DịchtễhọcUTDD
UTDD là một căn bệnh ung thư phổ biến, đứng thứ năm về tỷ lệ mắc vàthứtưv ề tỷ lệt ử v o n g d o u n g t h ư t r ê n t o à n c ầ u [ 1 1 3 ] Ở n a m giới,đ ây l àbệnh ung thư được chẩn đoán phổ biến thứ hai và là nguyên nhân thứ hai gâytử vong do ung thư ở các quốc gia Trung Mỹ [113] Trên toàn thế giới, tỷ lệbệnh và tỷ lệ tử vong của UTBMTDD đã giảm đáng kể trong 3 thập niên gầnđây tuy nhiên tỷ lệ mắc UTBMTDD giảm rất khác nhau giữa các khu vực vàcácquốcgiakhácnhau [116].
*Nguồn:theoSung,H.(2021)[113] Đây là bệnh ung thư được chẩn đoán phổ biến nhất và là nguyên nhânhàng đầu gây tử vong ở nam giới do ung thư ở một số quốc gia NamTrung Á,bao gồm Iran, Afghanistan, Turkmenistan và Kyrgyzstan Tỷ lệ mắc bệnh caonhấtởĐôngÁ(NhậtBảnvàMôngCổ,cácquốcgiacótỷlệmắcbệnhcao nhấtở nam và nữ) và Đông u , t r o n g k h i t ỷ l ệ ở B ắ c M ỹ v à
B ắ c  u n ó i chung làthấp,tươngđươngvớitỷlệởcáckhu vựcchâu Phi[113].Việt Nam nằm trong khu vực có tỷ lệ mắc UTBMTDD mới tương đốicao Theo nghiên cứu của tác giả Nguyen T.P số ca ung thư ước tính năm2018 ở Việt Nam là 164.671 (nam giới chiếm 55%), số ca tử vong là114.871,trongđó nguyên nhângâytửvongdoUTDDlà15.065 ca,chiếm13,1%[90].
Cácyếu tố nguycơgâyUTDD
Vào năm 1983 Marshall và Warren phân lập được vi khuẩn H Pylori từcác mảnh sinh thiết biểu mô dạ dày H Pylori là vi khuẩn gram âm, kỵ khí, cóhình xoắn nhẹ Nhiễm H Pylori gặp khoảng 60% dân số trên thế giới Cácnghiên cứu tiếp sau đó đã chứng minh được nó có khả năng gây tổn thươngniêm mạc dạ dày, gây viêm dạ dày theo từng mức độ và dần dần dẫn đến dịsản,loạnsảnrồiđếnUTBMTDD.Khảnănggây ungthưcủanóphụthu ộcvào các yếu tố liên quan đến vi khuẩn - vật chủ Sự hiểu biết về đặc điểm sinhhọc của vi khuẩn H Pylori gây ra UTDD mang lại chiến lược tiềm năng trongviệc quản lý [24] H Pylori liên quan đến tiến triển của UTBMTDD như kíchthíchgây đợtcấpcủa viêm mạntính làm chobiểumôn i ê m m ạ c d ạ d à y b ị thay đổi dẫn đến thay đổi yếu tố vi môi trường như tăng các gốc tự do gây tổnthương DNA.
H Pylori còn ảnh hưởng đến gen do làm thay đổi quá trìnhmetyl hóagenkìmhãmung thưnhưE- cadherin [137].
Hầu hết tất cả các trường hợp UTDD đều do nhiễm vi khuẩn H.Pylori.Mặc dù hiếm gặp, UTDD cũng có thể phát triển khi không nhiễm H.Pylori vàcác đặc điểm của UTDD không nhiễm H Pylori đã trở nên ngày càng rõ hơnqua qua các nghiên cứu Các đặc điểm bệnh học lâm sàng của UTDD khácnhau tùy theo tình trạng nhiễm H Pylori UTDD loại biệt hóa trải qua nhữngthayđổivềhìnhtháisaukhitiệttrừH.Pylorivànhữngthayđổitrênbềmặ t niêm mạc của khối u thành dạng không phải ung thư sau khi tiệt trừ H. Pylorigây khó khăn cho chẩn đoán trên nội soi Trong khi đó, mức độ ác tính củaUTDD loại không biệt hóa, bao gồm cả khả năng tăng sinh và tỷ lệ tiến triển,được báo cáo là cao hơn ở những bệnh nhân nhiễm H Pylori so với nhữngngười khôngnhiễm[115].
Thông thường ung thư phát triển sau một thời gian dài qua nhiều bướctừ viêm dạ dày mãn tính, teo niêm mạc, biểu mô chuyển sản, tân sinh trongbiểum ô v à c u ố i c ù n g l à u n g t h ư b i ể u m ô t u y ế n x â m l ấ n V i ệ c l o ạ i b ỏ H Pylori dẫn đến chữa lành chứng viêm và ngăn chặn sự tiến triển của niêm mạcliên quan đến H Pylori và các tổn thương di truyền Diệt H Pylori càng sớmthì nguy cơ sinh ung thư càng giảm Nguy cơ này ban đầu là tiềm ẩn, càngngàycàng giatăng theo cấpsốnhân.Do đó,hiệu quảtổng thểcủaviệctiệt trừ
H.pylori vềmặtphòng ngừaungthưđượccholàphụthuộcvàothờiđiểm loạibỏbệnhtrong chuỗi tiến triển [31].
Hút thuốc lál à m ộ t y ế u t ố n g u y c ơ l à m t ă n g t ỷ s u ấ t m ắ c U T D D c ũ n g như một số loại ung thư khác [25] Những người hút thuốc lá có nguy cơ mắcUTDD cao hơn những người không hút thuốc lá là 1,6 lần Trong một nghiêncứuở q u ầ n t h ể l ớ n t ạ i c h â u  u c h o t h ấ y c ó 1 7 , 6 % U T B M T D D l à d o h ú t thuốc lá [62] Những người bỏ thuốc lá giảm nguy cơ mắc UTDD sau 10 nămcai thuốc Trong một phân tích tổng hợp gồm 42 nghiên cứu cho thấy ở nhữngngười hút thuốc, nguy cơ UTDD tăng lên xấp xỉ 1,53 lần cao hơn ở nam giớisovới ởnữ[39].
Có mối liên quan giữa mức độ sử dụng rượu với UTBMTDD [50]. Mộtphân tích gộp có kết quả ước tính nguy cơ UTDD của người uống rượu so vớingười không uống rượu là 1,10 Nguy cơ UTDD tăng lên ở những người uốngrượus o v ớ i n h ữ n g n g ư ờ i k h ô n g u ố n g r ư ợ u , v ớ i m ố i l i ê n q u a n m ạ n h n h ấ t được quan sát thấy ở những người uống nhiều hơn bốn ly mỗi ngày là 1,37[40].
Mối quan hệ giữa tiêu thụ cà phê và UTDD đã từng là một chủ đề nghiêncứu, nhưng các phát hiện lại trái ngược nhau Mặt khác, một phân tích tổnghợp báo cáo rằng tiêu thụ cà phê có liên quan đến sự phát triển của UTDD.Ngược lại, hai phân tích gộp không tìm thấy mối liên quan với nguy cơUTDD Tuy nhiên, các yếu tố gây nhiễu như tuổi tác, chủng tộc, uống rượu,uống trà và hút thuốc, cũng như sự khác biệt về phương pháp pha chế cà phêcó thểảnh hưởngđếnnồngđộ củacáchợpchất cóthểgâyraUTDD[96].
Thựcp h ẩ m b ả o q u ả n h u n k h ó i , c á c s ả n p h ẩ m t h ị t đ ã q u a x ử l ý , t h ự c phẩm được bảo quản bằng muối và thực phẩm được làm khô bằng cách bổsung như mạch nha trong quá trình chuẩn bị bia và rượu whisky, tất cả đều cóchứan i t r o s a m i n e
K h i n i t r a t và nitrit phản ứng với axit amin trong dạ dày, các hợp chất N- nitroso nội sinhđượch ì n h t h à n h B ằ n g c á c h h ì n h t h à n h c á c h ợ p c h ấ t N - n i t r o s o , n i t r a t v à nitrat,thườngđượcsửdụngtrong thựcphẩmchếbiến,gâyraUTDD[102].
Các phân tích tổng hợp trước đây cho thấy béo phì là một yếu tố nguy cơdẫn đến UTDD, mặc dù tác động của béo phì đối với UTDD nhỏ hơn so vớicácbệnh ungthưnhưung thưđại tràngvàung thưvú[51].
Nguy cơ UTDD vốn có trong nhiều hội chứng di truyền nổi tiếng. Cáchội chứng này cũng thường liên quan đến nguy cơm ắ c c á c b ệ n h u n g t h ư ngoài dạ dày Đánh giá nguy cơ ung thư di truyền có thể là một công cụ mạnhmẽ để xác định các biến thể gen gây bệnh trong các gia đình để giúp hiểunhững ai trong gia đình có nguy cơ cao bị UTDD Việc xác định các cá nhâncó nguy cơcaocó thểcho phéptầm soát ung thư phùh ợ p v à c ắ t d ạ d à y c ó khảnăng giảmnguycơđểgiảmtỷlệmắcvà tửvong [110].
Mộtsốnghiêncứucho thấyngườicónhómmáuAhaybịUTDD hơnc ác nhóm máu O, B, AB, trong các bệnh nhân UTDD có khoảng 20% bệnhnhân có nhóm máu A Tuy nhiên, nguy cơ về nhóm máu dễ mắc UTDD khócó thể dự phòng cấp I được nhưng cũng có thể có tác dụng trong việc dựphòng cấp II, đó là ưu tiên sàng lọc cho những đối tượng có nguy cơ cao[134].
Đặcđiểmlâmsàng UTDD
- Nhóm cáctriệuchứngsớmvàkhôngđặchiệu:chánăn,ănkhôngtiêu, gàysút,da xanh,mệtmỏi.
- Nhóm các triệu chứng rõ rệt: đau bụng, khối u bụng, thể trạng suy kiệt,di căn hạch thượng đòn trái, khối u buồng trứng, di căn gan, phổi hoặc cácbiếnchứng nhưthủng dạdày,xuấthuyết tiêuhóa.
UTBMTDD sớm thường không có triệu chứng và chỉ những bệnh nhânvớibệnhgiaiđoạntiếntriểnmớinhậnthấysựkhóchịu[9].Cáctriệuchứn g thường gặp gồm sụt cân, đau bụng, chán ăn, thiếu máu Ngoài ra, có thể gặpmộtsố triệu chứngkhác:
+ Sụt cân và đau bụng kéo dài: đây là hai triệu chứng ban đầu thôngthường nhất của UTBMTDD Sụt cân thường là do năng lượng dùng vàokhông đủ hơn là do tăng dị hóa và cũng có thể do chán ăn, buồn nôn, đaubụng, đầy bụng và/hoặc khó nuốt [122] Trong giai đoạn sớm, đau bụng có xuhướngnằmởthượngvị,thoángquavànhẹnhàngnhưngkhibệnhtiếntriểnt hì đau bụng thường nặng hơn và trở nên liên tục Tác giả Wanebo gặp triệuchứngsụt cân nhiềunhất61,6%sauđómới đếnđau bụng51,6%[122].
+ Khó nuốt: Đây cũng là triệu chứng ban đầu thường gặp ở bệnh nhânung thư xuất phát từ đoạn gần hoặc ung thư chỗ nối thực quản dạ dày. Tác giảĐinh Quang Tâm (2010) qua nghiên cứu 58 bệnh nhân UTBMTDD có chỉđịnh cắt dạ dày toàn bộ cũng chủ yếu gặp triệu chứng đau vùng thượng vị vànuốtnghẹn [7].
+ Buồn nôn và mau no: UTBMTDD có thể biểu hiện với triệu chứngbuồn nôn hoặc mau no Mau no không phải là dấu hiệu thường gặp củaUTBMTDD nhưng có thể gợi ý có khối u thâm nhiễm lan tỏa làm cho dạ dàymất khả năng co dãn hoặc trong trường hợp nặng của UTBMTDD thể lan tỏađược gọi là UTBMTDD thể xơ đét Bệnh nhân cũng có thể biểu hiện với triệuchứng hẹp môn vị do khối u lớn ở phần dưới dạ dày gây tắc nghẽn đường racủadạdày.
+X u ấ t h u y ế t t i ê u h ó a : X u ấ t h u y ế t t i ê u h ó a c ó t h ể ẩ n , c ó k è m h o ặ c không kèm theo thiếu máu thiếu sắt là triệu chứng thường gặp, trong khi chảymáur õ r à n g ( v í dụđi ngoài ph ân đe nh oặ c đingoài ra m á u) c h ỉ đ ư ợ c p h á t hiệntrong ít hơn20%trường hợp[122].
UTBMTDD thường không có triệu chứng thực thể ngoại trừ khi đã lantràn và di căn Khi khám thấy một khối u ổ bụng là triệu chứng thực thểthường gặp nhất và thường chứng tỏ bệnh đã kéo dài và đang ở giai đoạn tiếntriển[122].Chỉcó6%sờthấyubụngquanghiêncứu50bệnhnhânUTBMTDD được phẫu thuật triệt căn tại Bệnh viện Trung ương Huế, hay củaVõ Duy Long
(2017) ở Bệnh viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh chỉ có3,6%sờthấyu bụng [3].
Đặcđiểmgiảiphẫu bệnh UTDD
Dạ dày là một tạng hình ống, lệch tâm, nằm giữa thực quản và tá tràng.Thànhdạdàygồm5lớptổchức:Niêmmạc,môđệm,cơniêm,dướini êm,lớp cơ.
1.4.2 Phânloạiđạithểcủaungthưbiểumôtuyếndạdày Đại thể của UTBMTDD có rất nhiều phân loại khác nhau: Stout, Rubbin,trong đó phân loại của Hiệp hội Nội soi tiêu hóa Nhật Bản 1962 được bổ sungchỉnh lý các năm 1995, 2011 và phân loại Borrmann được nhiều nước sửdụng.
Dựa trên hình ảnh đại thể, Borrmann chia UTBMTDD thành 4 týp. Kiểuphânl o ạ i n à y t h ư ờ n g đ ư ợ c á p d ụ n g c h o c á c t r ư ờ n g h ợ p U T B
M T D D t i ế n triển Các thầy thuốc nội soi và phẫu thuật viên sử dụng rộng rãi phân loại nàyvìđơn giản vàdễnhận biết.
- Týp I (dạng polyp): Là những tổn thương dạng polyp không có hoại tửhoặc loét, có phần dính vào dạ dày rộng, niêm mạc xung quanh khối u bị teo.Loạinàythường có bờrõ.
- Týp II (dạng nấm): U hình đĩa, có bờ rõ rệt, ít xâm lấn, có thể có loét bềmặt.Trênnềntổnthươngđôikhithấynhữngtổchứchoạitửcónhiềumà usắcnhưđà,tím,xám,đỏsẫmhoặctrắng.
- Týp III (dạng loét): Là những tổn thương loét, đáy thâm nhiễm vàothành dạ dày, không khu trú rõ, bờ vết loét liên tục với niêm mạc xung quanh,bờ xung quanh gồ lên thẳng góc chứ không xuôi như bờ của týp II, bờ phíatrongổ l o é t c ó g i ớ i h ạ n r õ c ò n b ê n n g o à i t h ì l i ê n t ụ c v ớ i n i ê m m ạ c b ì n h thường vàlan tỏa,thâmnhiễmdần dầnvàotổchứcxungquanh.
- TýpIV(dạngthâmnhiễm):Lànhữngkhốiuthâmnhiễmlantỏahoặclà những tổn thương dạng xơ đét (linitis plastica) Tổn thương dạng thâmnhiễm lan tỏa không có giới hạn rõ rệt giữa phần tổn thương và niêm mạc dạdày bình thường Đôi lúc toàn bộ dạ dày bị thâm nhiễm, trong phần thâmnhiễm có loét nông hoặc sâu, không bao giờ có kiểu bờ sắc của loại loét lànhtínhđiểnhình.Ungthư thể xơ đétlàmộtkhốiut h â m n h i ễ m m ạ n h g ồ m nhữngtếbàoucấpđộcaokèmtheophảnứngtạomôxơrõrệtl àmchodạdàycứng, g i ố n g n h ư chiếcbít t ấ t D ạ n g n à y lanr ộ n g x u y ê n l ớ p d ư ớ i n i ê m mạc và có tiên lượng xấu Ở giai đoạn đầu, ung thư thể xơ đét dễ nhầm vớiviêm dạ dày Khi ung thư tiến triển, toàn bộ dạ dày co cứng lại giống nhưchiếcbít tất.
Phân loại của Hội nghiên cứu về UTDD Nhật Bản gần đây cũng chiaUTBMTDDthành4thểvớihìnhảnhđạithểtươngtựnhưphânloạiBorrmann,nh ưng sửdụng thuậtngữkhác:
- TýpI (thểlồi): t ổ chứcungt h ư l ồi l ê n tr ên n i ê m mạc,c óh ì n h nấm, hìnhgiống polyp,chạmvào dễ chảymáu.
- TýpII(thểphẳnghaythể bềmặt): Gồm3 phân típnhưsau:
+IIa(phẳnggồ):tổchứcungthưpháttriểngồcaohơnniêmmạcxung quanh Týp I và Týp IIa được phân biệt với nhau dựa trên độ dày tổn thương:Týp I có độ dày trên hai lần và týp IIa có độ dày dưới hai lần niêm mạc bìnhthường.
+ IIb (phẳng dẹt): tổ chức ung thư phát triển tạo thành mảng chắc khôngnổicao hơnniêmmạcdạdày.
+ IIc (phẳng lõm): tổ chức ung thư hơi lõm xuống thấp hơn so với niêmmạcxungquanh,đôikhi có thểhoại tử,xuất tiết.
- Týp III (dạng loét): tổn thương có độ sâu rõ rệt Ung thư dạng loétthường nông, bờ gồ ghề, bẩn, niêm mạc quanh ổ loét không đều, các nếp niêmmạccó thểtập trung,riêng rẽhaycắt cụt.
Cũngnhưnhiềuloạiungthưkhác,phânloạimôbệnhhọcUTBMTDDlà vấn đề phức tạp Do đó có nhiều hệ thống phân loại đã được đề nghị và đếnnay vẫn đang cùng tồn tại Điều đó gây không ít khó khăn trong thực hànhcũngnhư trongviệcđánhgiá tiênlư ợn g, lựachọnphươngp há pđ iề u trịv àtrao đổi thông tin giữa các cơ sở với nhau Trong đó các phân loại được sửdụngr ộ n g r ã i h ơ n c ả l à p h â n l o ạ i c ủ a L a u r e n ( 1 9 6 5 ) , p h â n l o ạ i c ủ a H ộ i nghiên cứu về UTBMTDD Nhật Bản (2011), phân loại của WHO (2010 và2019) Ngoài ra còn một số phân loại của các tác giả khác như phân loại củaMing,củaMulligan,củaVienna,
- Týp ruột: Bao gồm các tuyến loại ruột tân sản, giống như UTBM tuyếnđại tràng, u phát triển dính liền nhau theo kiểu "lan rộng" Tế bào u thườngchứakhông bàonhầyởcựcngọn,cóthểcó cảchấtnhầytronglòng tuyến.
- Týp lan toả: Thường không tạo thành tuyến, mà phân tán trong các lớpcủathànhdạdàytạothành nhữngđámtếbàohayriênglẻtừngtế bào.Mô đệm xơ hoá nhiều làm thành dạ dày dầy lên rõ UTBM tế bào nhẫn theo phânloạicủaTổ chứcYtếthếgiớithuộctýp này.
- Týphỗn hợp: Gồmhỗn hợphai týptrên.
Phân loại UTBMTDD của Lauren được các nhà dịch tễ học dễ chấpnhận do hệ thống phân loại này có ích trong xử trí phẫu thuật và đánh giá tiênlượngbệnh.
* Phân loại ung thư biểu mô dạ dày của Tổ chức Y tế thế giới (WHO-2010) [21]:
- Loạithường gặp: Ungthưbiểu mô tuyến.
+Ungthưbiểu mô vớimô đệmdạng lympho.
+Ungthưbiểu mô tếbàolớnkiểu hìnhdạng cơvân.
+U n g t h ư b i ể u m ô t u y ế n n h ú : C á c t ế b à o u s ắ p x ế p t h à n h c ấ u t r ú c tuyến nhú chia nhánh với trục liên kết phát triển vào trong lòng tuyến Tế bàou có hình trụ hoặc vuông, có thể thấy biểu hiện đa hình thái về mặt tế bào vànhân nhưng thường là tương đối đều nhau Mô đệm, tùy từng trường hợp cóxâmnhập cáctếbào viêmcấp vàmạn tính.
+U n g t h ư b i ể u m ô t u y ế n ố n g : C á c t ế b à o u s ắ p x ế p t ạ o t h à n h h ì n h tuyến ống, tuỳ theo diện cắt, có thể là hình tròn hoặc bầu dục với kích thướckhác nhau, lòng tuyến có thể giãn rộng thành nang Tế bào u hình trụ hoặcvuông, khi tuyến giãn rộng chứa nhầy, tế bào u trở nên thấp dẹt Mức độkhôngđiểnhìnhcủatếbàocóthểtừthấpđếncao.Ởbiếnthểbiệthóathấp đôi khi còn được gọi là ung thư thể đặc Quanh các tuyến ung thư thường cómô liên kết bao bọc U có mô đệm lympho nhiều được gọi là ung thư biểu môthể tủy hoặc ung thư biểu mô với mô đệm dạng lympho Mức độ tạo mô liênkết xơ thường dễ thấy và thay đổi Ung thư tuyến ống được phân làm ba mứcđộ:
Biệt hóa cao: các tuyến hình thành rõ (hơn 95% khối u có cấu trúctuyến),lòngtuyến rộngdễnhậnbiết.
Biệt hóa vừa: không điển hình về cấu trúc và tế bào tương đối rõ rệt.Lòng tuyến tương đối hẹp, nhân tế bào tương đối lớn, tỷ lệ nhân trên bàotươngtăng vừahoặcrõ,chỉ sốnhân chiatăng (cáctuyến từ50-95%).
Biệt hóa thấp: các tuyến không đều (các tuyến từ 49% hay ít hơn),lòng tuyến hẹp khó nhận ra hoặc tế bào u phân tán hoặc tập trung thành đám,cóthểgợicấutrúcnang (acinar)có thểcóchếnhầy.Tếbàođahình thái,nhân lớn,tăngchỉsốnhânchia.
+ Ung thư biểu mô tuyến nhầy: Được định nghĩa khi mô u chứa > 50%chấtnhầyngoàitếbào.Cóhaihìnhthái phát triểnchính củau là:
Cấu trúc tuyến nhận biết rõ và được lợp bởi tế bào biểu mô chế nhầy vớichấtn h ầ y típr u ộ t Tu yế n c ó t h ể g i ã n r ộ n g , t r o n g l ò n g c h ứ a đầych ất n h ầ y Cáctuyến cáchbiệtnhau bởi chấtnhầycó trongmô đệm.
Không còn hình tuyến rõ rệt, tế bào u tập trung thành đám hoặc hìnhcung, tất cả như bơi trong bể chất nhầy Có thể thấy tế bào nhẫn nhưng ít
Vaitrò gen HER2 trong UTDD
Khái niệmvànguồn gốccủaHER2
Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì 2 còn được gọi là CerbB-2 hayERBB2, là một tiền gen ung thư (protooncogene) nằm trên nhiễm sắc thể17q21 mã hóa một protein xuyên màng có hoạt tính tyrosine kinase Thụ thểnày là một thành viên của gia đình thụ thể HER, có liên quan trong con đườngtruyềntín hiệu,dẫn đếntăng trưởngtếbàovàbiệt hóatế bào[101].
Họ HER gồm 4 thụ thể HER1 (EGFR-erbB1), HER2 (erbB2 hoặc p185neu, còn được gọi là Her-2/neu), HER3 (erbB3) và HER4 (erbB4) Đây là cácthụthểtyrosinekinasexuyênmàng cóliênquanchặt chẽvới nhau[104].
Cấu trúc của các thành viên họ HER rất giống nhau gồm một vùng ngoạibào để gắn với phối tử, tiếp đó là vùng xuyên bào xoắn ốc và một vùng nộibào có hoạt tính enzym tyrosine kinase, nhưng chúng khác nhau ở phối tử gắnvàochúng,từđókhácnhauvề chứcnăng trongtế bào.
Hiện nay, có ít nhất 11 phối tử liên quan với quá trình dẫn truyền tín hiệutếbàocủahọHER.MỗimộtloạithụthểthuộchọHERđềutồntạiởdạn gđơn trùng (monomer) khi bất hoạt Khi gắn với các phối tử, chúng chuyểnthành các đồng nhị trùng(homodinomer, như HER1/HER1) hoặc dị nhị trùng(heterodinomer, nhưHER1/HER2) có hoạt tính và từ đó hoạt hóa enzymtyrosinekinase.
Tyrosine kinase là enzym xúc tác sự vận chuyển phosphate từ ATP đếntyrosine trong các polypeptide Đó chính là quá trình phosphoryl hóa. Sựphosphoryl hóa là hoạt động sống của tế bào Trong tế bào ung thư, sựphosphoryl hóa kích thích một loạt các con đường dẫn truyền tín hiệu, từ đóảnh hưởng lên sự tăng sinh, tân tạo mạch máu và ngăn cản quá trình tế bàochếttheo chương trình.
HER2 là thụ thể thứ hai trong họ HER người, được phát hiện vào năm1984 HER2 mã hóa một thụ thể tyrosine kinase xuyên màng, tương đồng vớiEGFR Cho đến hiện nay, HER2 là thành viên duy nhất thuộc họ HER màkhôngcóphốitửnàotronghọnàycóthểhoạthóasựđồngnhịtrùnghóacủa nó Thay vào đó, dường như HER2 giữ chức năng đầu tiên như là một đối tácdị nhị trùng hóa đối với các thành viên khác trong họ HER như EGFR, HER3hoặc HER4 HER2 thường biểu hiện quá mức trong ung thư vú, buồng trứng,phổi và dạ dày HER2 có thể là một dấu ấn sinh học có khả năng tiên lượngUTDD, tuy nhiên vẫn cần thêm nghiên cứu để khẳng định giá trị tiên lượngcủanó [22].
Trên cơ sở hiểu biết về các con đường dẫn truyền tín hiệu này và vai tròcủa các thụ thể thuộc họ HER trong quá trình ung thư, người ta đã phát triểnnhiều loại thuốc theo hướng ức chế một hoặc nhiều trong số các con đườngnàyvới hyvọng cóthểngăn chặn quátrìnhphát triển củatếbàoung thư. Khuếchđ ạ i ge nH E R 2 v à biểuh iệ nq u á m ứ c sả n p h ẩ m củaH E R 2 l ầ n đầu tiên được phát hiện trong bệnh ung thư vú và có liên quan đáng kể đếntiên lượng xấu hơn Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng HER2 cũng hiệndiện trong một số bệnh ác tính khác bao gồm ung thư đại trực tràng, ung thưbuồng trứng, ung thưtuyếntiền liệt, ungthư phổivàUTDD,t h ự c q u ả n HER2dương tính làmộttiên lượng xấu cho bệnh nhân UTDD,m ộ t s ố phươngphápđiềutrịđãđượcthửnghiệmtuynhiênchođếnnayvẫnkhô ngcải thiện đượctỷlệsống thêm[100].
Ứngdụng củadấu ấn HMMDHER2 tronglâmsàng
Tiên lượng kết quả điều trị UTDD, đặc biệt UTDD đã di căn là rất xấumặc dù hóa trị đã cải thiện đáng kể thời gian sống thêm ở những bệnh nhânnày Bất kỳ phác đồ điều trị nào thì thời gian sống thêm toàn bộ của nhữngbệnh nhân UTBMTDD đã di căn hoặc không thể cắt bỏ là là 4,6–13,1 tháng[66] Trong thử nghiệm ToGA, phác đồ với trastuzumab có thể cải thiện đángkể thời gian sống thêm toàn bộ ở những bệnh nhân UTBMTDD Tỷ lệ biểuhiện quá mức của HER2 ở bệnh nhân UTBMTDD là khác nhau, trong thửnghiệmToGAtrên3.665bệnhnhânthìtỷlệHER2dươngtínhchiếm22
%, kết quả này tương đương với tỷ lệ HER2 dương tính được quan sát ở bệnhnhân ung thư vú [17] Trong một phân tích gộp từ 49 nghiên cứu với 11.337bệnh nhân, tỷ lệ này là 18% Tuy nhiên, ý nghĩa của sự biểu hiện HER2 trongtiên lượng bệnh nhân UTBMTDD đã di căn không được điều trị bằng thuốckhángHER2 vẫn chưarõ[101].
Khoảng 9–38% tổng số bệnh nhân UTDD cho thấy sự biểu hiện quá mứccủathụthểyếutốtăngtrưởngbiểubìởngười(HER2),cóthểđóngvait ròtiên lượng cho một bệnh nặng hơn và kết quả xấu hơn, mặc dù vấn đề này vẫnchưa rõ ràng với các kết quả không đồng thuận cho đến nay trong các nghiêncứukhácnhau[105]. Ở bệnh nhân UTBMTDD được hóa trị, Mondaca, S và cộng sự đã tiếnhành thử nghiệm lâm sàng kết hợptrastuzumab với hóa trị liệu trong ung thưbiểu mô dạ dày hoặc dạ dày thực quản có HER2 dương tính Mục tiêu nghiêncứu nhằm kiểm tra tính hiệu quả và an toàn của docetaxel, cisplatin và 5fluorouracil (mDCF) cộng với trastuzumab đã được điều chỉnh trong một thửnghiệm đa trung tâm ở một nhánh giai đoạn II [83] Các tiêu chí thu nhậnchính là không sử dụng hóa trị liệu trước đó, có thể đo lường được, không cóung thư biểu mô dạ dày tiến triển có thể phẫu thuật, biểu hiện quá mức HER2,tuổi trên 18, ECOG 0,05.
MốiliênquangiữaCD44vớimộtsốđặcđiểmlâmsàng,cậnlâmsàng
Bảng3.21.Sựbiểu hiệncủaCD44theotriệu chứnglâmsàng
Nhậnx é t : B ệ n h n h â n c ó tr i ệ u c h ứ n g c h á n ă n c ó t ỷ lệb i ể u h i ệ n C D 4 4 c a o nhất với 78,9%, bệnh nhân cótriệuchứng khónuốtcótỷ lệ biểuhiệnt h ấ p nhất với 0% Không có sự khác biệt về sự biểu hiện CD44 theo các triệuchứng lâmsàng,p >0,05.
Nhận xét:-Trong các bệnh nhân có biểu hiện CD44 u ở hang vị có tỷ lệ caonhất với 44,4% Không có sự khác biệt về sự biểu hiện CD44 theo vị trí khốiu,p >0,05.
Bảng3.23.SựbiểuhiệncủaCD44theokích thướckhối utrên nộisoi
Nhận xét:- Bệnh nhâncó u kích thước từ 2-< 5 cm cót ỷ l ệ b i ể u h i ệ n
- Tiếp theo là u kích thước ≥ 5 cm có tỷ lệ biểu hiện CD44 là33,3%, bệnh nhân có u kích thước < 2 cm có tỷ lệ biểu hiện thấp nhất với9,8%.
Bảng3.24.Sựbiểu hiệncủaCD44theođặcđiểmmôbệnh họcLauren
Bệnhn h â n c ó u t h ể r u ộ t c ó t ỷ l ệ b i ể u h i ệ n C D 4 4 c a o h ơ n v ớ i 70,8%,bện hnhân cóu thể lantỏacótỷlệbiểuhiện thấphơnvới 29,2%.
Nhận xét:- Bệnh nhân có u thể tuyến ống có tỷ lệ biểu hiện CD44 cao nhất với54,2%.
- TiếptheolàuthểtếbàonhẫncótỷlệbiểuhiệnCD44là27,8%,bệnhn hân có uthể tuyến nhúcótỷlệbiểuhiệnthấpnhấtvới6,9%.
Bảng3.26.Sựbiểu hiệncủaCD44theođộbiệt hóa
Nhận xét: -Bệnh nhân có u biệt hóa thấp có tỷ lệ biểu hiện CD44 cao nhất với58,3%, tiếp theo là u biệt hóa vừa có tỷ lệ biểu hiện CD44 là 38,9%, bệnhnhâncó ubiệthóa cao cótỷlệbiểuhiện thấp nhấtvới2,8%.
CD44 Giai đoạn Âmtính Dươngtính n % n % p
Nhận xét: Bệnh nhân có u giai đoạn III có tỷ lệ biểu hiện CD44 cao nhất với55,6%,b ệ n h n h â n c ó u g i a i đ o ạ n I v à I V c ó t ỷ l ệ b i ể u h i ệ n t h ấ p n h ấ t v ớ i 9,7% Không có sự khác biệt về sự biểu hiện CD44 theo giai đoạn bệnh, p >0,05.
MốiliênquangiữaALDHvớimộtsốđặcđiểmlâmsàng,cậnlâmsàng
Nhậnxét:Bệnh nhâncótriệuchứngchánăncótỷ lệbiểuhiệnALDHcao với78,9%,bệnhnhâncótriệuchứngthiếumáucótỷlệbiểuhiệnthấpnhấtvớ i25,0% Khôngcó sự khác biệt về sự biểu hiệnA L D H t h e o t r i ệ u c h ứ n g lâmsàng,p >0,05.
- TiếptheolàuởbờcongnhỏcótỷlệbiểuhiệnALDHlà31,3%,bệnhn hân có uởbờconglớn cótỷlệbiểuhiện thấp nhất với1,5%.
Nhận xét: Bệnh nhân có u kích thước từ 2-< 5 cm có tỷ lệ biểu hiện
ALDHcao nhất với 59,7% Không có sự khác biệt về sự biểu hiện ALDH theo kíchthướckhốiutrên nội soi,p >0,05.
Bảng3.31.Sựbiểu hiệncủaALDHtheođặcđiểmmô bệnh họcLauren
Nhận xét: Bệnh nhân có u thể ruột có tỷ lệ biểu hiện ALDH cao hơn với73,1%, bệnh nhân có u thể lan tỏa có tỷ lệ biểu hiện thấp hơn với 26,9%.Không có sự khác biệt về sự biểu hiện ALDH theo đặc điểm mô bệnh họcLauren,p >0,05.
Nhận xét: BN u thể tuyến ống có tỷ lệ biểu hiện ALDH cao nhất
BệnhnhâncóubiệthóathấpcótỷlệbiểuhiệnALDHcaonhấtvới 58,2%, tiếp theo là u biệt hóa vừa có tỷ lệ biểu hiện ALDH là 38,8%.Không cósựkhácbiệt vềsựbiểuhiệnALDHtheođộ biệthóa, p>0,05.
3.2.4 Liên quan giữa các kiểu hình miễn dịch của HER2, CD44, ALDH vớimộtsố đặcđiểm lâmsàng vàcậnlâmsàng
Bảng3.35.Sựbiểu hiệnđồngthời của3dấuấntheo triệuchứnglâmsàng
0dấuấn 1dấuấn 2dấuấn 3dấuấn p Đau thượngvị
Nhận xét: Bệnh nhân có triệu chứng nôn máu/phân đen có tỷ lệ biểu hiện cả
3dấu ấn cao nhất (18,2%) Có sự khác biệt về sự biểu hiện đồng thời 3 dấu ấntheotriệu chứng nônmáu/phân đen,p0,05.
Nhận xét:- Bệnh nhâncóu thể thâm nhiễm biểu hiệnđồng thờicả 3 dấuấ n vớitỷlệ13,3%,bệnhnhâncó uthểloét cótỷlệbiểu hiện thấphơn với9,8%.
K h ô n g c ó sự kh ác biệt v ềsự b i ể u hiệnđ ồ n g t h ờ i 3dấuấ n t h e o hình tháikhối u,p >0,05.
Bảng3.38.Sựbiểu hiệnđồngthời của3dấu ấn theokíchthướckhốiu
Nhận xét:- Bệnh nhân có u kích thước ≥ 5 cm có tỷ lệ biểu hiện đồng thời cả
3dấu ấn là 16,1% Bệnh nhân có u kích thước < 2 cm có tỷ lệ biểu hiện là12,5% Bệnh nhân có u kích thước từ 2-< 5 cm có tỷ lệ biểu hiện đồng thời cả3dấu ấn thấp nhất là7,4%,.
-K h ô n g c ó sự k h á c biệtv ềsự b i ể u hiệnđ ồ n g t h ờ i 3dấuấ n t h e o kíchthướckhối utrên nộisoi,p>0,05.
Bảng3.39.Sựbiểuhiệnđồngthờicủa3dấuấn theo MBHLauren
Nhậnxét:- Bệnhnhâncóuthểruộtcótỷlệbiểuhiệnđồngthờicả3dấuấnvới 14,1% bệnh nhân có u thể lan tỏa không có bệnh nhân nào biểu hiện đồngthời cả3dấuấn.
- Có sự khác biệt về sự biểu hiện đồng thời cả 3 dấu ấn theo đặcđiểmmô bệnhhọcLauren,p 0,05.
Một số đặc điểm lâm sàng, nội soi, MBH và sự biểu hiện dấu ấnHMMDtếbào gốcungthư,HER2 củanhómbệnh nhânnghiêncứu
Một số đặcđiểmlâmsàng, nội soivàMBH
Các phân tích dịch tễ học UTDD đều cho thấy tỷ lệ nam giới mắc ungthư này cao hơn so với nữ giới, trung bình là nam/nữ là 2/1 Trong nghiên cứunày của chúng tôi, tỷ lệ nam giới mắc UTDD chiếm 67,3% trong khi đó nữgiới là 32,7% (biểu đồ 3.1). Như vậy tỷ lệ nam/nữ trong nghiêncứu này là2,05/1.
Trước đó, nghiên cứu của một số tác giả trong nước như Phạm MinhAnhvàcộngsựtỷlệnamlà72,8%và27,2%ởnữ.Tỷlệnam/nữcóthểđạtt ới 4/1 trong nghiên cứu của Đặng Văn Thởi và cộng sự, hay 2,75/1 theonghiêncứucủaLêViếtNho[5].Cácnghiêncứutrênthếgiớicũngchothấyt ỷ lệ nam mắc UTDD cao hơn rõ rệt so với nữ giới Các nghiên cứu cho rằngtỷ lệ nam giới mắc UTDD cao do thói quen sinh hoạt có sự khác nhau giữa 2giới,điểnhìnhnhưhútthuốcvàuốngrượu.Sựkhácbiệtvềchếđộănuốngvàt iếpxú cnghềnghiệp có th ểg óp phầnl àm tăngtỷ lệm ắ c UTD Dở na m giới.
Tỷ lệ UTDD ở nữ thấp hơn đáng kể so với nam còn được giải thích rằngcó thể là tác dụng bảo vệ của estrogen có thể làm giảm nguy cơ UTDD ở phụnữ.
Tương tự như nhiều dạng ung thư khác, UTDD có sự khác nhau ở cácđột u ổ i T ỷ l ệ U T B M T D D ở n a m g ặ p n h i ề u n h ấ t ở n h ó m t u ổ i 5
( b ả n g 3 1 ) K h i p h â n t í c h s ự p h â n b ố t h e o t u ổ i c ủ a U T D D , n h i ề u nghiên cứu trong nước cũng đã chỉ ra rằng UTDD tập trung ở nhóm trên 50tuổi Nghiên cứu của Phạm Minh Anh và cộng sự khi tiến hành trên 81 trườnghợp UTDD đã chỉ ra có tới 89% các trường hợp UTDD ở độ tuổi trên 50 tuổi[1] Trong khi đó, tỷ lệ độ tuổi từ 51-60 là 36% trong một nghiên cứu gần đâycủa Đặng Văn Thởi
[8] Một nghiên cứu khác của Lê Viết Nho và cộng sự thìtỷ lệ này là 75,6%
[5] Về nhóm tuổi, hầu hết các nghiên cứu trong nước đềucho thấy UTDD tìm thấy phổ biến nhất ở nhóm tuổi từ 50-59 tuổi, tiếp đến lànhóm tuổi từ 60-
69 tuổi [5], [8] Các nghiên cứu dịch tễ học UTDD trên thếgiới cũng đều cho thấy rằng UTDD tập trung cao ở nhóm tuổi từ 40-59 tuổi[16] Điều này cho thấy rõ ràng rằng tuổi tác có liên quan tới UTDD Trongnghiên cứu này của chúng tôi, độ tuổi trung bình của các bệnh nhân namUTDDlà57,31 ±10,56,tuổitrungbìnhnữgiới là54,57 ±11,34(bảng3.1).
Trong nghiên cứu này, điều tra tiền sử bệnh nhân chúng tôi ghi nhận tỷlệ bệnh nhân có tiền sử viêm dạ dày là 1,9%, còn tiền sử loét dạ dày là 3,7%(biểu đồ 3.2) Nghiên cứu trước đó của Lê Viết Nho và cộng sự cho thấy tỷ lệbệnh nhân UTDD có tiền sử loét dạ dày và viêm dạ dày đều chiếm 10% vàtrường hợp bệnh nhân đã từng cắt dạ dày chỉ chiếm 1,1%, còn lại 65,6%không có các tiền sử rõ ràng [5] Trong một nghiên cứu trên 18.365 bệnh nhânUTDD Wanebo H đã báo cáo có tới 25,5% trường hợp có tiền sử loét dạ dàytrong đó 31% trong số các trường hợp bị loét có vị trí loét được tìm thấy ởphần dạ dày trên (thượng vị) [122] Trong nghiên cứu của chúng tôi phần lớncác bệnh nhân khi khai thác tiền sử thì đều khỏe mạnh, rất ít phải điều trị bệnhlý dạ dày trước đó, bệnh nhân khi phát hiện bệnh thì tổn thương đã là ác tính.Có vài bệnh nhân còn tình cờ phát hiện bệnh khi đi khám sức khỏe Điều nàychothấyUTBMTDDlàbệnhtiếntriểnâmthầm,bệnhởgiaiđoạntiềnáctính cũng không có biểu hiện rõ ràng Thêm một lí do nữa có thể là bệnh nhân chủquan, có các tiền triệu như đau bụng âm ỉ thì không đi khám bệnh mà cố chịuđựng, đến khi các biểu hiện lâm sàng ảnh hưởng nhiều đến sinh hoạt mới đếnviệnkhámvàđiềutrị.
Tương tự như một số nghiên cứu khác ở trong và ngoài nước, chúng tôithuthậpthôngtinvềlýdovàoviệncủabệnhnhânbaogồmđauthượngvị, sụt cân, khó nuốt, nôn ra máu/hoặc đi cầu phân đen, nóng rát vùng thượng vịvàhợhơi,ợchua.Trongsốcáclýdonêutrên,chúngtôiđãxácđịnhđược đau thượng vị là triệu chứng chính để bệnh nhân đi khám có tỷ lệ 92,5%, cáctriệu chứng khác có tỷ lệ thấp (biểu đồ 3.3) Theo Miwa và cộng sự thì gầnnhư tất cả các bệnh nhânUTDD khi được nội soi đều biểuhiệnr õ c á c d ấ u hiệu như mệt mỏi sụt cân, khó nuốt, xuất huyết tiêu hóa [82] Kết quả này củachúng tôi cũng có sự tương đồng với một vài báo báo gần đây tại Việt NamnhưLêViết Nho vớitỷlệvàoviệnvìđau thượngvị chiếm83,3%[5].
Mộtt r o n g n h ữ n g y ế u t ố ả n h h ư ở n g t ớ i v i ệ c b ệ n h n h â n đ ế n v i ệ n s ớ m hay muộn phụ thuộc vào thời gian biểu hiện các đặc điểm lâm sàng nêu trêncũng nhưmứcđộbiểu hiện bệnh.Một sốnghiên cứucho thấy rằngở g i a i đoạn sớm bệnh nhân ít có sự biểu hiện các triệu chứng lâm sàng hoặc biểuhiệnkhông rõ rệt.
Tùy vào giai đoạn của ung thư được phát hiện mà số lượng cũng nhưmức độ biểu hiện của các triệu chứng lâm sàng là không giống nhau, có thểthấy không có triệu chứng lâm sàng nào là triệu chứng chính, tuy nhiên, mộtsố đặcđiểm lâm sàng phổ biến hay gặp làđ a u b ụ n g t h ư ợ n g v ị , b u ồ n n ô n v à sụtcân.Trướcđó,tácgiảLêViết Nho xácđịnh tỷlệnàylà98,9%[5].
STT Triệu chứng lâm sàng
So sánh tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng ở một số nghiên cứu có kết quảnhư trong bảng 4.1 Đau bụng thượng vị ở các bệnh nhân được thể hiện ởnhiều dạng và nhiều mức độ không giống nhau bao gồm đau âm ỉ, nóng rát,ậm ách khó chịu Buồn nôn hoặc nôn cũng là một triệu chứng tiêu hóa gặp ởbệnh UTDD Một trong những nguyên nhân dẫn tới buồn nôn là do hẹp mônvị.
Tiếp sau đau thượng vị là triệu chứng sụt cân chiếm tỷ lệ từ 30- 61,6%,tỷ lệ này trong nghiên cứu của chúng tôi là 26,2% thấp hơn so với các tác giảđược so sánh trong bảng 4.1 Triệu chứng sụt cân là dấu hiệu khá điển hìnhnhưng các bệnh nhân ung thư nói chung đều có, triệu chứng này lại không đặchiệuchobệnh nhân UTDD.
Nôn ra máu hoặc đi ngoài phân đen cũng được đánh giá là một dấu hiệuquan trọng ở bệnh nhân UTDD Tình trạng xuất huyết tiêu hóa đã được ghinhận trong nhiều báo cáo khác nhau ở trong và ngoài nước Trong bảng sosánh 4.1 chúng tôi thấy rằng tỷ lệ bệnh nhân biểu hiện đặc điểm lâm sàng nàydaođộngtừ10-20%.Nghiêncứucủachúngtôixácđịnhtỷlệlà10,3%cũng nằm trong khoảng phổ biến này Xuất huyết tiêu hóa được biểu hiện ở cácdạngk h á c n h a u v à c á c m ứ c đ ộ k h á c n h a u t ù y và og i a i đ o ạ n p h á t t r i ể n c ủ a khốiu d ạ d à y X u ấ t h u y ế t t i ê u h ó a d o U T D D l à x u ấ t h u y ế t t i ê u h ó a c a o thường có sự khác biệt với ung thư đại tràng ở màu phân đen so với phân lẫnmáu tươi Tuy tỷ lệ bệnh nhân biểu hiện triệu chứng này không nhiều so vớicác triệu khác nhưng nó lại là dấu hiệu cảnh báo quan trọng cho UTDD cũngnhưgiai đoạn bệnh.
Một nghiên cứu gần đây của Praud D và cộng sự trên 215.000 phụ nữvà nam giới thuộc 5 nhóm sắc tộc khác nhau gồm người Mỹ gốc Phi, ngườiMỹ gốc Nhật bản, người Hawai bản địa, người Mỹ la tinh và người da trắngcho thấy rằng những người hút thuốc lá hiện tại có tỷ lệ nguy cơ cao hơn sovới những người không bao giờ hút thuốc ở nam giới (HR = 1,98; 95% CI1,46–2,70)vàphụ nữ(HR=1,78;95%CI1,23–2,57)[99].
Cùng với hút thuốc lá thì uống rượu cũng đã được chỉ ra trong nhiềunghiênc ứ u v ề m ố i l i ê n h ệ c ủ a n ó v ớ i U T D D T r o n g n g h i ê n c ứ u n à y c ủ a chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân UTDD có liên quan tới uống rượu chiếm 23,4%(bảng 3.3) Cùng với các nghiên cứu đơn lẻ trước đó thì một số nghiên cứutổng hợp gần đây cũng đã nhấn mạnh rằng uốngr ư ợ u l à m t ă n g n g u y c ơ UTDD với tỷ lệ chênh lệch (OR) là 1,39 (KTC 95% 1,20–1,61) [40] Cơ quanNghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC) đã kết luận rằng acetaldehyde có nguồngốc từ đồ uống có cồn là chất gây ung thư nhóm 1 đối với con người Mộtnghiên cứu của Nieminen, M T cho rằng ngay cả việc ngừng hút thuốc vàuống rượu cũng có liên quan đến việc giảm rõ rệt mức phơi nhiễm ACH tạichỗ vànguycơung thư[91].
Sinh thiết qua nội soi thường được sử dụng để chẩn đoán mô học chocác khối u dạ dày Tuy nhiên, có thể tồn tại sự khác biệt giữa chẩn đoán bằngcách sử dụng mẫu sinh thiết và mẫu bệnh phẩm sau phẫu thuật cắt bỏ vì quanội soi thì chỉ một phần nhỏ tổn thương được lấy mẫu Do đó, loạn sản độ caotừ các mẫu sinh thiết không thể loại trừ sự hiện diện của các ổ ung thư trongtổn thương còn lại Nghiên cứu của Kim, J H cho thấy rằng vị trí UTDDthườnggặpnhấtlàởbờcongnhỏvớitỷlệ43,3%[59].Kếtquảnghiênc ứuđó khá tương đồng với nghiên cứu này của chúng tôi, bệnh nhân UTBMTDDcó vị trí ở bờ cong nhỏ với tỷ lệ 32,7%, trong khi u ở hang vị có tỷ lệ 43,9%.Các vị trí khác như thân vị, môn vị và bờ cong lớn lần lượt có tỷ lệ thấp hơn(bảng3.4).
SựbiểuhiệncácdấuấnmiễndịchtrongmôUTDD
Sự biểu hiện của HER2/ERBB2 ở ung thư vú thường có tỷ lệ từ 20- 30%[81] Một số nghiên cứu được thực hiện ở Nhật Bản, đã chứng minh rằngHER2 cũng có trong các bệnh ung thư khác, đặc biệt là trong UTDD Do đó,đã có nghiên cứu đánh giá giá trị HER2 trong tiên lượng ở bệnh nhân UTDD[52] Tỷ lệ biểu hiện dấu ấn HER2 có sự khác nhau giữa các nghiên cứu trêncác quần thể người khác nhau, dao động từ 4,4-53,4% [10] Trong nghiên cứunày, chúng tôi sử dụng kháng thể đơn dòng c-erbB-2 oncoprotein A0485 củahãng Dako, được cơ quan quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa kỳ cấp phépcho chẩn đoán lâm sàng đối với sự biểu hiện của HER2và sử dụng phươngpháp tính điểm tương tự trong nghiên cứu ToGA Kết quả thu được trongnghiên cứu này cho thấy, tỷ lệ biểu hiện HER2 trong các khối u biểu mô dạdày chiếm 26,2% Trong đó, số trường hợp biểu hiện mức3 + ( b i ể u h i ệ n mạnh) chiếm 11,2% và mức 2+ chiếm 15,0% (bảng 3.7) Một nghiên cứutrước đó của Lê Viết Nho và cộng sự trên 90 mẫu ung thư biểu mô dạ dàycũngchỉramộttỷlệkhátươngđồng với21,1%biểu hiện HER2.
Các nghiên cứu trên thế giới chỉ ra một sự biến thiên khá lớn về mức độbiểu hiện của HER2 Một nghiên cứu của Mars A và cộng sự khi tiến hànhtrên 166 mẫu bệnh phẩm ung thư biểu mô dạ dày đã chỉ ra tỷ lệ biểu hiệnHER2 chiếm 16% [78]. Trong khi đó, một nghiên cứu khác của Hoffmann M.thì tỷ lệ này chỉ chiếm 10,7% [53] Sự biểu hiện HER2 ở tỷ lệ cao hơn đượctìm thấy trong nghiên cứu Aditi R trên các bệnh nhân UTDD Ấn Độ với tỷ lệlà 27,6% [11] Bên cạnh đó, một vài nghiên cứu tại Ấn Độ lại cho thấy HER2biểu hiện với tỷ lệ rất cao lên tới 44,2% [106] Như vậy, rõ ràng sự biểu hiệnHER2 có thể rất khác nhau giữa các vùng khác nhau Sự biến thiên này có thểliênquantớiđặcđiểmchủngtộc,hóachấtxétnghiệmcũngnhưphươngpháp đánh giá, tính điểm Mối liên hệ về sự biểu hiện của HER2 với đặc điểm môbệnh học đã được đề cập trong nhiều công bố khác nhau Kataoka Y và cộngsự khi đánh giá mức độ biểu hiện của HER2 trên 213 bệnh nhân ung thư biểumô dạ dày đã chỉ ra rằng, sự biểu hiện của HER2 chiếm tỷ lệ cao ở thể ruột sovới thể lan tỏa (theo hệ thống phân loại của Lauren) với p < 0,0001 Cũngtrong nghiên cứu đó, nhóm tác giả đã tìm thấy sự biểu hiện cao của HER2 ởthể ống nhỏ (21,7%) so với các thể khác (từ 0-15%) (p < 0,0001) Kataoka vàcộng sự cũng nhận thấy rằng sự biểu hiện của HER2 không có sự khác biệttheo giai đoạn bệnh (T), trạng thái di căn hạch (N) và giai đoạn bệnh (TNM)với các giá trị p 0,8666; 0,9052 và 0,7816 [58].M ộ t s ố b á o c á o k h á c l ạ i chỉ ra rằng, không có mối liên hệ về sự biểu hiện của HER2 với các thể môbệnhh ọ c t h e o p h â n l o ạ i c ủ a L a u r e n c ũ n g n h ư t h e o g i a i đ o ạ n b ệ n h ( T N M ) theohệ thống phân loại củaWHO[108].
Tuy nhiên, ý nghĩa tiên lượng của nó cũng như tỷ lệ dương tính ở loạikhối u này vẫn còn là vấn đề tranh cãi trong y văn Mặc dù cũng có một số íttác giả chưa xác định mối liên quan giữa HER2 và kết cục xấu của bệnh nhân,nhưngnhìnchung,đasốtácgiảđềughinhậnsựbiểuhiệnHER2làmộtyếutố tiên lượng xấu trong UTBMTDD [32] Đến 80% nghiên cứu cho thấy cómối liên quan giữa sự biểu hiện HER2 và tình trạng sống thêm ít hơn trongnhiều loại ung thư như ung thư buồng trứng, cổ tử cung, bàng quang, đầu vàcổ,đại trựctràng,kểcảUTBMTDD.
Vaitr ò c ủa H E R 2 , mộtt h à n h viênthuộc h ọ HE R , trongdự đoánđá p ứng điều trị đang mang lại những kết quả đáng khích lệ hơn Theo ToGA thìnhững trường hợp biểu hiện HER2 mức 3+ hoặc mức 2+ kết hợp với FISH sẽđược khuyến nghị cho điều trị đích bằng trastuzumab Trong nghiên cứu nàycủachúngtôi,tỷlệbiểuhiệnHERmức3+vàmức2+tươngđươngvớimộts ốnghiêncứunướcngoài,điềunàycóthểgợiýchoviệcápdụngliệupháp điều trị đích bằng trastuzumab Cải thiện các phương pháp điều trị hiện nay làmột yêu cầu rất cấp bách do gánh nặng bệnh UTDD vẫn là một vấn đề sứckhỏelớn với thếgiới[15].
Abrahao-Machado L nhận thấy mức độ đáp ứng đối với trastuzumab cóliên quan với mức độ khuếch đại HER2 [10] Trong một số nghiên cứu, ngườitacònnhậnthấycósựtươnghợpcaovề tỷlệbiểuhiệnHER2giữakhối utiên phát và các vị trí di căn [49] Điều này gợi ý rằng trong UTBMTDD, tìnhtrạngHER2đượcduytrìởtìnhtrạngkhôngthayđổitrongquátrìnhdicăn Từ những quan sát này, người ta đã tiến hành nghiên cứu ứng dụng điều trịbằng trastuzumab đối với UTBMTDD có HER2 dương tính, kể cả các trườnghợp di căn sau khi khối u đã được cắt bỏ và đạt được kết quả tích cực quanghiên cứu ngẫu nhiên đa trung tâm ToGA Nghiên cứu này sử dụng kỹ thuậtnhuộm HMMD đánh giá sự biểu hiện HER2 phối hợp với kỹ thuật FISH đánhgiá sự khuếch đại HER2 để lựa chọn những bệnh nhân UTBMTDD tiến triểnvào sử dụng trastuzumab, một kháng thể đích HER2, phối hợp với hóa trị Kếtquả nghiên cứu cho thấy trastuzumab làm giảm nguy cơ tử vong 26%, kéo dàithời gian sống thêm gần 3 tháng ở bệnh nhân UTBMTDD tiến triển HER2dương tính (13,8 tháng ở bệnh nhân điều trị thêm trastuzumab so với 11 thángở những bệnh nhân chỉ điều trị với hóa trị liệu một mình) Điều quan trọng lànhững bệnh nhân có mức độ biểu hiện và khuếch đại HER2 càng cao như cáctrường hợp HER2 3+, thì thời gian sống thêm càng kéo dài (đến 16 tháng).Bên cạnh đó, trastuzumab cũng cải thiện đáng kể thời gian sống thêm khôngtiếnt r i ể n ( 6 , 7 s o v ớ i 5 ,5 t h á n g , p = 0,002), t ỷ lệđ á p ứ n g c ủ a k h ố i u.Đ i ề u đáng lưu tâm nữa chính là tác dụng phụ của thuốc không đáng kể Từ kết quảnày, trastuzumab trở thành thuốc điều trị đích đầu tiên được cấp phép điều trịUTBMTDD tiến triển có HER2 dương tính tại Châu Âu (tháng 1/2010),HoaKỳ(tháng10/2010)vàNhậtBản(tháng3/2011).Theođó,xétnghiệm
Một điều đáng lưu lý trong điều trị bằng trastuzumab hiện nay là hiệntượng không đáp ứng hay kháng liệu pháp Mặc dù, trastuzumab đã cải thiệnđáng kể kết quả ở bệnh nhân ung và mở đường cho kỷ nguyên liệu pháp nhắmđích trong điều trị song sự đáp ứng đối với liệu pháp này còn rất khiêm tốn.Điềunày là docơchế khángthuốccủa tế bàoungthư.Các cơc h ế đ ư ợ c nghiên cứu kỹ lưỡng nhất về kháng trastuzumab bao gồm: (1) sự cản trởtrastuzumabliênkếtvớiHER2; (2)điềuchỉnhcácđườngdẫntínhiệuHER2;
(3) các con đường tín hiệu thay thế; và (4) ngăn cản sự kích hoạt các cơ chếquatrunggianmiễndịchđểtiêudiệtcáctếbàokhốiu.Đánglưuýhầuhế tcác cơ chế kháng trastuzumab đã được xác định trong các mô hình tiền lâmsàng.M ộ t m ụ c t i ê u q u a n t r ọ n g đ ố i v ớ i v ấ n đ ề n à y l à x á c đ ị n h c ơ c h ế n à o trong số các cơ chế đã nêu là phù hợp về mặt lâm sàng Giả thuyết phù hợpnhất là sự kháng thuốc nói chung và kháng trastuzumab nói riêng là một cơchế đa nhân tố [97] Đối với UTDD, một số cơ chế liên quan tới kháng thuốcđã được chỉ ra trong các nghiên cứu gần đây Liu J và cộng sự chỉ ra rằng,MACC1cósựbiểuhiệntănglêntrongcácdòngtếbàoUTDDkhángtrastuzuma b.B ê n c ạ n h đ ó , s ự đ i ề u c h ỉ n h g i ả m c ủ a M A C C 1 đ ã đ ả o n g ư ợ c mức kháng cự này [71] Trong một nghiên cứu gần đây, Shi J và cộng sự đãchứng minh rằng HER4-YAP1 đóng một vai trò trung gian trong việc khángtrastuzumab của các tế bào UTDD dương tính với HER2 thông qua cảm ứngquá trình chuyển dịch biểu mô trung mô Do đó, điều chỉnh trục HER4-YAP1có thể là một chiến lược đầy hứa hẹn cho các can thiệp lâm sàng ở bệnh nhânUTDD dươngtính vớiHER2[109] Vìhóa trị bổ trợ cót h ể ả n h h ư ở n g đ ế n khả năng sống sót của các bệnh nhân UTDD ở các giai đoạn khác nhau[68].Nhiềuc h i ế n l ư ợ c đ i ề u t r ị đ ã đ ư ợ c t h ự c h i ệ n đ ể l o ạ i b ỏ h o ặ c g i ả m thi ểus ố lượngtếbàogốcungthưtrongkhốiu.Điềunàyđãđượcchứngminhlàcóthể khôi phục độ nhạy đối với trastuzumab trong các thử nghiệmin vitrovàinvivo Do đó, các liệu pháp nhắm mục tiêu tế bào gốc ung thư có triển vọng cảithiện hiệu quả của các liệu pháp điều trị ung thư dương tính với HER2 [36].Tuy nhiên, dữ liệu lâm sàng vẫn còn hạn chế Cần thực hiện nhiều nghiên cứuhơn để tiết lộ một cơ chế mới và các phương pháp điều trị thay thế liên quanđếntếbào gốcung thưđểkhắcphụctìnhtrạngkhángtrastuzumab [101].
Nghiên cứu đồng biểu hiện của các dấu ấn sinh học trong các khối u cóý nghĩa quan trọng trong nghiên cứu cứu sinh học của ung thư nói chung vàđặc biệt là nghiên cứu phát triển các liệu pháp nhắm đích phối hợp Ở UTDDvà một số ung thư biểu mô tuyến khác thì hiện nay HER2 vẫn là dấu ấn miễndịch quan trọng và ít ỏi dùng trong điều trị bệnh Tuy nhiên, tỷ lệ biểu hiệndấu ấn này thường thấp và trung bình dưới 25% ở UTDD Mặt khác, các dữliệu điều trị thu được hiện nay cho thấy,m ộ t b ộ p h ậ n c á c t r ư ờ n g h ợ p b i ể u hiện HER2 nhưng không đáp ứng hoặc đáp ứng yếu với liệu pháp nhắm đíchtrastuzumab.Mộtsốnghiêncứucũngđãchỉrahiệntượngkhánglạitrastuzumab trong một số trường hợp dương tính với HER2 Sự kháng liệupháp có thể liên quan tới nhiều cơ chế sinh học phân tử khác nhau trong tếbào, trong đó một trong những vấn đề được đưa ra gần đây là có liên quan tớitế bào gốc ung thư Bên cạnh đó, sự đồng biểu hiện của các dấu ấn còn liênquantớicơchếphátsinhvà dic ăn củacác tếbàokhốiu.Ởđâychúngtô itrình bày kết quả phân tích đồng biểu hiện của HER2 với CD44 trong cáctrường hợp ung thư biểu mô dạ dày được nghiên cứu Kết quả cho thấy rằng,tỷlệđ ồ n g b i ể u h iệ nc ủ a H E R 2 v à C D 4 4 l à 1 5 , 9 % tr o n g t ổ n g số t ấ t c ả c á c bệnh nhân Có 10,3% bệnh nhân chỉ dương tính với HER2 mà âm tính vớiCD44(bảng3.10).Điềunày chothấyrằngxấpxỉ2/3trườnghợpbiểuh iện
HER2cóliênquantớiquầnthểtếbàogốcUTDD.MộtnghiêncứucủaBao W.vàcộngsựđãchỉrarằngHER2đãtươngtácvớiCD44đểđiềuhòatăngsự biểu hiện CXCR4 bằng cách ức chế sự biểu hiện của miR-139 ở mức độ ditruyền biểu sinh ở các tế bào ung dày và điều này thúc đẩy sự khởi phát và dicăncủaUTDD[18].
Một báo cáo về ung thư tế bào xương, trong số 63 bệnh phẩm có 38trường hợp dương tính với HER2, 57 trường hợp dương tính với CXCR4 và62 trườnghợp dươngtính vớiCD44 Tổngcộng có 38trườngh ợ p đ ồ n g dương tính với HER2 và CD44 Nhóm nghiên cứu này đã quan sát thấy mộtxu hướng đáng kể đối với tần suất biểu hiện của ba dấu ấn sinh học cao hơn ởtrường hợp u xương mức độ cao so với bệnh u xươngm ứ c đ ộ t h ấ p K ế t q u ả đã chỉ ra vai trò quan trọng của biểu hiện CXCR4, HER2 và CD44 như mộtyếutốtiênlượng củauxương áctính ởngười [75].
Trong một nghiên cứu trên mô ung thư vú, tỷ lệ biểu hiện của HER2 vàCD44 dươngt í n h l à 2 8 , 2 % ( 2 4 / 8 5 ) v à 1 0 , 6 % ( 5 / 4 7 ) ở n h ó m C D 4 4 â m t í n h Sự đồng biểu biểu hiện của CD44 và HER2 cũng liên quan chặt chẽ di cănhạch và giai đoạn TNM (p < 0,05), nhưng không liên quan đến tuổi, loại bệnhlý hoặc kích thước khối u (p > 0,05) [28] Hiện nay, các dữ liệu nghiên cứu vềmứcđ ộ đ ồ n g b i ể u h i ệ n c ủ a C D 4 4 v à H E R 2 t r o n g U T D D c ũ n g n h ư n h i ề u dạngung thưbiểu mô kháccòn rấthạn chế. Đáng lưu ý, một nghiên cứu gần đây của Gao X và cộng sự đã chỉ rằngARPP-19 (cAMP-regulated phosphoprotein 19) là một thành viên trong họalpha-endosulfine (ENSA) ARPP-19 đã khởi động sự kháng lại Herceptin(Trastuzumab) ở UTDD bằng cách điều hòa tăng sự biểu hiện của CD44.Nghiên cứu nàyđã chỉ ra rằng ARPP-19 có thể trở thành một đích cho chẩnđoán và liệu pháp điều trị tiềm năng đối vớic á c t r ư ờ n g h ợ p
Như đã trình bày ở trên, sự biểu hiện của ALDH đã được nhiều nghiêncứu chỉ ra là có mối liên quan tới sự di căn, tái phát khối u sau điều trị và đặcbiệt là hiện tượng kháng liệu pháp điều trị Phân tích đồng thời CD44 vớiALDH sẽ xác định được tỷ lệ đồng biểu hiện của 2 dấu ấn này trong các mẫumôUTDD Ởđây,chúngtôixácđịnhđượcmứcđộđồngbiểuhiệncủa haidấu ấn này là 43,9% trong tổng số tất cả các bệnh nhân, có 23,4% bệnh nhânchỉ dương tính với CD44 mà âm tính với ALDH (bảng 3.12) Các nghiên cứuvề hiện tượng kháng lại liệu pháp trastuzumab đã được báo cáo nhiều trongcác trường hợp của UTDD, ung thư vú và một số loại ung thư khác, đồng thờimộtsố cơ chếphân tửliên quan tới tínhkhángnàyđãđượcchỉra[132]. Đáng lưu ý, một nghiên cứu của Huang và cộng sự đã chỉ ra rằng,chuyển dịch biểu mô trung mô ở ung thư vú đã dẫn tới tăng kiểu hình tế bàogốc ung thư biểu hiện ALDH và có sự kháng lại liệu pháp trastuzumab [54].Trong một báo báo gần đây, Flubendazole đã được chỉ ra có khả năng giúpvượt qua sự kháng liệu pháp trastuzumab bằng cách giảm các đặc tính của tếbàogốcung thưvú biểuhiện ALDH[60].
Như vậy có thể thấy rằng, xác định tỷ lệ UTDD đồng biểu hiện củaCD44 và ALDH có thể bổ sung thông tin cho việc phát triển và lựa chọn liệupháp điều trị đích đối với ung thư dày dày, đem lại hiệu quả tốt hơn trong điềutrị.
4.1.2.4 Kiểuhìnhmiễndịchcủa HER2,CD44và ALDH
Các tế bào gốc ung thư trongcác khốiu đ ư ợ c p h á t h i ệ n c ó k h ả n ă n g duytrìsựtựđổimớicủakhốiu,bắtđầusựtiếntriểncủakhốiuvàcũngc óthể góp phần vào việc di căn ung thư Wakamatsu, Y đã kiểm tra bằngHMMD sự biểu hiện và phân bố của các dấu ấn CSC đại diện ALDH1,
UTDD Trong số 190 khối u nguyên phát UTDD, 104 (55%) dương tính vớiALDH1, 117 (62%) dương tính với CD44 và 18 (9%) dương tính với CD133.Sự biểu hiện của ba dấu ấn CSC này có liên quan đáng kể với các yếu tố bệnhhọc lâm sàng nâng cao Bệnh nhân có UTDD dương tính với CD44 và CD133có tỷ lệ sống sót kém hơn so với bệnh nhân có UTDD âm tính với CD44 vàCD133 (CD44: P
Mối liên quan giữa HER2, CD44, ALDH với một số đặc điểm lâm sàngvàcận lâmsàng
MốiliênquangiữaHER2vớimộtsố yếutố
Trong ung thư biểu mô, HER2 hoạt động như một gen gây ung thư, chủyếu là do sự khuếch đại mức độ cao của gen gây ra sự biểu hiện quá mức củaprotein trong màng tế bào và tiếp theo là thu nhận các đặc tính có lợi cho tếbàoác tính Các nghiên cứu trước đây báoc á o r ằ n g t ỷ l ệ d ư ơ n g t í n h v ớ i HER2 (điểm IHC 3+ và/hoặc FISH dương tính) ở bệnh nhân Nhật Bản làkhoảng 10-20%, nhưng các phương pháp xét nghiệm và tiêu chí giải thíchkhông được tiêu chuẩn hóa Tỷ lệ dương tính với HER2 được báo cáo là 27%ở bệnh nhân Nhật Bản trong nghiên cứu ToGA, cao hơn tỷ lệ được báo cáotrước đây Đây có thể là kết quả của sự thiên lệch đối với việc lựa chọn bệnhnhân từ các báo cáo trước đây, vì mục đích chính của nghiên cứu ToGA làđánh giá hiệu quả lâm sàng và tính an toàn của trastuzumab hơn là đánh giá tỷlệ dương tính của HER2. Theo phân tích đơn biến, độ dương tính của HER2có tương quan đáng kể với giới tính, loại mô học, tình trạng di căn, độ sâu củakhốiu x â m l ấ n , l o ạ i đ ạ i t h ể , v ị t r í k h ố i u , k í c h t h ư ớ c P h â n t í c h h ồ i q u y logistic đa biến cho thấy thể ruột, không có di căn phúc mạc và di căn gan lànhữngyếutố độclập liênquanđếntìnhtrạngdươngtínhcủaHER2[79].
Nghiênc ứ u c ủ a c h ú n g t ô i t h ấ y t ì n h t r ạ n g b i ể u h i ệ n c ủ a H E R 2 c h ư a thấy có mối liên quan với phần lớn các triệu chứng lâm sàng, thói quen sinhhoạt, vị trí khối u trên nội soi, hình thái khối u, kích thước khối u, giai đoạnTNM Bên cạnh đó kết quả phân tích chúng tôi cũng thấy rằng HER2 dươngtính có mối liên quan tới triệu chứng sụt cân (bảng 3.14), đặc điểm mô bệnhhọc theo Lauren (bảng3.17) và đặc điểm mô bệnh học WHO (bảng 3.18), p