Tổng hợp một số hợp chất mới chứa dị vòng thiazolidine từ 2 mercapto 3 phenylquinazolin 4(3h) one

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM KHOA HÓA HỌC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLIDINE TỪ 2-MERCAPTO-3PHENYLQUINAZOLIN-4(3H)-ONE Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ Cán hướng dẫn: PGS.TS NGUYỄN TIẾN CÔNG Sinh viên thực hiện: ĐÀO HUỲNH PHÚC Thành phố Hồ Chí Minh, tháng năm 2019 TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM KHOA HÓA HỌC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLIDINE TỪ HỢP CHẤT 2-MERCAPTO-3PHENYLQUINAZOLIN-4(3H)-ONE Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ XÁC NHẬN CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN (Ký tên ghi rõ họ tên) PGS.TS Nguyễn Tiến Công TP HCM, tháng năm 2019 LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành đến Thầy – PGS.TS Nguyễn Tiến Công, người quan tâm theo sát, giúp đỡ, hướng dẫn tận tình suốt trình để em hồn thành khóa luận tốt nghiệp cách tốt Xin gửi lời cảm ơn đến thầy cô bạn động viên, giúp đỡ, tạo điều kiện tốt suốt thời gian em thực khóa luận tốt nghiệp Phịng Tổng hợp Hữu cơ, Khoa Hố học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh Em xin gửi lời biết ơn đến quý Thầy, Cô giảng viên Khoa Hoá học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh, người truyền đạt kiến thức khoa học quý báu học hữu ích cho em Cảm ơn bạn Nguyễn Lê Thuận tất bạn sinh viên khóa 41, Khoa Hố học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh ln gắn bó, chia sẻ, hỗ trợ tơi suốt thời gian thực khóa luận Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, người ln ln tin tưởng hồn cảnh Chân thành cảm ơn! TP Hồ Chí Minh, tháng năm 2019 Sinh viên thực đề tài Đào Huỳnh Phúc i MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i MỤC LỤC ii DANH MỤC CÁC BẢNG v DANH MỤC CÁC HÌNH vi DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT vii LỜI MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one phương pháp tổng hợp 1.2 Một số phản ứng chuyển hóa dị vòng 2-mercapto-3-arylquinazolin-4(3H)- one 1.3 Giới thiệu dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one 15 1.4 Phương pháp tổng hợp dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one 16 1.5 Một số phản ứng chuyển hóa dị 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one 17 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 22 2.1 Sơ đồ tổng hợp 22 2.2 Tổng hợp chất 22 2.2.1 Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) 22 2.2.2 Tổng hợp ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinolin-2-yl)thio)acetate (QE) 23 2.2.3 Tổng hợp 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinolin-2-yl)thio)acetohydrazide (QH) 24 2.2.4 Tổng hợp N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4- dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) 24 2.2.5 Tổng hợp hợp chất N-(5-aryliden-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide) (QT-4OH, QT- 4Cl, QT-2O QT-3N) 25 ii 2.3 Xác định tính chất số tính chất vật lý 2.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 2.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 2.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 2.3.4 Phổ khối lượng (HR-MS) CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) 3.1.1 Cơ chế phản ứng 3.1.2 Nghiên cứu cấu trúc 3.1.2.1 Phổ hồng ngoại 3.1.2.2 3.2 Phổ H-NMR hợ Tổng (QE) 3.2.1 Cơ chế phản ứng 3.2.2 Nghiên cứu cấu trúc 3.2.2.1 Phổ hồng ngoại Phổ H-NMR 3.2.2.2 3.3 Tổng acetohydrazide (QH) 3.3.1 Cơ chế phản ứng 3.3.2 Nghiên cứu cấu trúc 3.3.2.1 Phổ hồng ngoại Phổ H-NMR 3.3.2.2 3.4 Tổng dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) 3.4.1 Cơ chế phản ứng 3.4.2 Nghiên cứu cấu trúc 3.4.2.1 Phổ hồng ngoại 3.4.2.2 3.4.2.3 Phổ H-NMR Phổ HR-MS iii 3.5 Tổng hợp hợp chất N-(5-aryliden-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide) (QT-2O, QT-3N, QT-4OH QT-4Cl) 40 3.5.1 Cơ chế phản ứng 40 3.5.2 Nghiên cứu cấu trúc hợp chất QT-3N, QT-2O, QT-4OH, QT-4Cl thông qua phổ hồng ngoại FT-IR 40 3.5.3 Nghiên cứu cấu trúc hợp chất QT-3N, QT-2O, QT-4OH, QT-4Cl thông qua phổ hồng ngoại H-NMR 42 3.5.4 Nghiên cứu cấu trúc hợp chất QT-3N, QT-2O, QT-4OH, QT-4Cl 13 thông qua phổ C-NMR 45 3.5.5 Nghiên cứu cấu trúc hợp chất QT-3N, QT-2O, QT-4OH, QT-4Cl thông qua phổ HR-MS 47 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO 51 PHỤ LỤC iv DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Danh sách tác giả công bố nhóm vịng Bảng 1.2: Hoạt tính sinh học số hợp chất kiểm nghiệm Bảng 1.3: Hoạt tính kháng khuẩn số hợp chất kiểm nghiệm 12 Bảng 1.4: Hoạt tính kháng khuẩn số hợp chất kiểm nghiệm 15 Bảng 2.1: Kết tổng hợp số tính chất vật lý dẫn xuất N-(5-aryliden-4oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2yl)thio)acetamide) 26 Bảng 3.1: Các tín hiệu phổ FT-IR QT-2O, QT-4Cl, QT-3N QT-4OH .42 Bảng 3.2: Các tín hiệu phổ H-NMR QT-2O, QT-4Cl, QT-3N QT-4OH .44 13 Bảng 3.3: Các tín hiệu phổ C-NMR QT-2O, QT-4Cl, QT-3N QT-4OH .46 Bảng 3.4: Các tín hiệu phổ HR-MS QT-2O, QT-4Cl, QT-3N QT-4OH 48 v DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3.1: Phổ FT-IR hợp chất Q 28 Hình 3.2: Phổ H-NMR hợp chất Q 29 Hình 3.3: Phổ FT-IR hợp chất QE 31 Hình 3.4: Phổ H-NMR hợp chất QE 32 Hình 3.5: Phổ FT-IR hợp chất QH 34 Hình 3.6: Phổ 1H-NMR hợp chất QH 35 Hình 3.7: Phổ FT-IR hợp chất QT 37 Hình 3.8: Phổ H-NMR hợp chất QT 38 Hình 3.9: Phổ HR-MS hợp chất QT 39 Hình 3.10: Phổ FT-IR hợp chất QT-4Cl 41 Hình 3.11: Phổ H-NMR hợp chất QT-4Cl 43 Hình 3.12: Phổ 13 C-NMR hợp chất QT-2O 45 Hình 3.13: Phổ HR-MS hợp chất QT-3N 47 vi DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT 13 C–NMR: phổ cộng hưởng từ carbon–13 H–NMR: phổ cộng hưởng từ proton FT-IR: phổ hồng ngoại HR-MS: phổ khối lượng phân giải cao DMSO: dimethyl sulfoxide Py: pyridine DMF: Dimethyl formamide vii LỜI MỞ ĐẦU Trong năm gần đây, với phát triển mạnh mẽ khoa học kỹ thuật, ngành hố học nói chung tổng hợp hữu nói riêng tạo điều kiện để phát triển Với hỗ trợ thiết bị đại, hợp chất hữu mới, mang nhiều hoạt tính sinh học mạnh khơng ngừng tạo với hiệu suất cao nhánh ngành tổng hợp hữu việc tổng hợp hợp chất chứa dị vòng Nhiều kết nghiên cứu cho thấy dị vịng quinazoline có số hoạt tính sinh học như: chống ung thư, chống sốt rét, chống co giật, …[1-3] Bên cạnh đó, dị vịng thiazolidine đặc biệt dẫn xuất 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one có hoạt tính trội như: chống loại ung thư, virus loại vi khuẩn [18-22] Với mong muốn tìm chất thừa hưởng hoạt tính sinh học quý báu hai dị vịng quinazoline thiazolidine Chúng tơi thực đề tài: TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLIDINE TỪ HỢP CHẤT 2-MERCAPTO-3- PHENYLQUINAZOLIN-4(3H)-ONE Nhiệm vụ đề tài: ➢ Tổng hợp số dẫn xuất N-(5-aryliden-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide) từ acid anthranilic phenylisothiocyanate ➢ Nghiên cứu cấu trúc hợp chất tổng hợp bằng phương pháp vật lí đại phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân, phổ khối lượng 52 [16] D Kaminskyy, A Kryshchyshyn, R Lesyk, “5-Ene-4-thiazolidinones – An efficient tool in medicinal chemistry,” Medicinal Chemistry, vol 140, pp 542-594 2017 [17] H Andleeb, I Khan, A Bauza et al, “Synthesis and supramolecular self- assembly of thioxothiazolidinone derivatives driven by H-bonding and diverse pehole interactions: A combined experimental and theoretical analysis,” Journal of Molecular Structure, vol 1139, pp 209-221, 2017 [18] O Roman and R Lesyk, “Synthesis and anticancer activity in vitro of some 2-thioxo-4-thiazolidone derivatives,” Farmacia, vol 6, pp 640-648, 2007 [19] L Mosula, B Zimenkovsky, D Havrylyuk, “Synthesis And Antitumor Activity Of Novel 2-Thioxo-4-Thiazolidinones With Benzothiazole Moieties,” Farmacia, vol 57, pp 321-329, 2009 [20] A O Bryhas, Y I Horak, Y V Ostapiuk et al, “A new three-step domino Knoevenagel–hetero-Diels–Alder oxidation reaction,” Tetrahedron Letters, vol 52, pp 2324-2326, 2011 [21] A Verma, S K Saraf, “4-Thiazolidinone e A biologically active scaffold,” European Journal of Medicinal Chemistry, vol 43, pp 897-905, 2008 [22] A I Khodair, J P Gesson, “A new approach for the N- and S- galactosylation of 5-arylidene-2-thioxo-4-thiazolidinones,” Carbohydrate Research, vol 346, pp 2831-2837, 2011 [23] and N H Metwally, M A Abdalla, M A N Mosselhi et al, “Synthesis antimicrobial activity of some new N-glycosides of 2-thioxo-4-thiazolidinone derivatives,” Carbohydrate Research, vol 345, pp 1135-1141, 2010 [24] N T Cong, H T Nhan, L V Hung et al, “Synthesis and Antibacterial Activity of Analogs of 5-Arylidene-3-(4-methylcoumarin-7-yloxyacetylamino)-2-thioxo1,3-thiazoli-din-4-one,” Molecules, vol.19, pp 13577-13586, 2014 53 [25] K Toubal, A Djafri, A Chouaih et al, “Synthesis and Structural Determination of Novel 5-Arylidene-3-N-(2-alkyloxyaryl)-2-thioxothiazolidin-4-ones,” Molecules, vol 17, pp 3501-3509, 2012 [26] N T Cơng, T C Hiền, L H Tồn, T M Tuấn, “Tổng hợp số hợp chất 5-arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one,” Tạp chí Cơng nghiệp hóa chất, vol 9, pp 36-40, 2012 [27] A Gürsoy and N Karali, “Synthesis and primary cytotoxicity evaluation of 3-[[(3-phenyl-4(3H)-quinazolinone-2-yl)mercaptoacetyl]hydrazono]-1H-2indolinones,” European Journal of Medicinal Chemistry, vol 38, no 6, pp 633– 643, 2003 [28] M Abo-Bakr, “Synthesis and evaluation of antimicrobial activity of some new heterocyclic compounds using succinic acid dihydrazide as a precursor,” International Journal of Scientific & Engineering Research, vol 4, no 10, October-2013, 1438-1445, 2013 [29] J Mohan, “Organic Spectroscopy: Principles and Applications,” Second Edition, pp.227–228 [30] http://www.chem.ucla.edu/harding/IGOC/N/non_first_order_splitting.ht ml [Truy cập lúc 12:05, GMT +7, 25.12.2018] 54 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ IR hợp chất QT-3N Phụ lục 2: Phổ FT-IR hợp chất QT-4OH 55 Phụ lục 3: Phổ FT-IR hợp chất QT-2O 56 Phổ dãn rộng Phụ lục 4: Phổ 1H-NMR hợp chất QT-4OH 57 Phổ dãn rộng Phụ lục 5: Phổ H-NMR hợp chất QT-3N 58 Phổ dãn rộng 59 Phụ lục 6: Phổ H-NMR hợp chất QT-2O Phổ dãn rộng Phụ lục 7: Phổ 13 C-NMR hợp chất QT-3N 60 Phổ dãn rộng Phụ lục 8: Phổ 13 C-NMR hợp chất QT-4OH 61 Phổ dãn rộng Phụ lục 9: Phổ 13 C-NMR hợp chất QT-4Cl 62 Phụ lục 10: Phổ HR-MS hợp chất QT-4Cl Phụ lục 11: Phổ HR-MS hợp chất QT-4OH 63 Phụ lục 12: Phổ HR-MS hợp chất QT-2O 64 ... 2- thioxo-1 ,3- thiazolidin-4 -one 17 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 22 2. 1 Sơ đồ tổng hợp 22 2. 2 Tổng hợp chất 22 2. 2.1 Tổng hợp 2- mercapto- 3- phenylquinazolin- 4(3H)- one (Q)... 21 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 2. 1 Sơ đồ tổng hợp Các hợp chất chứa dị vòng thiazolinone dẫn xuất 2- mercapto- 3phenylquinazolin- 4(3H)- one tổng hợp theo Sơ đồ 2. 1 đây: Sơ đồ 2. 1: Sơ đồ tổng hợp 2. 2 Tổng. .. tài: TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLIDINE TỪ HỢP CHẤT 2- MERCAPTO- 3- PHENYLQUINAZOLIN- 4(3H)- ONE Nhiệm vụ đề tài: ➢ Tổng hợp số dẫn xuất N-(5-aryliden-4-oxo -2- thioxothiazolidin-3yl) -2- ((4-oxo -3- phenyl -3, 4-dihydroquinazolin -2- yl)thio)acetamide)