Tổng hợp một số hợp chất mới chứa dị vòng thiazolidine từ 2 mercapto 3 phenylquinazolin 4 (3h) one

LỜI MỞ ĐẦU Trong năm gần đây, với phát triển mạnh mẽ khoa học kỹ thuật, ngành hố học nói chung tổng hợp hữu nói riêng tạo điều kiện để phát triển Với hỗ trợ thiết bị đại, hợp chất hữu mới, mang nhiều hoạt tính sinh học mạnh không ngừng tạo với hiệu suất cao nhánh ngành tổng hợp hữu việc tổng hợp hợp chất chứa dị vòng Nhiều kết nghiên cứu cho thấy dị vịng quinazoline có số hoạt tính sinh học như: chống ung thư, chống sốt rét, chống co giật, …[1-3] Bên cạnh đó, dị vịng thiazolidine đặc biệt dẫn xuất 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one có hoạt tính trội như: chống loại ung thư, virus loại vi khuẩn [18-22] Với mong muốn tìm chất thừa hưởng hoạt tính sinh học quý báu hai dị vịng quinazoline thiazolidine Chúng tơi thực đề tài: TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLIDINE TỪ HỢP CHẤT 2-MERCAPTO-3-PHENYLQUINAZOLIN4(3H)-ONE Nhiệm vụ đề tài: ➢ Tổng hợp số dẫn xuất N-(5-aryliden-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide) từ acid anthranilic phenylisothiocyanate ➢ Nghiên cứu cấu trúc hợp chất tổng hợp bằng phương pháp vật lí đại phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân, phổ khối lượng CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one phương pháp tổng hợp Dị vòng quinazoline (1,3-benzodiazine) lớp hợp chất hữu dị vịng thơm sáu cạnh có chứa hai nguyên tử N vị trí 1,3 Hầu hết chúng có hoạt tính sinh học cao với hoạt tính chống co giật, kháng khuẩn, kháng ung thư, chống sốt rét [1-3], … Chính chúng nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu tổng hợp hoạt tính sinh học Trong khuôn khổ đề tài, nghiên cứu dẫn xuất 2-mercapto-3phenylquinazolin-4(3H)-one (Q), hợp chất có cơng thức cấu tạo sau: Cấu trúc khung sườn quinazolin-4(3H)-one nhà khoa học tổng hợp theo số hướng đây: Hướng 1: Đi từ amine thơm ➢ Năm 2014 V Alagarsamy P Parthiban thiết kế quy trình tổng hợp 3(phenyl)-2-(3-substituted propylthio)-quinazolin-4-(3H)-one khung sườn quinazolin-4(3H)-one từ aniline qua phản ứng với CS2, NaOH dung mơi DMSO sau tác dụng với (CH3)2SO4 methyl 2-aminobenzoate [4] Quá trình phản ứng mô tả Sơ đồ 1.1 đây: Sơ đồ 1.1 ➢ Cũng từ amine CS2, năm 2016 Dinesh R Godhani cộng tổng hợp hợp chất 3-(4-methoxyphenyl)-2-sulfanylquinazolin-4-one [5] theo Sơ đồ 1.2: Sơ đồ 1.2 ➢ Gần (10/2018) Mina Saeedi, Maryam Mohammadi-Khanaposhtani cộng thiết kế quy trình tổng hợp Sơ đồ 1.3 [6]: Sơ đồ 1.3 Hướng 2: Ngoài phương pháp từ amine thơm, CS2 dẫn xuất khác acid anthranilic (acid, ester, anhydride) trên, phương pháp tổng hợp khung sườn 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one từ dẫn xuất anthranilic acid hợp chất isothiocyanate nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu [7-10] Một số cơng trình tiêu biểu liên quan đến việc tổng hợp theo hướng mô tả đây: Bảng 1.1: Danh sách tác giả công bố nhóm vịng Năm Tên tác giả R R1 Allyl Ahmed Mahmoud Alafeefy [7] 2011 I Phenyl Benzyl Suaad M.H Al-Majidi Mohammed 2015 G.A Al-Khuzaie [8] Souad J Lfta, Nabeel B Ayram 2016 Salah M Baqer [9] Zahra Haghighijoo cộng [10] 2017 H H OH H Phenyl 4-chrolophenyl Methyl Hiệu suất phản ứng tổng hợp cao (từ 80-90%) thời gian phản ứng giảm từ xuống sử dụng Et3N làm xúc tác Sau tổng hợp thành công hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one, nhà khoa học tiếp tục thực phản ứng chuyển hóa nhằm thu hợp chất có hoạt tính sinh học cao 1.2 Một số phản ứng chuyển hóa dị vịng 2-mercapto-3-arylquinazolin4(3H)-one Các hợp chất 2-mercapto-3-arylquinazolin-4(3H)-one có nhóm SH đóng vai trị tác nhân nucleophile phản ứng hữu Nhiều tác giả thực chuyển hóa theo hướng nhằm tạo dẫn xuất theo hướng gia tăng hoạt tính sinh học ➢ Sản phẩm 2-mercapto-3-arylquinazolin-4(3H)-one (Sơ đồ 1.1) cho tác dụng với chất Br(CH2)3Br Sản phẩm S-thế tạo thành tiếp tục chuyển hóa thành amine bậc qua phản ứng với amine bậc RNH2 tương ứng Sơ đồ 1.1a [4] Sơ đồ 1.1a Tiến hành khảo sát hoạt tính kháng histamin sản phẩm 3-12, tác giả thu kết sau: dẫn xuất 2-(3-substituted propylthio)-3-(phenyl) quinazolin-4-(3H)-one ức chế 66-73% hoạt động histamin trội ức chế 73,23% ➢ Theo tài liệu [5], hợp chất chuyển hoá thành ester cho tác dụng với ClCH2COOC2H5, sau cho tác dụng với hydrazine tạo hợp chất hydrazide sau tiếp tục chuyển hóa qua hai bước để tạo dẫn xuất chứa dị vòng thiazolidine mô tả Sơ đồ 1.2a Sơ đồ 1.2a Khảo sát hoạt tính sinh học hợp chất từ 16a đến 16j chủng vi khuẩn E.coli, P.aeruginosa, S.aureus S.pyogenus cho kết khả quan Ví dụ với chủng khuẩn E.coli nồng độ ức chế tối thiểu hợp chất 16a, 16c, 16d 16i dao động từ 62,5-125 g/mL, hợp chất 16e lại thể hoạt tính kháng khuẩn S.aureus, S.pyogenus nồng độ 125 100 g/mL, chất lại cần nồng độ ức chế tối thiểu dao động từ 200-500g/mL ➢ Sau thu hợp chất tác giả [6] thực phản ứng với halogeno alkyne CHC-CH2Br, sau ngưng tụ với hợp chất azide để tạo thành dị vòng 1,2,3triazole Sơ đồ 1.3 Sơ đồ 1.3 Về hoạt tính sinh học, ngồi tác dụng dị vịng quinazoline, hợp chất tạo thành mong muốn có thêm hoạt tính ức chế enzyme α-glucosidase (mục đích làm giảm lượng đường máu, ngăn chặn bệnh tiểu đường) từ dị vòng 1,2,3triazole Kết thử nghiệm cho thấy tất hợp chất cho thấy hoạt tính kháng α-glucosidase vượt trội so với Acarbose; riêng hợp chất 18g hợp chất hoạt động mạnh gấp lần so với Acarbose Các cơng trình nghiên cứu cho thấy phản ứng chuyển hóa liên kết S-H đa dạng phong phú, mở nhiều hướng tổng hợp dị vịng có hoạt tính sinh học; chúng tơi quan tâm tới hướng chuyển qua hợp chất hydrazide – chất trung gian để tạo thành dị vòng từ khung sườn 2-mercapto-3phenylquinazolin-4(3H)-one: Sự chuyển hóa nhóm hydrazide số tác giả thực sau: ➢ Ashraf A Khalil cộng chuyển hóa hydrazide thành dị vịng: 1,3,4dioxazole, thiazolidine-4-one, pyrrolidine-2,5-dione, … Sơ đồ 1.4 [11]: Sơ đồ 1.4 Các hoạt tính trội số hợp chất từ 19-37 mô tả bảng sau: Bảng 1.2: Hoạt tính sinh học số hợp chất kiểm nghiệm Hoạt tính kháng Hợp chất I II III ✓ ✓ ✓ IV V VII VIII ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ IX 20 ✓ 22 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 24 ✓ 27 ✓ VI 29 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 32 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ 33 ✓ ✓ ✓ 35 ✓ ✓ ✓ 36 ✓ 37 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ Chú thích: I: Bệnh bạch cầu (máu trắng), II: Ung thư phổi, III: Ung thư đại tràng, IV: Ung thư thần kinh trung ương, V: U ác tính, VI: Ung thu buồng trứng, VII: Ung thư thận, VIII: Ung thư tuyến tiền liệt, IX: Các dòng tế bào ung thư vú Kết thử nghiệm cho thấy nhóm hợp chất tổng hợp có hoạt tính gây độc tế bào ung thư nhiều dòng tế bào thử nghiệm, cụ thể hợp chất 24 35 có tác dụng gây độc tốt với loại tế bào ung thư; hợp chất 22, 27, 29, 32, 33 37 có tác dụng gây độc 7/9 loại tế bào ung thư thử nghiệm ➢ Một dãy dị vòng Mahmoud R Mahmoud cộng tổng hợp theo Sơ đồ chuyển hóa 1.5 sau [12]: 10 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN Thông qua việc thực đề tài Tổng hợp số hợp chất chứa dị vịng thiazolidine từ 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one, chúng tơi tổng hợp hợp chất có chứa dị vịng quinazoline; có 05 hợp chất chứa đồng thời dị vòng quinazoline dị vòng thiazolidine (QT, QT-2O, QT-3N, QT-4Cl QT-4OH), cụ thể sau: 1) 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) 2) ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (QE) 3) 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio) acetohydrazide (QH) 4) N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4 dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) 5) N-(5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmethylene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquianazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-2O) 6) N-(5-(3-nitrobenzyllidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3phenyl-3,4-dihydroquianazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-3N) 7) N-(5-(4-chlorobenzyllidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3phenyl-3,4-dihydroquianazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-4Cl) 8) N-(5-(4-hydroxybenzyllidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3phenyl-3,4-dihydroquianazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-4OH) Tất chất tổng hợp xác định tính chất vật lí (nhiệt độ nóng chảy, trạng thái, màu sắc, tính tan, dung môi kết tinh….) Cấu trúc chất xác nhận qua phổ FT-IR, 1H–NMR, 13 C- NMR, HR–MS Trong 05 chất (QT, QT-2O, QT-3N, QT-4Cl QT-4OH) chưa tìm thấy tài liệu mà chúng tơi tham khảo, 03 hợp chất (Q, QE, QH) có tính chất vật lí phù hợp với tài liệu công bố 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] N M A Gawad, H H Georgey, R M Youssef et al, “Design, synthesis, and anticonvulsant activity of novel quinazolinone analogues,” Medicinal Chemistry Research, vol 20, pp 1290-1286, 2011 [2] M Hagar, S M Soliman, F Ibid et al, “Synthesis, molecular structure and spectroscopic studies of some new quinazolin-4(3H)-one derivatives; an account on the N- versus S-Alkylation,” Journal of Molecular Structure, vol 1108, pp 667-679, 2016 [3] E K Ismail, I A I Ali, W Fathall et al, “Synthesis of methyl [3-alkyl-2-(2,4dioxo-3,4-dihydro-2H-quinazolin-1-yl)- acetamido] alkanoate,” The Free Internet Journal for Organic Chemistry, vol 4, pp 104-120, 2017 [4] V A and P Parthiban, “Design and Synthesis of Novel 3-(Phenyl)-2-(3-substituted propylthio) Quinazolin-4-(3H)-ones as a New Class of H1-Antihistaminic Agents,” Journal of Heterocyclic Chemistry, vol 51, pp 1615-1620, 2014 [5] D R Godani, A A Jogel, A M Sanghani et al, “New scaff of 4-oxo- thiazolidine derivatives as potent anti-infective agents,” Indian Journal of Chemistry, vol 55, pp 734-746, 2016 [6] M Saeedi, M M Khanaposhtani, P Pourrabia et al, “Design and synthesis of novel quinazolinone-1,2,3-triazole hybrids as new antidiabetic agents: in vitro α glucosidase inhibition, kinetic, and docking study,” Bioorganic Chemistry, vol 83, pp 1937-2016, 2018 [8] A M Alafeefy, “Some new quinazolin-4(3H)-one derivatives, synthesis and antitumor activity,” Journal of Saudi Chemical Society, vol 15, pp 337-343, 2011 51 [9] S M H Al-Majidi and M G A A Khuzaie, “Synthesis and Antimicrobial Activity of Some New S-Substituted Quinazolinones Containing Different Heterocyclic Rings,” Asian Journal Chemistry, vol 27, pp 756-762, 2015 [10] S J Lfta, N B Ayram and S M Baqer, “Synthesis and Characterization of New2,3-Disubstituted Quinazolinone Derivatives as Antibacterial Agents,” Journal of Al-Nahrain University, vol 19, pp 1-12, 2016 [11] Z Haghighijoo, O Firuzi, B Hemmateenejad et al, “Synthesis and biological evaluation of quinazolinone-based hydrazones with potential use in Alzheimer’s disease,” Bioorganic Chemistry, vol 74, pp 126-133, 2017 [12] A A Khalil, S G A Hamide, A M Al-Obaid, “Substituted Quinazolines et al Synthesis and In-Vitro Anticancer Evaluation of New 2-Substituted Mercapto-3Hquinazoline Analogs,” Archiv der Pharmazie Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, vol 2, pp 95-103, 2003 [13] M R Mahmoud, W S I Abou-Elmagd, S S Abdelwahab, “Synthesis and Spectral Characterization of Novel 2, 3-Disubstituted Quinazolin-4(3H) one Derivatives,” American Journal of Organic Chemistry, vol 2, pp 1-8, 2012 [14] A A Kadi, A S El-Azab, A M Alafeefy et al, “Synthesis And Biological Screening of Some New Substituted 2-Mercapto-4-(3H)-Quinazolinone Analogs As Anticonvulsant Agents,” Journal of Pharmaceutical Sciences, vol 34, pp 135155, 2009 [15] M G A Al-Khuzaie, S M H Al-Majidi, “Synthesis, Characterization and Evaluation Antimicrobial Activity of Some New substituted 2-Mercapto-3Phenyl-4(3H)-Quinazolinone,” Iraqi Journal of Science, vol 55, pp 582-593, 2014 52 [16] D Kaminskyy, A Kryshchyshyn, R Lesyk, “5-Ene-4-thiazolidinones – An efficient tool in medicinal chemistry,” Medicinal Chemistry, vol 140, pp 542-594 2017 [17] H Andleeb, I Khan, A Bauza et al, “Synthesis and supramolecular self-assembly of thioxothiazolidinone derivatives driven by H-bonding and diverse pehole interactions: A combined experimental and theoretical analysis,” Journal of Molecular Structure, vol 1139, pp 209-221, 2017 [18] O Roman and R Lesyk, “Synthesis and anticancer activity in vitro of some 2thioxo-4-thiazolidone derivatives,” Farmacia, vol 6, pp 640-648, 2007 [19] L Mosula, B Zimenkovsky, D Havrylyuk, “Synthesis And Antitumor Activity Of Novel 2-Thioxo-4-Thiazolidinones With Benzothiazole Moieties,” Farmacia, vol 57, pp 321-329, 2009 [20] A O Bryhas, Y I Horak, Y V Ostapiuk et al, “A new three-step domino Knoevenagel–hetero-Diels–Alder oxidation reaction,” Tetrahedron Letters, vol 52, pp 2324-2326, 2011 [21] A Verma, S K Saraf, “4-Thiazolidinone e A biologically active scaffold,” European Journal of Medicinal Chemistry, vol 43, pp 897-905, 2008 [22] A I Khodair, J P Gesson, “A new approach for the N- and S-galactosylation of 5-arylidene-2-thioxo-4-thiazolidinones,” Carbohydrate Research, vol 346, pp 2831-2837, 2011 [23] N H Metwally, M A Abdalla, M A N Mosselhi et al, “Synthesis and antimicrobial activity of some new N-glycosides of 2-thioxo-4-thiazolidinone derivatives,” Carbohydrate Research, vol 345, pp 1135-1141, 2010 [24] N T Cong, H T Nhan, L V Hung et al, “Synthesis and Antibacterial Activity of Analogs of 5-Arylidene-3-(4-methylcoumarin-7-yloxyacetylamino)-2-thioxo1,3-thiazoli-din-4-one,” Molecules, vol.19, pp 13577-13586, 2014 53 [25] K Toubal, A Djafri, A Chouaih et al, “Synthesis and Structural Determination of Novel 5-Arylidene-3-N-(2-alkyloxyaryl)-2-thioxothiazolidin-4-ones,” Molecules, vol 17, pp 3501-3509, 2012 [26] N T Công, T C Hiền, L H Toàn, T M Tuấn, “Tổng hợp số hợp chất 5arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one,” Tạp chí Cơng nghiệp hóa chất, vol 9, pp 36-40, 2012 [27] A Gürsoy and N Karali, “Synthesis and primary cytotoxicity evaluation of 3[[(3-phenyl-4(3H)-quinazolinone-2-yl)mercaptoacetyl]hydrazono]-1H-2indolinones,” European Journal of Medicinal Chemistry, vol 38, no 6, pp 633– 643, 2003 [28] M Abo-Bakr, “Synthesis and evaluation of antimicrobial activity of some new heterocyclic compounds using succinic acid dihydrazide as a precursor,” International Journal of Scientific & Engineering Research, vol 4, no 10, October-2013, 1438-1445, 2013 [29] J Mohan, “Organic Spectroscopy: Principles and Applications,” Second Edition, pp.227–228 [30] http://www.chem.ucla.edu/harding/IGOC/N/non_first_order_splitting.html [Truy cập lúc 12:05, GMT +7, 25.12.2018] 54 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ IR hợp chất QT-3N Phụ lục 2: Phổ FT-IR hợp chất QT-4OH 55 Phụ lục 3: Phổ FT-IR hợp chất QT-2O 56 Phổ dãn rộng Phụ lục 4: Phổ 1H-NMR hợp chất QT-4OH 57 Phổ dãn rộng Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR hợp chất QT-3N 58 Phổ dãn rộng 59 Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR hợp chất QT-2O Phổ dãn rộng Phụ lục 7: Phổ 13C-NMR hợp chất QT-3N 60 Phổ dãn rộng Phụ lục 8: Phổ 13C-NMR hợp chất QT-4OH 61 Phổ dãn rộng Phụ lục 9: Phổ 13C-NMR hợp chất QT-4Cl 62 Phụ lục 10: Phổ HR-MS hợp chất QT-4Cl Phụ lục 11: Phổ HR-MS hợp chất QT-4OH 63 Phụ lục 12: Phổ HR-MS hợp chất QT-2O 64 ... C19H15N4O3S3 có M =4 43, 030 6) 39 3. 5 Tổng hợp hợp chất N-(5-aryliden -4 - oxo -2 - thioxothiazolidin -3 - yl) -2 ( ( 4- oxo -3 - phenyl -3 , 4- dihydroquinazolin -2 - yl)thio)acetamide) (QT-2O, QT-3N, QT-4OH QT-4Cl) 3. 5.1... N-( 5-( benzo[d][1 ,3] dioxol-5-ylmethylene ) -4 -oxo -2 - thioxothiazolidin -3 - yl ) 2- ( ( 4- oxo -3 - phenyl -3 , 4- dihydroquianazolin -2 - yl)thio)acetamide (QT-2O) 6) N-( 5-( 3- nitrobenzyllidene ) -4 -oxo -2 - thioxothiazolidin -3 - yl) -2 - ( ( 4- oxo-3phenyl -3 , 4- dihydroquianazolin -2 - yl)thio)acetamide... QT-4Cl QT-4OH), cụ thể sau: 1) 2- mercapto- 3- phenylquinazolin- 4( 3H)-one (Q) 2) ethyl 2- ( ( 4- oxo -3 - phenyl -3 , 4- dihydroquinazolin -2 - yl)thio)acetate (QE) 3) 2- ( ( 4- oxo -3 - phenyl -3 , 4- dihydroquinazolin -2 - yl)thio)