Tổng hợp và xác định tính chất vi nang được tạo thành từ quá trình đồng keo tụ giữa Gum Arabic và Chitosan tải Sorafenib

Bài viết Tổng hợp và xác định tính chất vi nang được tạo thành từ quá trình đồng keo tụ giữa Gum Arabic và Chitosan tải Sorafenib nghiên cứu tổng hợp vi nang Gum Arabic-Chitosan-tải Sor (GA-CS-Sor) thông qua quá trình đồng keo tụ. Để lựa chọn tỉ lệ khối lượng tại giá trị pH thích hợp cho quá trình phản ứng, nhóm tác giả đã đo giá trị thế zeta của hai dung dịch GA và CS.

Phan Chi Uyên, Đỗ Thị Thúy Vân 132 TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH TÍNH CHẤT VI NANG ĐƯỢC TẠO THÀNH TỪ QUÁ TRÌNH ĐỒNG KEO TỤ GIỮA GUM ARABIC VÀ CHITOSAN TẢI SORAFENIB PREPARATION AND CHARACTERIZATION OF SORAFENIB-LOADED GUM ARABICCHITOSAN COMPLEX COACERVATION Phan Chi Uyên1*, Đỗ Thị Thúy Vân2 Trường Đại học Sư phạm Kỹ thuật - Đại học Đà Nẵng Trường Đại học Sư phạm - Đại học Đà Nẵng *Tác giả liên hệ: pcuyen@ute.udn.vn (Nhận bài: 28/5/2022; Chấp nhận đăng: 07/11/2022) Tóm tắt - Vi nang sử dụng rộng rãi y dược tá dược tải thuốc, nâng cao sinh khả dụng thuốc không tan nước Trong nghiên cứu này, nhóm tác giả tổng hợp vi nang Gum Arabic-Chitosan (GA-CS) để tải Sorafenib, loại thuốc không tan nước, sử dụng để chữa nhiều loại bệnh ung thư Hình ảnh huỳnh quang, tán xạ ánh sáng động (DLS) khả tải thuốc vi nang phân tích, đánh giá Giá trị zeta cho thấy, pH 3,4, tỉ lệ thể tích thích hợp cho phản ứng Chitosan 1% : Gum Arabic 5% : Hình ảnh huỳnh quang cho thấy, Sorafenib bao bọc thành công vi nang; từ liệu DLS biết tán xạ ánh sáng động vi nang khoảng 6,3 μm Abstract - Microcapsules have widely been used in drug delivery to enhance the bioavailability of water-insoluble drugs In this study, the Gum Arabic-Chitosan (GA-CS) microcapsule was prepared for loading Sorafenib, a water-insoluble drug, which is used for different cancers treatment Fluorescence microscopy, dynamic light scattering (DLS), and drug loading of the microcapsule were analyzed and evaluated The zeta potential revealed that the microcapsule would be successfully prepared at pH 3.4 with the volume ratio of 1:1 (1% Chitosan: 5% Gum Arabic) The fluorescence microscopy images showed that, Sorafenib was successfully encapsulated in GA-CS microcapsule; and the DLS data exhibited that their hydrodynamic size was about 6.3 μm Từ khóa - Vi nang; Sorafenib; Gum Arabic; Chitosan; tải thuốc Key words - microcapsule; Sorafenib; Gum Arabic; Chitosan; drug delivery Đặt vấn đề Vi nang hạt chất mang, có kích thước từ – 1000 μm [1], bắt đầu nghiên cứu vào năm 1929 Tại thời điểm này, gelatin dạng hình cầu lần tổng hợp thành cơng thơng qua q trình đồng keo tụ [2] Vi nang sử dụng rộng rãi để tải hợp chất dược phẩm, mỹ phẩm thực phẩm, ví dụ thuốc, protein, hormone, hương liệu, … [3] Do có lớp màng mỏng hình thành q trình phản ứng, bao bọc chất bên cô lập chúng với mơi trường bên ngồi [4] Vì vậy, vi nang có vai trò bảo vệ làm bền chất bên khỏi tác nhân oxi hóa, mơi trường bên ngồi, [5] Ngồi ra, vi nang cịn kiểm sốt giải phóng chất bị bao bọc vào thể người Trong loại vi nang vi nang tổng hợp từ Gum Arabic Chitosan đặc biệt trọng [6, 7] Gum Arabic (GA) vật liệu phụ gia, thuộc nhóm polysaccharide, sử dụng rộng rãi cơng nghiệp có bề mặt hoạt hóa tốt độ nhớt thấp Bề mặt GA chứa nhóm carboxyl (-COOH), dễ bị ion hóa tạo nên bề mặt mang điện tích âm Vì vậy, sử dụng phổ biến để tạo hợp chất đồng phức hợp với protein polysaccharide mang điện tích dương khác [8] Chitosan (CS) hợp chất polysaccharide tự nhiên, dạng dẫn xuất chitin, chiết xuất thông qua phản ứng deacetyl hóa chitin [9] CS có số lượng lớn nhóm amino (-NH2) hydroxyl (-OH) nên bề mặt dễ dàng bị ion hóa mang điện tích dương Nó có khả cạnh tranh sinh học cao, dễ dàng bị phân hủy sinh học không độc, sử dụng rộng rãi để làm chất phụ gia dược phẩm, thực phẩm, mỹ phẩm, microsphere (hạt cầu có kích thước micro), vật liệu nano, hydrogels, microgels, [10] Ngoài ra, vi nang từ CS cịn có khả làm chậm kiểm sốt giải phóng thuốc, từ làm tăng sinh khả dụng thuốc, đặc biệt loại thuốc không tan nước [11] Thuốc sử dụng nghiên cứu Sorafenib (Sor) Đây loại thuốc chữa nhiều bệnh ung thư nhờ khả ngăn ngừa hình thành mạch máu mới, từ cắt đứt nguồn dinh dưỡng ni lớn tế bào ung thư ngăn ngừa phát triển khối u [12, 13] Tuy nhiên, Sor không tan nước, sinh khả dụng bị hạn chế [14, 15] Để tăng khả truyền tải thuốc vào thể, Sor tải vi nang Trong báo này, nhóm tác giả nghiên cứu tổng hợp vi nang Gum Arabic-Chitosan-tải Sor (GA-CS-Sor) thông qua trình đồng keo tụ Để lựa chọn tỉ lệ khối lượng giá trị pH thích hợp cho trình phản ứng, nhóm tác giả đo giá trị zeta hai dung dịch GA CS Sau tổng hợp, loại vi nang phân tích đặc trưng dựa hình ảnh quang học thơng thường hình ảnh huỳnh quang phát xạ tia UV Kích thước hạt đo phương pháp tán xạ ánh sáng động Khả tải thuốc vi nang đo, tính tốn phân tích The University of Danang - University of Technology and Education (Chiuyen Phan) The University of Danang - University of Science and Education (Thithuyvan Do) ISSN 1859-1531 - TẠP CHÍ KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ - ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG, VOL 20, NO 11.2, 2022 Nguyên liệu phương pháp nghiên cứu 2.1 Nguyên liệu Gum Arabic có khối lượng phân tử ~250.000 Da, Chitosan có khối lượng phân tử ~5.000 Da, Sorafenib tự (độ tinh khiết 99%) mua từ công ty dược Đông Trung Quốc Nước cất sử dụng nước cất hai lần; DMSO, glutaraldehyde 4% methanol đạt tiêu chuẩn phân tích 2.2 Phương pháp 2.2.1 Giá trị zeta Các dung dịch Gum Arabic Chitosan có nồng độ 1% chuẩn bị cách hòa tan chất rắn GA CS vào nước cất lần, khuấy liên tục nhiệt độ 50oC, điều chỉnh pH HCl 0,1 mol L-1 NaOH 0,1 mol L-1, giữ qua đêm nhiệt độ 4oC Các giá trị zeta dung dịch Gum Arabic Chitosan điểm pH khác từ đến 6, đo nhiệt độ phòng thiết bị đo Zetasizer 3000 (Malvern Instrument, Worcestershire, UK) 2.2.2 Tổng hợp vi nang GA-CS-Sor Vi nang tổng hợp thông qua q trình đồng keo tụ chất lưỡng tính, chất có điểm đẳng điện thấp (chất nhũ - GA) cho vào hệ phản ứng trước, chất mang điểm đẳng điện cao (chất phức hợp - CS) cho vào hỗn hợp phản ứng sau [16] Quy trình thực cụ thể sau: Đầu tiên, cho 20 mL GA 5% (chất nhũ) vào cốc phản ứng, đun nóng 50oC khuấy 1000 vòng/phút phút, sau vừa khuấy vừa nhỏ vào giọt dung dịch Sor DMSO (nồng độ 1; 2; 3; 4; mg mL -1) Sau nhỏ xong tổng cộng mL dung dịch Sor, hỗn hợp khuấy thêm phút Sau đó, 20 mL dung dịch CS 1% (chất phức hợp, gia nhiệt 50 oC) nhỏ từ từ vào hỗn hợp Giữ hỗn hợp điều kiện vòng để chất phân tán vào Sau đó, hỗn hợp điều chỉnh pH 3,4 HCl 0,1 mol L-1 NaOH 0,1 mol L-1 tiếp tục khuấy t (giờ) để phản ứng xảy ra, giá trị t (giờ) cần khảo sát 0,5; 1,0; 2,0 3,0 Sau đó, nhỏ dung dịch hỗn hợp vào 40 mL nước ấm 40oC khuấy Để làm bền vi nang, 10 mL glutaraldehyde 4% cho chậm vào hỗn hợp (lượng glutaraldehyde tính tốn sử dụng dư [17]) Sau tiếp tục khuấy vòng giờ, cốc phản ứng làm nguội đến nhiệt độ phòng Hỗn hợp ly tâm thời gian phút tốc độ chậm 400 vòng/phút, phần chất rắn rửa Sor dư methanol – lần, rửa GA, CS dư, vi nang có kích thước nhỏ nước cất – lần Sấy chân không chất rắn thu 30oC Vi nang thu phân tán lại vào nước cất để phân tích kết 2.2.3 Tính chất vi nang a Hình thái vi nang Hình ảnh vi nang (với nồng độ Sor ban đầu mg mL-1) ghi lại phân tích kính hiển vi huỳnh quang kết nối máy tính Nikon DS-Ri2 (Nikon Corporation; Japan) vùng ánh sáng trắng vùng ánh sáng tử ngoại có bước sóng 375 nm b Kích thước vi nang Kích thước vi nang đo theo phương pháp tán xạ 133 ánh sáng động (DLS) máy phân tích kích thước hạt cỡ micro LS 13 320 XR (Beckman Coulter, USA) Sau ly tâm, lọc rửa nước cất nhiều lần, vi nang phân tán lại vào nước cất tiến hành đo kích thước thủy động lực học 2.2.4 Khả tải thuốc Hàm lượng Sor tải vi nang đo máy Thermo Scientific Evolution 300 UV–Vis spectrometer (Thermo Scientific, Waltham, MA) Sau ly tâm, lọc, rửa nước cất, tất phần dung dịch gom lại với nhau, định mức đến 250 mL methanol, với lượng methanol khoảng 50% (với mục đích hịa tan lượng Sor khơng tan nước) Độ hấp thụ UV-Vis Sor dư dung dịch đo nồng độ tính dựa đường chuẩn nồng độ - độ hấp thụ tia UV-Vis Sor dung dịch nước : methanol (1:1, v/v), y = 132,0*x + 0,03609 R2 = 0,9998 (Hình 4a) Khả tải thuốc (drug loading, DL%) hiệu suất tải thuốc (encapsulation efficiency, EE%) vi nang tính dựa theo cơng thức (1) (2): 𝐷𝐿% = 𝐸𝐸% = 𝑆𝑜 −𝑆𝑑ư 𝑚𝑟ắ𝑛 𝑆𝑜 −𝑆𝑑ư 𝑆𝑜 100% (1) 100% (2) Trong đó, DL% lượng thuốc tải vi nang; EE% hiệu suất tải thuốc; So nồng độ Sor ban đầu; Sdư lượng Sor dư khơng bị tải cịn lại dung dịch, mrắn tổng khối lượng vi nang cân sau lọc, rửa sấy Kết thảo luận 3.1 Thế zeta Gum Arabic Chitosan Quá trình đồng keo tụ chất nhũ (GA) chất phức hợp (CS) chủ yếu dựa lực tương tác tĩnh điện vật liệu mang điện tích trái dấu [16] Do đó, việc đánh giá zeta vật liệu quan trọng để lựa chọn tỉ lệ khối lượng giá trị pH phù hợp cho trình đồng keo tụ Hình thể zeta dung dịch GA 1% CS 1% Kết cho thấy, khoảng giá trị pH từ – 6, bề mặt GA mang điện tích âm giá trị giảm từ đến -14 pH tăng, điện tích bề mặt CS lại có giá trị dương Điện tích bề mặt CS giảm mạnh pH tăng; cụ thể pH dung dịch 3, giá trị zeta 63 pH dung dịch zeta xấp xỉ Hình Tiềm zeta GA CS vùng pH – 134 Kết phù hợp với đặc trưng chúng GA anion polysaccharide, với bề mặt bên ngồi mang nhiều nhóm carboxyl với giá trị pKa khoảng 3.5, khoảng pH – 6, GA mang điện tích âm Ngược lại, CS (pKa 6.8) cation polysaccharide, với nhiều nhóm amino bề mặt [18] Như thấy rằng, khoảng pH – 6, điều chỉnh tỉ lệ khối lượng chất nhũ chất phức hợp thích hợp q trình xảy 3.2 Tổng hợp vi nang Để phản ứng đạt hiệu suất tốt tổng nồng độ chất phản ứng (m/v) khoảng 3% [19] Do đó, giá trị pH phù hợp trình đồng keo tụ GA CS chọn 3.4, với tỉ lệ khối lượng GA (tiềm zeta ~-11 mV) CS (tiềm zeta ~50 mV) 5:1 Vì vậy, dung dịch GA chuẩn bị có nồng độ 5%, CS có nồng độ 1%, tỉ lệ thể tích GA 5% : CS 1% 1:1 Hình Hình ảnh kính hiển vi ánh sáng trắng (trái) huỳnh quang phát xạ tia tử ngoại (phải) GA-CS-Sor sau thời gian phản ứng (a), (b) 0.5 giờ; (c), (d) giờ; (e), (f) (g), (h) Hình ảnh sản phẩm kính hiển vi thể Hình Vi nang Hình 2a 2b với hạt kích thước bé rời rạc, cho thấy thời gian phản ứng 30 phút chưa đủ để chất phản ứng kết hợp lại tạo vi nang Ít 60 phút phản ứng phản ứng tạo sản phẩm, nhiên kích thước hạt cịn q bé với đường kính µm (Hình 2c) Khi tăng thời gian phản ứng, kích thước vi nang tăng dần Sau phản ứng, vi nang đạt kích thước micromet phù hợp (đường kính khoảng 10 µm, Hình 2e) Hình 2g cho thấy thời gian phản ứng giờ, sản phẩm vi nang có kích thước khơng đồng Tuy đa số hạt có kích thước µm, có số vi nang có kích Phan Chi Uyên, Đỗ Thị Thúy Vân thước lớn, đường kính khoảng 40 µm, tạo nên tụ tập hạt nhỏ (< µm) Vì vậy, thời gian phản ứng chọn thời gian thích hợp cho phản ứng tổng hợp vi nang GA CS Ngồi ra, hình ảnh huỳnh quang vùng UV tương ứng (Hình 2d, 2f 2h) cho thấy Sor phân tán vào hạt vi nang với hạt có ánh sáng xanh đặc trưng Điều giải thích hệ liên hợp π…π cấu trúc phân tử, Sor hấp thụ tia UV phát xạ lại ánh sáng xanh, mà GA CS khơng có Từ hình ảnh Hình đánh giá ban đầu Sor tải thành công vào vật liệu chất mang, thời gian phản ứng để tạo vi nang có kích thước phù hợp 3.3 Kích thước vi nang Theo nghiên cứu, kích thước hạt vi nang quan trọng việc tải thuốc truyền thuốc vào thể, ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng thuốc [20] Khi kích thước hạt nhỏ, bề mặt tiếp xúc hạt lớn dẫn đến tốc độ giải phóng thuốc nhanh, ngược lại Tuy nhiên, thuốc tải hạt có kích thước nhỏ phân bố đồng so với hạt lớn [20] Do đó, vi nang cần có kích thước hạt định đảm bảo phân bố thuốc đồng đều, từ kiểm sốt tốt hàm lượng thuốc tải giải phóng từ vật liệu Kết hợp kết từ hình ảnh huỳnh quang với kích thước thủy động học DLS GA-CS-Sor cho thấy hạt phân bố độ phân bố hạt hẹp với kích thước hạt trung bình d90 khoảng 6.3 μm (Hình 3) Ngồi ra, Hình cịn cho thấy khơng có dấu hiệu hạt có kích thước lớn vài trăm hay vài nghìn μm, chứng tỏ phân tán chúng nước tốt khơng có tượng hạt nhỏ tụ hợp lại với [21] Hình Phân bố kích thước hạt vi nang GA-CS-Sor 3.4 Khả tải thuốc Khả tải thuốc đánh giá lượng thuốc tải DL% hiệu suất tải thuốc EE% Sor thuốc khơng tan nước, gây trở ngại việc tăng nồng độ ban đầu Sor, nồng độ tăng cao, nhỏ từ từ Sor hịa tan dung mơi DMSO vào hệ phản ứng dung môi nước gây kết tủa cục [20], từ gây việc tải thuốc không vào hạt vi nang, kết tủa bị bao bọc lại hạt Do đó, nồng độ Sor lựa chọn nghiên cứu từ – mg mL-1 Kết Hình 4b cho thấy, lượng thuốc tải ít, với DL% bé 1.2%, hiệu suất tải thuốc cao, với EE% đạt đến 60% nồng độ Sor mg mL -1 ISSN 1859-1531 - TẠP CHÍ KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ - ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG, VOL 20, NO 11.2, 2022 Như vậy, nồng độ tối đa Sor tải vi nang phân bố vào nước 2.4 mg mL-1, cao nhiều so với Sor tự nước (~0.001 mg mL -1) [22] Khi nồng độ dung dịch Sor ban đầu tăng DL% EE% tăng, nồng độ cao mg mL-1 DL% không tăng thêm nữa, kết hiển thị rõ EE% giảm đáng kể Điều giải thích khả kết tủa Sor tăng thay đổi từ dung môi DMSO sang dung mơi nước, từ làm giảm khả bao bọc chất nhũ chất phức hợp Hoặc khơng gian trống vi nang giảm; lượng thuốc phân bố vào khơng gian giảm Như vậy, nồng độ Sor mg mL -1 nồng độ tốt sử dụng tạo vi nang [6] [7] [8] [9] [10] [11] Hình (a) Đường tiêu chuẩn Sor dung dịch hỗn hợp nước : methanol (1:1), (b) DL% EE% GA-CS-Sor Kết luận Nhóm tác giả nghiên cứu, tổng hợp thành công vi nang Gum Arabic-Chitosan (được sử dụng chất phụ gia) để tải Sorafenib Kết cho thấy, với 20 mL dung dịch Gum Arabic 5%, 20 mL dung dịch Chitosan 1% mL dung dịch Sorafenib mg mL-1, sau vi nang có dạng hình cầu tạo thành, với kích thước hạt phân bố giá trị khoảng 6,3 μm Ngoài ra, nồng độ Sorafenib khả phân tán Sorafenib vi nang cao nhiều so với độ tan thuốc tự nước Vì vậy, vi nang Gum Arabic-Chitosan-Sorafenib đánh giá có tiềm để sử dụng y học, nâng cao khả tải thuốc, từ nâng cao sinh khả dụng Sorafenib TAI LIỆU THAM KHẢO [1] J.-C Kim, M.-E Song, E.-J Lee, S.-k Park, M.-J Rang, H.-J Ahn, Preparation and Characterization of Triclosan-Containing Microcapsules by Complex Coacervation, J Dispersion Science and Technology 22 (6) (2001) 591–596 [2] H.G.B de Jong, H.R Kruyt, Coacervation (Partial miscibility on colloid systems) (Preliminary communication), Proceedings of the Koninklijke Akademie Van Wetenschappen Te Amsterdam 32(6/10) (1929) 849-856 [3] Y Yang, M Anvari, C.-H Pan, D Chung, Characterisation of interactions between fish gelatin and gum arabic in aqueous solutions, Food Chemistry 135 (2012) 555–561 [4] S.S Bansode, S.K Banarjee, D.D Gaikwad, S.L Jadhav, R.M Thorat, Microencapsulation: A review., International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research 1(2) (2010) 38–43 [5] S Javanbakht, P Nezhad-Mokhtari, A Shaabani, N Arsalani, M Ghorbani, Incorporating Cu-based metal-organic framework/drug nanohybrids into gelatin microsphere for ibuprofen oral delivery, [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] 135 Materials Science & Engineering C 96 (2019) 302–309 T Moschakis, B.S Murray, C.G Biliaderis, Modifications in stability and structure of whey protein-coated o/w emulsions by interacting chitosan and gum arabic mixed dispersions, Food Hydrocolloids 24 (2010) 8–17 C Butstraen, F Salaün, Preparation of microcapsules by complex coacervation of gum Arabic and chitosan, Carbohydrate Polymers 99 (2014) 608–616 K Pala, S Roy, P.K Paridac, A Duttac, S Bardhan, S Das, K Jana, P Karmakar, Folic acid conjugated curcumin loaded biopolymeric gum acacia microsphere for triple negative breast cancer therapy in invitro and in vivo model, Materials Science & Engineering C 95 (2019) 204–216 E Palma, N Costa, R Molinaro, M Francardi, D Paolino, D Cosco, M Fresta, Improvement of the therapeutic treatment of inflammatory bowel diseases following rectal administration of mesalazine-loaded chitosan microparticles vs Asamax((R)), Carbohydr Polym 212 (2019) 430-438 C Luo, Q Yang, X Lin, C Qi, G Li, Preparation and drug release property of tanshinone IIA loaded chitosanmontmorillonite microspheres, International Journal of Biological Macromolecules 125 (2019) 721–729 E Palma, N Costa, R Molinaro, M Francardi, D Paolino, D Cosco, M Frest, Improvement of the therapeutic treatment of inflammatory bowel diseases following rectal administration of mesalazine-loaded chitosan microparticles vs Asamax, Carbohydrate Polymers 212 (2019) 430–438 L Liu, Y Cao, C Chen, X Zhang, A McNabola, D Wilkie, S Wilhelm, M Lynch, C Carter, Sorafenib blocks the RAF/MEK/ERK pathway, inhibits tumor angiogenesis, and induces tumor cell apoptosis in hepatocellular carcinoma model PLC/PRF/5, Cancer Res 66(24) (2006) 11851-8 C Phan, J Shen, K Yu, J Liu, G Tang, Hydrogen Bonds, Topologies, Energy Frameworks and Solubilities of Five Sorafenib Salts, Int J Mol Sci 22(13) (2021) R Iyer, G Fetterly, A Lugade, Y Thanavala, Sorafenib: a clinical and pharmacologic review, Expert Opin Pharmacother 11(11) (2010) 1943-55 C.U Phan, J Shen, K Yu, J Mao, G Tang, Impact of Crystal Habit on the Dissolution Rate and In Vivo Pharmacokinetics of Sorafenib Tosylate, Molecules 26(11) (2021) N.D Gonỗalves, C.R.F Grosso, R.S Rabelo, M.D Hubinger, A.S Prata, Comparison of microparticles produced with combinations of gelatin, chitosan and gum Arabic, Carbohydrate Polymers 196 (2018) 427–432 H Espinosa-Andrews, O Sandoval-Castilla, H Vázquez-Torres, E.J Vernon-Carter, C Lobato-Calleros, Determination of the gum Arabic– chitosan interactions by Fourier Transform Infrared Spectroscopy and characterization of the microstructure and rheological features of their coacervates, Carbohydrate Polymers 79(3) (2010) 541-546 G Huang, Q Chen, W Wu, J Wang, P.K Chu, H Bai, G Tang, Reconstructed chitosan with alkylamine for enhanced gene delivery by promoting endosomal escape, Carbohydrate Polymers 227 (2020) 115339-115350 A.S Prata, C.R.F Grosso, Production of microparticles with gelatin and chitosan, Carbohydrate Polymers 116 (2015) 292-299 N.K Varde, D.W Pack, Microspheres for controlled release drug delivery, Expert Opinion on Biological Therapy 4:1 (2005) 35-51 H Espinosa-Andrews, O Sandoval-Castilla, H Vázquez-Torres, E.J Vernon-Carter, C Lobato-Calleros, Determination of the gum Arabic–chitosan interactions by Fourier Transform Infrared Spectroscopy and characterization of the microstructure and rheological features of their coacervates, Carbohydrate Polymers 79 (2010) 541–546 C Liu, Z Chen, Y Chen, J Lu, Y Li, S Wang, G Wu, F Qian, Improving Oral Bioavailability of Sorafenib by Optimizing the "Spring" and "Parachute" Based on Molecular Interaction Mechanisms, Molecular pharmaceutics 13(2) (2016) 599-608  ... lượng chất nhũ chất phức hợp thích hợp q trình xảy 3.2 Tổng hợp vi nang Để phản ứng đạt hiệu suất tốt tổng nồng độ chất phản ứng (m/v) khoảng 3% [19] Do đó, giá trị pH phù hợp trình đồng keo tụ. .. thơng qua q trình đồng keo tụ chất lưỡng tính, chất có điểm đẳng điện thấp (chất nhũ - GA) cho vào hệ phản ứng trước, chất mang điểm đẳng điện cao (chất phức hợp - CS) cho vào hỗn hợp phản ứng... đầu Sor tải thành công vào vật liệu chất mang, thời gian phản ứng để tạo vi nang có kích thước phù hợp 3.3 Kích thước vi nang Theo nghiên cứu, kích thước hạt vi nang quan trọng vi? ??c tải thuốc