Học phần 2 Bài 13 Kháng thuốc ARV

Học phần Bài 13 Kháng thuốc ARV Tổng thời gian học: 75 phút Mục đích: Mục đích để học viên hiểu nguyên tắc kháng thuốc ARV Mục tiêu: Kết thúc này, học viên có khả năng:  Giải thích HIV phát sinh đề kháng  Mô tả yếu tố làm gia tăng nguy kháng thuốc HIV  Nêu loại xét nghiệm kháng thuốc  Giải thích số liệu kháng thuốc Việt Nam Tổng quan học Bước Thời gian Hoạt động/ Phương pháp Nội dung Nguồn lực cần thiết phút Trình bày Giới thiệu, Mục tiêu học tập (Slide 1-2) Máy chiếu máy tính xách tay phút Trình bày Vòng đời HIV (Slide 3-4) Máy chiếu máy tính xách tay 10 phút Trình bày, Thảo luận Kháng thuốc HIV (Slide 5-9) Máy chiếu máy tính xách tay 20 phút Trình bày Xét nghiệm kháng thuốc (Slide 10-19) 30 phút Trình bày, Nghiên cứu trường hợp HIV kháng thuốc Việt nam (Slide 20-25) phút Trình bày Những điểm (Slide 26-27) Tập huấn HIV người lớn HAIVN, Học phần Bài 13: Kháng thuốc ARV Máy chiếu máy tính xách tay Tài liệu phát tay M2S13.1 Tài liệu phát tay M2S13.2 Tài liệu phát tay M2S13.3 Máy chiếu máy tính xách tay Tài liệu phát tay M2S13.4 Tài liệu thực hành M2S13.5 Máy chiếu máy tính xách tay Hướng dẫn Giảng viên 279 Nguồn lực cần thiết • • • • • • • • Bảng lật, giấy, bút viết bảng băng dính che Máy chiếu máy tính xách tay Các slide Tài liệu phát tay M2S13.1: Xét nghiệm kiểu gen Tài liệu phát tay M2S13.2: Ví dụ kết xét nghiệm kháng thuốc Tài liệu phát tay M2S13.3: Những đột biến thường gặp bệnh nhân thất bại điều trị với phác đồ bậc Tài liệu phát tay M2S13.4: Điều trị lần Tài liệu thực hành M2S13.5: Nghiên cứu trường hợp kháng thuốc ARV Tập huấn HIV người lớn HAIVN, Học phần Bài 13: Kháng thuốc ARV Hướng dẫn Giảng viên 280 Mở Chỉ dẫn cho giảng viên: Bước (5 phút) Slide Trình bày Slide 1-2 sử dụng ghi dành cho giảng viên để định hướng trình bày M2-13-Kháng thuốc ARV-VIE Slide HAIVN Học phần 2, Chỉnh sửa tháng 4/2012 Tập huấn HIV người lớn HAIVN, Học phần Bài 13: Kháng thuốc ARV Hướng dẫn Giảng viên 281 Chỉ dẫn cho giảng viên: Bước (5 phút) Slide GIẢI THÍCH khơng giống hầu hết sinh vật sống có ADN, gien HIV tạo thành từ RNA • Khi HIV nhiễm vào tế bào, ARN chuyển thành ADN men chép ngược • Sau ADN tích hợp vào Nhiễm sắc thể tế bào đích sản sinh virút ARN protein Slide Trình bày Slide 3-4 sử dụng ghi dành cho giảng viên để định hướng trình bày Lưu ý slide động Bấm chuột qua bước vòng đời HIV học viên thấy hoạt động GIẢI THÍCH minh họa vịng đời HIV • Thuốc kháng retrovirút (ARV) tác động vào giai đoạn khác trình chép virút • Ở Việt nam thường dùng thuốc ức chế men chép ngược (NRTI NNRTI) thuốc ức chế protease • nhóm thuốc bao gồm ức chế tích hợp (raltegravir) ức chế xâm nhập (maraviroc enfuvirtide) GIẢI THÍCH số ngoặc đơn số thuốc có nhóm Tập huấn HIV người lớn HAIVN, Học phần Bài 13: Kháng thuốc ARV Hướng dẫn Giảng viên 282 Chỉ dẫn cho giảng viên: Bước (10 phút) Slide Trình bày Slide 5-9 sử dụng ghi dành cho giảng viên để định hướng trình bày thảo luận GIẢI THÍCH HIV nhân lên nhanhđến 10 tỷ hạt vi rút tạo ngày (400 triệu hạt vi rút giờ) GIẢI THÍCH men chép ngược HIV khơng có khả đọc-sửa lỗi nên dễ dẫn đến đột biến • Men chép ngược khơng chuẩn xác nên trung bình sợi ADN sinh có đột biến • Vi rút nhân lên hàng triệu hàng tỷ lần ngày, điều có nghĩa ngày có hàng triệu hàng tỷ đột biến xảy Slide GIẢI THÍCH thơng qua q trình này, đột biến vi rút HIV xảy tự nhiên bất chấp việc có tác nhân điều trị hay khơng • Các đột biến vi rút gây kháng thuốc, đột biến gây kháng thuốc Lưu ý slide động HỎI học viên câu hỏi tiêu đề TRƯỚC click qua câu trả lời GIẢI THÍCH nồng độ thuốc thể bệnh nhân khơng đủ để ức chế hồn tồn nhân lên vi rút, chủng kháng thuốc lên trở thành chủng HIV chiếm ưu Tập huấn HIV người lớn HAIVN, Học phần Bài 13: Kháng thuốc ARV Hướng dẫn Giảng viên 283 Slide GIẢI THÍCH chí trước bệnh nhân dùng ARV, có số HIV đột biến gây kháng thuốc • Nếu thuốc ARV khơng ức chế vi rút hịan tịan, chủng kháng thuốc tiếp tục nhân lên chủng “hoang dại” chủng không kháng thuốc bị ức chế • Cuối cùng, virút kháng thuốc trở thành chủng ưu thể bệnh nhân Slide GIẢI THÍCH qn liều thuốc làm cho nồng độ thuốc máu rơi ngưỡng cần thiết để ức chế hoàn toàn nhân lên virút • Sự nhân lên HIV tiếp diễn điều kiện nồng độ thuốc thấp cho phép virút kháng thuốc chép phát triển thêm đột biến • Theo thời gian, đột biến tích lũy tạo chủng HIV đa kháng thuốc Slide GIẢI THÍCH nồng độ thuốc máu khơng đủ cho phép virút chép có diện thuốc gây phát sinh kháng thuốc • Slide tập trung vào tuân thủ nguyên nhân gây kháng thuốc, có yếu tố khác làm nồng độ thuốc máu thấp:  chất lượng thuốc  hấp thu thuốc từ đường tiêu hóa  tăng chuyển hóa độ thải thuốc  tương tác với thuốc khác Tập huấn HIV người lớn HAIVN, Học phần Bài 13: Kháng thuốc ARV Hướng dẫn Giảng viên 284 Chỉ dẫn cho giảng viên: Bước (20 phút) Slide 10 Trình bày Slide 10-19 sử dụng ghi dành cho giảng viên Tài liệu phát tays M2S13.1, M2S13.2 M2S13.3 để định hướng trình bày GIẢI THÍCH xét nghiệm kiểu gen tìm kiếm đột biến đặc hiệu cấu trúc di truyền men chép ngược men protease Slide 11 NHẤN MẠNH xét nghiệm kiểu hình tốn chưa có Việt nam GIẢI THÍCH có hạn chế quan trọng xét nghiệm kiểu gen kháng thuốc: • Bệnh nhân phải uống ARV tuân thủ tốt ngưng ARV, chủng virút hoang dại trở nên ưu xét nghiệm kháng thuốc khơng tìm thấy đột biến • Đột biến diện < 20% tổng số vi rút khơng phát • Để thực xét nghiệm, tải lượng vi rút phái >1000 sao/ml Nếu < 1,000 khơng đủ vi rút để xét nghiệm thực Tập huấn HIV người lớn HAIVN, Học phần Bài 13: Kháng thuốc ARV Hướng dẫn Giảng viên 285 Slide 12 GIẢI THÍCH minh họa cho thấy bệnh nhân cần trì phát đồ thất bại làm xét nghiệm kháng thuốc • Nhóm hình trịn thứ minh họa chủng vi rút hoang dại trước điều trị ARV • Nhóm hình trịn thứ hai cho thấy có mặt nhiều chủng vi rút kháng thuốc dẫn tới thất bại điều trị • Nhóm hình trịn thứ cho thấy sau dừng ARV chủng vi rút hoang dại lại trở thành chủng chiếm ưu (thường xảy vòng vài tuần) • Điều xảy chủng vi rút hoang dại “thích nghi ” nhóm vi rút có đột biến, điều có nghĩa chúng sinh sản nhanh • Nên xét nghiệm gen kháng thuốc thực sau bệnh nhân dừng ARV khơng phát đột biến kháng thuốc (có dù chúng tồn tại) • Vì vậy, xét nghiệm kháng thuốc cần thực bệnh nhân cịn dùng ARV Slide 13 GIẢI THÍCH nucleotid ADN ARN mã hóa cho acid amin để tạo protein • Mỗi nhóm nucleotid mã hóa cho acid amin • ADN ARV có loại nucleotid khác nhau, tạo 64 ba mã hóa (4 x x 4) • Chỉ có 20 loại axit amin, nhiều ba mã hóa mã hóa cho axit amin • Ngồi ra, số ba mã hóa làm tín hiệu cho việc bắt đầu kết thúc chuỗi trình tự axit amin cho protein Tập huấn HIV người lớn HAIVN, Học phần Bài 13: Kháng thuốc ARV Hướng dẫn Giảng viên 286 Slide 14 GIẢI THÍCH slide mơ tả cách thức nhóm nucleotid mã hóa cho axit amin GIẢI THÍCH từ viết tắt sau đây: • Lys: Lysine • Met: Methionine • Ser: Serine Slide 15 GIẢI THÍCH đột biến thay đổi nucleotid, làm thay đổi ba mã hóa axit amin mã hóa ba Slide 16 GIỚI THIỆU học viên tham khảo Tài liệu phát tay M2S13.1: Xét nghiệm kiểu gen Tài liệu phát tay M2S13.2: Ví dụ kết xét nghiệm kháng thuốc để biết thêm thơng tin GIẢI THÍCH ví dụ này, đột biến ba mã hóa 184 thay đổi nucleotid ‘A’ thành‘G’ Thay đổi nucleotid dẫn đến axit amin khác valine thay methionine Và thay đổi nguyên nhân gây kháng 3TC • Lys: Lysine • Met: Methionine • Ser: Serine Tập huấn HIV người lớn HAIVN, Học phần Bài 13: Kháng thuốc ARV Hướng dẫn Giảng viên 287 Slide 17 NHẤN MẠNH xét nghiệm kiểu gen thực tốt tải lượng vi rút cao khơng thực tải lượng vi rút < 1000 sao/ml GIẢI THÍCH kết đơi khó phân tích khó áp dụng vào thực tiễn lâm sàng, tốt nên tư vấn chuyên gia lâm sàng Slide 18 GIẢI THÍCH hàng rào di truyền thước đo số đột biến cần thiết để gây kháng với thuốc ARV • PI có hàng rào di truyền cao so với NRTI NNRTI Slide 19 ĐỀ CẬP xét nghiệm kháng thuốc có Hà nội Thành phố Hồ Chí Minh • Tại viện Pasteur HCM, giá thành xét nghiệm khoảng 1.200.000 đồng GIẢI THÍCH kháng chéo hai thuốc NNRTI (NVP, EFV) có Việt nam • Kháng với thuốc đồng nghĩa với kháng với thuốc cịn lại • Kháng chéo phổ biến nhóm PI NHẤN MẠNH kháng chéo quan trọng chọn thuốc NRTI cho phác đồ bậc hai GIỚI THIỆU học viên tham khảo Tài liệu phát tay M2S13.3: Những đột biến thường gặp bệnh nhân thất bại điều trị với phác đồ bậc để biết thêm thông tin Tập huấn HIV người lớn HAIVN, Học phần Bài 13: Kháng thuốc ARV Hướng dẫn Giảng viên 288 Tập huấn HIV người lớn HAIVN, Học phần Bài 13: Kháng thuốc ARV Hướng dẫn Giảng viên 290 Tài liệu phát tay M2S13.2: Ví dụ kết xét nghiệm kháng thuốc Ví dụ kết xét nghiệm kháng thuốc Viện Pasteur Thành phố HCM Các đột biến liệt kê, gắn với diễn giải mô hình độ kháng thuốc Tập huấn HIV người lớn HAIVN, Học phần Bài 13: Kháng thuốc ARV Hướng dẫn Giảng viên 291 Đây trang cuối kết xét nghiệm kháng thuốc Viện Pasteur HCM Các số máy tính xử lý thuật tốn cho điểm mức độ kháng thuốc tương đối loại thuốc ARV theo đột biến Điểm số cao bị kháng Những số âm (ví dụ điểm đột biến M184V cho AZT, D4T, TDF) biểu thị đột biến làm TĂNG độ nhạy thuốc Tập huấn HIV người lớn HAIVN, Học phần Bài 13: Kháng thuốc ARV Hướng dẫn Giảng viên 292 Tài liệu phát tay M2S13.3: Những đột biến thường gặp bệnh nhân thất bại điều trị với phác đồ bậc Đột biến Chọn lọc Tác dụng lên ARV 3TC, FTC • • • Kháng cao với 3TC ↓ thích nghi vi rút (HIV nhân lên chậm hơn) Trì hỗn TAMS ↑ nhạy cảm với AZT, d4T, TDF TAMs AZT, d4T • • • M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y, K219Q Kháng với tất NRTI dựa vào số lượng TAMs Càng nhiều TAMS = kháng cao Q151M, chènT69 AZT/ddI, ddI/d4T • • Kháng với tất NRTI Chèn T69: Kháng TDF K65R TDF, ABC, ddI • • Kháng giao động với TDF, ABC, ddI, 3TC ↑ nhạy cảm với AZT NNRTI NVP, EFV • • K103N, Y181C, Y188L, G190S Kháng cao với NVP EFV M184V Tập huấn HIV người lớn HAIVN, Học phần Bài 13: Kháng thuốc ARV Hướng dẫn Giảng viên 293 Tập huấn HIV người lớn HAIVN, Học phần Bài 13: Kháng thuốc ARV Hướng dẫn Giảng viên 294 Chỉ dẫn cho giảng viên: Bước (30 phút) Slide 21 Slide 20 Trình bày Slide 20-25 sử dụng ghi dành cho giảng viên, Tài liệu phát tay M2S13.4 Tài liệu thực hành M2S13.5 để định hướng trình bày nghiên cứu trường hợp GIẢI THÍCH nghiên cứu có kết xét nghiệm gen kháng thuốc bệnh nhân khẳng định có thất bại điều trị vi rút học Việt Nam • Nó cho thấy kháng thuốc phổ biến bệnh nhân thất bại điều trị với phác đồ bậc 189% số bệnh nhân làm xét nghiệm gen kháng thuốc có it đột biến Tập huấn HIV người lớn HAIVN, Học phần Bài 13: Kháng thuốc ARV Hướng dẫn Giảng viên 295 Slide 22 GIẢI THÍCH slide cho thấy phân bố đột biến • Phổ biến đột biến liên quan với thuốc bậc dùng Việt nam, 3TC, AZT/d4T, NVP/EFV  M184V liên quan đến kháng 3TC  Các đột biến TAM đột biến liên quan đến kháng d4T hoặcr AZT  K65R liên quan đến TDF xẩy thất bại với d4T  Q151M xảy phác đồ thất bại tiếp tục dùng thời gian dài Nó gây kháng chéo với tất NRTI Slide 23 GIẢI THÍCH bảng tạo dựa vào mơ hình đột biến miêu tả slide trước, cho thấy thuốc dễ bị kháng phác đồ điều trị thất bại Việt nam • TDF LPV-r thuốc cịn có hiệu lực nhất, điều giải thích phác đồ TDF/3TC/LPV-r sử dụng làm phác đồ bậc GIỚI THIỆU học viên tham khảo Tài liệu phát tay M2S13.4: Điều trị lần đầu để biết thêm thông tin Tập huấn HIV người lớn HAIVN, Học phần Bài 13: Kháng thuốc ARV Hướng dẫn Giảng viên 296 Slide 24 GIẢI THÍCH xét nghiệm kháng thuốc chưa Bộ Y tế khuyến cáo • Tuy nhiên, giúp lựa chọn thuốc cho phác đồ bậc sau thất bại với phác đồ ARV bậc • Nếu thuốc ARV bậc khơng sẵn có có phác đồ bậc 2, khơng cần thiết làm xét nghiệm kháng thuốc Slide 25 GIẢI THÍCH thêm ý thứ Tiêu chẩn thất bại điều trị bao gồm: • Lâm sàng: Giai đoạn lâm sàng sau tháng điều trị ARV • Miễn dịch: • CD4  thấp thời điểm bắt đầu điều trị •  50% so với mức cao đạt điều trị ARV • CD4 < 100 sau năm điều trị ARV • Vi rút: TLVR > 5,000 điều trị ARV CHIA học viên thành nhóm nhỏ từ 3-4 người (nếu thời gian hạn chế tất học viên học ca bệnh, dựa vào biểu) HƯỚNG DẪN học viên tham khảo Tài liệu thực hành M2S13.5: Ca bệnh kháng thuốc ARV để họ học trường hợp bệnh, cho nhiều nhóm nhỏ nhóm lớn Tập huấn HIV người lớn HAIVN, Học phần Bài 13: Kháng thuốc ARV Hướng dẫn Giảng viên 297 Tập huấn HIV người lớn HAIVN, Học phần Bài 13: Kháng thuốc ARV Hướng dẫn Giảng viên 298 Tài liệu phát tay M2S13.4: Điều trị lần đầu Đây bảng tóm tắt nhiều nghiên cứu kháng thuốc bệnh nhân bắt đầu điều trị Việt nam Số % có đột biến có ý nghĩa trước điều trị ARV mức thấp tất nghiên cứu Ở Mỹ Châu Âu, kháng thuốc tiên phát phát chiếm 10-14% tổng số bệnh nhân Vì xét nghiệm kháng thuốc khuyến cáo thực trước điều trị ARV để loại trừ đột biến có sẵn N NNRT I NR TI 1.9% 1.9 % Tác giả Tạp chí Ayouba A Retrovirology 2008 Phụ nữ mang thai 20032008 52 Nguyen HT Antivir Ther, 2008 Khách hàng VCT Hà Nội 2006 49 Ayouba A AIDS Res Hum Retroviruses 2009 Mới nhiễm, chưa điều trị 2008 266 AIDS Res Hum Retroviruses2 009 TCMT Phụ nữ mang thai Phụ nữ mại dâm Thủy thủ Người hiến máu Hải Phòng Ishizaki A Quần thể Số liệu thu thập 760 91 94 200