Đang tải... (xem toàn văn)
Bài viết Bộc lộ p16 ở người bệnh ung thư biểu mô vảy họng miệng tại Bệnh viện Ung bướu Hà Nội trình bày đánh giá tình trạng bộc lộ p16 bằng hóa mô miễn dịch và đối chiếu với một số đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học của ung thư biểu mô vảy họng miệng tại bệnh viện Ung Bướu Hà Nội.
HỘI THẢO PHÒNG CHỐNG UNG THƯ HÀ NỘI NĂM 2022 BỘC LỘ P16 Ở NGƯỜI BỆNH UNG THƯ BIỂU MÔ VẢY HỌNG MIỆNG TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ NỘI Nguyễn Thị Hải1, Bùi Vinh Quang 1, Dương Hoàng Hảo1, Phạm Minh Anh1, Tạ Thị Huyền Trang1, Đào Thanh Lan1 TĨM TẮT Năm 2017, Hiệp hội Phịng chống Ung thư Quốc tế (Union for International Cancer Control – UICC) sử dụng dấu ấn hóa mơ miễn dịch (HMMD) p16 làm đại diện cho tình trạng nhiễm HPV để phân loại ung thư họng miệng (UTHM) thành UTHM p16 dương tính UTHM p16 âm tính khác cấu trúc phân tử, đặc điểm khối u kết điều trị Mục tiêu: Đánh giá tình trạng bộc lộ p16 hóa mơ miễn dịch đối chiếu với số đặc điểm lâm sàng mô bệnh học ung thư biểu mô vảy (UTBMV) họng miệng bệnh viện Ung Bướu Hà Nội Đối tượng phương pháp nghiên cứu: 80 người bệnh UTBMV vùng họng miệng từ 01/2021 – 08/2022 nghiên cứu với dấu ấn HMMD p16 đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh Kết nghiên cứu: Tỉ lệ p16 dương tính chiếm tỉ lệ 8,8%; Biểu p16 khơng liên quan tới tuổi, giới, vị trí ung thư, giai đoạn phân típ mơ học Kết luận: Tỉ lệ p16 dương tính chiếm tỉ lệ thấp (8,8%) Biểu p16 khơng liên quan tới tuổi, giới, vị trí ung thư, giai đoạn phân típ mơ học Từ khóa: Ung thư họng miệng, p16, HPV, ung thư biểu mô vảy Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội Tác giả liên hệ: Nguyễn Thị Hải Điện thoại: 0934811191 Email: hainguyen.bvub@gmail.com Ngày nộp bài: 03/10/2022 Ngày phản biện: 07/10/2022 Ngày phê duyệt: 10/10/2022 68 SUMMARY P16 EXPRESSION IN OROPHARYNGEAL SQUAMOUS CELL CARCINOMA AT HANOI ONCOLOGY HOSPITAL In 2017, the Union for International Cancer Control (UICC) used immunohistochemical (IHC) marker p16 as a surrogate for HPV infection to separate oropharyngeal cancer (OPC) into p16-positive and p16-negative OPC due to differences in molecular structure, tumor characteristics and treatment results Objective: To evaluate IHC expression of p16 and compare with some clinical and histopathological features of oropharyngeal squamous cell carcinoma (OPSCC) at Hanoi Oncology Hospital Materials and methods: 80 OPSCC patients from January 2021 to August 2022 were researched on IHC marker p16 and clinical and histopathological features Results: The rate of p16-positive expression accounted for 8.8% p16 expression was not related to age, gender, tumor location, stage and histological subtype Conclusion: The rate of p16-positive expression accounted for a low rate (8.8%) p16 expression was not related to gender, tumor location, stage and histological subtype Keywords: Oropharyngeal cancer, p16, HPV, squamous cell carcinoma I ĐẶT VẤN ĐỀ UTHM ung thư xuất phát từ gốc lưỡi, amiđan, mềm thành sau họng, 90% trường hợp UTHM TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 519 - THÁNG 10 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 UTBMV Trong năm gần đây, nhiều nghiên cứu tình trạng nhiễm vi-rút u nhú người (Human Papilloma Virus – HPV) chứng minh yếu tố nguy UTHM UTBMV vùng họng miệng có liên quan đến HPV, đặc biệt HPV típ 16, thường gặp nam giới, có tiền sử quan hệ tình dục miệng có đáp ứng điều trị tốt so với trường hợp không nhiễm HPV [1] Hiện nay, nhiều phương pháp xác định tình trạng nhiễm HPV tìm ra, nhiên chúng có giá thành cao yêu cầu kỹ thuật Vì vậy, năm 2017, Hiệp hội Phòng chống Ung thư Quốc tế (Union for International Cancer Control – UICC) sử dụng dấu ấn miễn dịch p16 (protein P16) làm đại diện cho tình trạng nhiễm HPV để phân loại UTHM thành UTHM p16 dương tính UTHM p16 âm tính khác cấu trúc phân tử, đặc điểm khối u kết điều trị Năm 2018, Mạng lưới Ung thư Quốc gia Mỹ (National Comprehensive Cancer Network – NCCN) hướng dẫn điều trị UTHM theo kết nhuộm hóa mơ miễn dịch (HMMD) p16 [2] Hiện tại, Việt Nam có số nghiên cứu biểu p16 HMMD UTBMV vùng đầu cổ, nhiên chưa có nghiên cứu đánh giá tình trạng bộc lộ p16 HMMD người bệnh UTBMV riêng vùng họng miệng Hiểu tầm quan trọng dấu ấn miễn dịch p16 điều trị tiên lượng UTHM, thực đề tài với mục tiêu: “: Đánh giá tình trạng tình trạng bộc lộ p16 hóa mơ miễn dịch đối chiếu với số đặc điểm lâm sàng mô bệnh học ung thư biểu mô vảy (UTBMV) họng miệng bệnh viện Ung Bướu Hà Nội” II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu: 80 người bệnh UTBMV vùng họng miệng từ 01/2021 – 08/2022 chẩn đoán bệnh viện Ung bướu Hà Nội Tiêu chuẩn lựa chọn: Người bệnh chẩn đoán UTBMV họng miệng qua bệnh phẩm sinh thiết, chưa điều trị trước Hồ sơ bệnh án đầy đủ Có đủ mẫu mơ để làm HMMD Tiêu chuẩn loại trừ: Không đáp ứng tiêu chuẩn chọn trên, người bệnh có từ ung thư trở lên Phương pháp nghiên cứu Thiết kết nghiên cứu: theo phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang Nghiên cứu mô bệnh học HMMD Kỹ thuật mô học: Đánh giá mẫu mơ u theo quy trình giải phẫu bệnh chuẩn Kỹ thuật hóa mơ miễn dịch: Các mẫu mô nhuộm HMMD máy với dấu ấn p16 Quy trình đọc thẩm định kết quả: Tác giả đọc tiêu nhuộm HE, HMMD, đánh giá kết theo tiêu chuẩn Các biến số chọn để khảo sát - Đánh giá kết nhuộm HMMD p16 theo tác giả Changqing Ma and James Lewis [3] bệnh phẩm sinh thiết nhỏ: + Phân loại tỷ lệ tế bào bắt màu nhân bào tương: (khơng có tế bào bắt màu); 1+ = – 25%; 2+ = 26 – 50%; 3+ = 51 – 75%; 4+ = 76 – 100% + Tình trạng bộc lộ p16: dương tính (khi tỷ lệ tế bào bắt màu 3+, 4+); âm tính (khi tỷ lệ tế bào bắt màu 0, 1+, 2+) tính tỷ lệ bộc lộ - Nhận xét mối liên quan tình trạng bộc lộ p16 với: 69 HỘI THẢO PHÒNG CHỐNG UNG THƯ HÀ NỘI NĂM 2022 + Nhóm tuổi: ≤ 30 tuổi, 31 – 50 tuổi, > 50 tuổi + Giới: nam, nữ + Vị trí: gốc lưỡi, amiđan, mềm, thành sau họng + Giai đoạn lâm sàng: T, N, M theo AJCC + Phân típ mơ học theo tác giả Changqing Ma and James Lewis: Típ (UTBMV sừng hóa), típ (UTBMV hỗn hợp) típ (UTBMV khơng sừng hóa) [3] Quản lý thơng tin phân tích liệu: Các trường hợp nghiên cứu mã hóa liệu Xử lý số liệu phần mềm SPSS 20.0, sử dụng test Chi-squared; kiểm định Fisher sử dụng có giá trị mong đợi < Đạo đức nghiên cứu: Đề tài hội đồng khoa học bệnh viện Ung bướu Hà Nội phê duyệt III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Bảng Tỷ lệ bộc lộ p16 P16 n Tỷ lệ (%) Dương tính 8,8 Âm tính 73 91,3 Tổng 80 100 Nhận xét: Tỉ lệ p16 dương tính nghiên cứu chúng tơi chiếm 8,8% Những trường hợp dương tính đa số dương tính mạnh lan tỏa với tỉ lệ tế bào dương tính 4+ (76-100% tế bào u dương tính p16) Những trường hợp âm tính chủ yếu có tỉ lệ tế bào bắt màu 1+ Hình Trường hợp p16 dương tính với tỉ lệ tế bào u dương tính 4+ (x200) Số tiêu 215439 70 TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 519 - THÁNG 10 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 Bảng Đối chiếu tình trạng bộc lộ p16 đặc điểm lâm sàng Dương tính Âm tính P16 p n % n % Vị trí Gốc lưỡi 28,6 16 21,9 Amiđan 42,9 21 28,8 P=0,697 Khẩu mềm 28,6 22 30,1 Thành sau họng 0 14 19,2 Tuổi ≤ 30 tuổi 0 0 P=0,819 31 – 50 tuổi 28,6 18 24,7 > 50 tuổi 71,4 55 75,3 Giới Nam 85,7 69 94,5 P=0,375 Nữ 14,3 5,5 Giai đoạn xâm nhập T1 28,6 10 13,7 T2 57,1 22 30,1 P=0,101 T3 0 25 34,2 T4 14,3 16 21,9 Di hạch N0 57,1 23 31,5 N1 0 16 21,9 P=0,074 N2 28,6 33 45,2 N3 14,3 1,4 Di xa M0 85,7 68 93,2 P=0,434 M1 14,3 6,8 Nhận xét: Trong nhóm có p16 dương tính, u amidan chiếm tỉ cao với tỉ lệ 42,9%, gốc lưỡi mềm (cùng với tỉ lệ 2,6%), khơng có trường hợp dương tính u thành sau họng miệng, nhiên, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p= 0,697 >0,05 Nghiên cứu không ghi nhận có liên quan độ tuổi, giới tính giai đoạn khối u với tình trạng p16 dương tính (p>0,05) 71 HỘI THẢO PHỊNG CHỐNG UNG THƯ HÀ NỘI NĂM 2022 Bảng Đối chiếu tỷ lệ bộc lộ p16 phân típ mơ học khối u Dương tính Âm tính Tổng P16 Típ mơ học n % n % n % Típ 42,9 21 28,8 24 30,0 Típ 57,1 41 56,2 45 56,3 Típ 0 11 15,1 11 13,7 Tổng 100 72 100 80 100 Nhận xét: Trong nghiên cứu 80 người bệnh UTBMV vùng họng miệng chúng tơi, típ chiếm ưu với tỉ lệ 56,3%, típ (30%), cuối típ (13,8%), khơng có trường hợp thuộc típ đặc biệt Trong nhóm p16 dương tính, tỉ lệ típ típ chiếm phần lớn (lần lượt 57,1 42,9%), khơng có trường hợp thuộc típ Như vậy, tỉ lệ p16 dương tính có xu hướng cao trường hợp UTBMV sừng hóa hỗn hợp, nhiên khơng có ý nghĩa thống kê với p=0,55 >0,05 IV BÀN LUẬN Có thể thấy, tỉ lệ p16 dương tính nghiên cứu có chênh lệch lớn Nghiên cứu chúng tơi có tỉ lệ p16 dương tính chiếm 8,8%, cao so với nghiên cứu Hong-xue Meng cộng tiến hành Trung Quốc, lại thấp nhiều so với nghiên cứu khác Điều đặc biệt thấy là, nghiên cứu tiến hành Châu Á (Việt Nam, Nhật, Trung Quốc) đa số có tỉ lệ p16 thấp nghiên cứu Châu Âu (Anh, Hà Lan) Mỹ Bản chất p16 chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin (The cyclin dependent kinase inhibitor) protein điều hịa chu 72 p P=0,55 trình tế bào, có quy trình biểu kiểm sốt chặt chẽ tế bào bình thường Protein ức chế khối u ức chế men kinase 6, có vai trị phosphoryl hóa protein retinoblastoma (Rb) Thơng thường, Rb gắn với E2F ngăn cản hoạt hóa chu trình tế bào vào pha S Trong tế bào bị nhiễm HPV, gen E7 bẽ gãy liên kết protein Rb với yếu tố chuyển mã E2F, dẫn đến gia tăng đáng kể nồng độ p16 [3] p16 dương tính ghi nhận rộng rãi dấu hiệu thay HPV hoạt động phiên mã ung thư biểu mô vảy vùng họng miệng Biểu mức p16 liên tục chứng có liên quan đến đáp ứng điều trị tốt tiến triển lâm sàng thuận lợi UTBMV họng miệng [4] Ở Việt Nam, có nghiên cứu tác giả Trần Ngọc Tường Linh biểu p16 ung thư vùng đầu cổ nói chung, có khảo sát nhóm UTHM Theo tỉ lệ p16 dương tính chung cho ung thư vảy vùng đầu cổ 15,28%, riêng cho vùng họng miệng 29%, nghiên cứu tiến hành bệnh viện Chợ Rẫy (miền Nam Việt Nam) [5] Ngoài tác giả Lê Thanh Lâm đánh giá lệ nhiễm HPV ung TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 519 - THÁNG 10 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 thư vùng đầu cổ phương pháp PCR (tại Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2011) ghi nhận có 8,5% số trường hợp có PCR HPV (+) Từ kết nghiên cứu tác giả Việt Nam, nhận thấy tỉ lệ ung thư vùng đầu cổ nói chung, UTHM nói riêng có nhiễm HPV Việt Nam (thơng qua khảo sát hóa mơ miễn dịch p16 PCR HPV) không cao Tỷ lệ mắc ung thư khoang miệng giảm năm gần hầu hết nơi giới, phù hợp với việc giảm sử dụng thuốc Ngược lại, tỷ lệ mắc UTHM tăng 20 năm qua số quốc gia, bao gồm Úc, Canada, Đan Mạch, Hà Lan, Na Uy, Thụy Điển, Hoa Kỳ Anh [6], [7] Tỷ lệ mắc bệnh khác ung thư khoang miệng UTHM dẫn đến giả thuyết việc phơi nhiễm yếu tố khơng phải thuốc lá, nhiễm HPV, nguyên nhân làm tăng tỷ lệ mắc UTHM Phù hợp với giả thuyết này, nghiên cứu Úc [8], Thụy Điển [9] Hoa Kỳ báo cáo gia tăng đáng kể tỷ lệ UTHM dương tính với HPV kể từ năm 1980, đặc biệt nam giới người 60 tuổi Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu đánh giá thay đổi tỉ lệ mắc UTHM dương tính với HPV theo thời gian Sự khác biệt tỉ lệ p16 dương tính nói riêng tình trạng nhiễm HPV UTBMV họng miệng nói chung nghiên cứu liên quan đến khác biệt nguồn gốc địa lý, quy trình xét nghiệm không đồng phương pháp khác sử dụng để phát tình trạng HPV Về liên quan với vị trí khối u, nghiên cứu tác giả Lester DR Thompson (Mỹ) cho kết tương tự với tỉ lệ dương tính cao u amidan (52,5% - 181/342), gốc lưỡi (48% -164/342), thấp mềm thành họng miệng (0,015% - 5/34 0,0088- 3/342), với p=0.1, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê [10] Nghiên cứu cho thấy mối liên quan tình trạng bộc lộ p16 với tuổi giới Kết tương tự số nghiên cứu nước ngoài, nghiên cứu tác giả James S Lewis cộng [11] Tuy nhiên số nghiên cứu nước ghi nhận mối liên quan có ý nghĩa độ tuổi tình trạng p16 Cụ thể nghiên cứu tác giả Hong-xue Meng ghi nhận tình trạng p16 dương tính có ưu nhóm trẻ (tuổi: 46-55) (p