Tổng hợp một số hợp chất mới chứa dị vòng thiazolidine từ 2 mercapto 3 phenylquinazolin 4(3h) one

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM KHOA HÓA HỌC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLIDINE TỪ 2-MERCAPTO-3PHENYLQUINAZOLIN-4(3H)-ONE Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ Cán hướng dẫn: PGS.TS NGUYỄN TIẾN CÔNG Sinh viên thực hiện: ĐÀO HUỲNH PHÚC Thành phố Hồ Chí Minh, tháng năm 2019 TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM KHOA HÓA HỌC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLIDINE TỪ HỢP CHẤT 2-MERCAPTO-3PHENYLQUINAZOLIN-4(3H)-ONE Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ XÁC NHẬN CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN (Ký tên ghi rõ họ tên) PGS.TS Nguyễn Tiến Công TP HCM, tháng năm 2019 LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành đến Thầy – PGS.TS Nguyễn Tiến Công, người quan tâm theo sát, giúp đỡ, hướng dẫn tận tình suốt trình để em hồn thành khóa luận tốt nghiệp cách tốt Xin gửi lời cảm ơn đến thầy cô bạn động viên, giúp đỡ, tạo điều kiện tốt suốt thời gian em thực khóa luận tốt nghiệp Phịng Tổng hợp Hữu cơ, Khoa Hố học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh Em xin gửi lời biết ơn đến quý Thầy, Cô giảng viên Khoa Hoá học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh, người truyền đạt kiến thức khoa học quý báu học hữu ích cho em Cảm ơn bạn Nguyễn Lê Thuận tất bạn sinh viên khóa 41, Khoa Hố học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh ln gắn bó, chia sẻ, hỗ trợ tơi suốt thời gian thực khóa luận Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, người ln ln tin tưởng hồn cảnh Chân thành cảm ơn! TP Hồ Chí Minh, tháng năm 2019 Sinh viên thực đề tài Đào Huỳnh Phúc i MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i MỤC LỤC ii DANH MỤC CÁC BẢNG v DANH MỤC CÁC HÌNH vi DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT vii LỜI MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one phương pháp tổng hợp 1.2 Một số phản ứng chuyển hóa dị vịng 2-mercapto-3-arylquinazolin-4(3H)one 1.3 Giới thiệu dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one 15 1.4 Phương pháp tổng hợp dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one 16 1.5 Một số phản ứng chuyển hóa dị 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one 17 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 22 2.1 Sơ đồ tổng hợp 22 2.2 Tổng hợp chất 22 2.2.1 Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) 22 2.2.2 Tổng hợp ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinolin-2-yl)thio)acetate (QE) 23 2.2.3 Tổng hợp 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinolin-2-yl)thio)acetohydrazide (QH) 24 2.2.4 Tổng hợp N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4- dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) 24 2.2.5 Tổng hợp hợp chất N-(5-aryliden-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide) (QT-4OH, QT4Cl, QT-2O QT-3N) 25 ii 2.3 Xác định tính chất số tính chất vật lý 26 2.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 26 2.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 26 2.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 26 2.3.4 Phổ khối lượng (HR-MS) 26 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27 3.1 Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) 27 3.1.1 Cơ chế phản ứng 27 3.1.2 Nghiên cứu cấu trúc 28 3.1.2.1 Phổ hồng ngoại 28 3.1.2.2 Phổ 1H-NMR 29 3.2 Tổng hợp ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (QE) 29 3.2.1 Cơ chế phản ứng 30 3.2.2 Nghiên cứu cấu trúc 31 3.2.2.1 Phổ hồng ngoại 31 3.2.2.2 Phổ 1H-NMR 32 3.3 Tổng hợp 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio) acetohydrazide (QH) 33 3.3.1 Cơ chế phản ứng 33 3.3.2 Nghiên cứu cấu trúc 34 3.3.2.1 Phổ hồng ngoại 34 3.3.2.2 Phổ 1H-NMR 35 3.4 Tổng hợp N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4 dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) 36 3.4.1 Cơ chế phản ứng 36 3.4.2 Nghiên cứu cấu trúc 37 3.4.2.1 Phổ hồng ngoại 37 3.4.2.2 Phổ 1H-NMR 38 3.4.2.3 Phổ HR-MS 39 iii 3.5 Tổng hợp hợp chất N-(5-aryliden-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide) (QT-2O, QT-3N, QT-4OH QT-4Cl) 40 3.5.1 Cơ chế phản ứng 40 3.5.2 Nghiên cứu cấu trúc hợp chất QT-3N, QT-2O, QT-4OH, QT-4Cl thông qua phổ hồng ngoại FT-IR 40 3.5.3 Nghiên cứu cấu trúc hợp chất QT-3N, QT-2O, QT-4OH, QT-4Cl thông qua phổ hồng ngoại 1H-NMR 42 3.5.4 Nghiên cứu cấu trúc hợp chất QT-3N, QT-2O, QT-4OH, QT-4Cl thông qua phổ 13C-NMR 45 3.5.5 Nghiên cứu cấu trúc hợp chất QT-3N, QT-2O, QT-4OH, QT-4Cl thông qua phổ HR-MS 47 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO 51 PHỤ LỤC iv DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Danh sách tác giả công bố nhóm vịng Bảng 1.2: Hoạt tính sinh học số hợp chất kiểm nghiệm Bảng 1.3: Hoạt tính kháng khuẩn số hợp chất kiểm nghiệm 12 Bảng 1.4: Hoạt tính kháng khuẩn số hợp chất kiểm nghiệm 15 Bảng 2.1: Kết tổng hợp số tính chất vật lý dẫn xuất N-(5-aryliden-4oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2yl)thio)acetamide) 26 Bảng 3.1: Các tín hiệu phổ FT-IR QT-2O, QT-4Cl, QT-3N QT-4OH 42 Bảng 3.2: Các tín hiệu phổ 1H-NMR QT-2O, QT-4Cl, QT-3N QT-4OH 44 Bảng 3.3: Các tín hiệu phổ 13C-NMR QT-2O, QT-4Cl, QT-3N QT-4OH 46 Bảng 3.4: Các tín hiệu phổ HR-MS QT-2O, QT-4Cl, QT-3N QT-4OH 48 v DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3.1: Phổ FT-IR hợp chất Q 28 Hình 3.2: Phổ 1H-NMR hợp chất Q 29 Hình 3.3: Phổ FT-IR hợp chất QE 31 Hình 3.4: Phổ 1H-NMR hợp chất QE 32 Hình 3.5: Phổ FT-IR hợp chất QH 34 Hình 3.6: Phổ 1H-NMR hợp chất QH 35 Hình 3.7: Phổ FT-IR hợp chất QT 37 Hình 3.8: Phổ 1H-NMR hợp chất QT 38 Hình 3.9: Phổ HR-MS hợp chất QT 39 Hình 3.10: Phổ FT-IR hợp chất QT-4Cl 41 Hình 3.11: Phổ 1H-NMR hợp chất QT-4Cl 43 Hình 3.12: Phổ 13C-NMR hợp chất QT-2O 45 Hình 3.13: Phổ HR-MS hợp chất QT-3N 47 vi DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT 13 C–NMR: phổ cộng hưởng từ carbon–13 H–NMR: phổ cộng hưởng từ proton FT-IR: phổ hồng ngoại HR-MS: phổ khối lượng phân giải cao DMSO: dimethyl sulfoxide Py: pyridine DMF: Dimethyl formamide vii LỜI MỞ ĐẦU Trong năm gần đây, với phát triển mạnh mẽ khoa học kỹ thuật, ngành hoá học nói chung tổng hợp hữu nói riêng tạo điều kiện để phát triển Với hỗ trợ thiết bị đại, hợp chất hữu mới, mang nhiều hoạt tính sinh học mạnh không ngừng tạo với hiệu suất cao nhánh ngành tổng hợp hữu việc tổng hợp hợp chất chứa dị vòng Nhiều kết nghiên cứu cho thấy dị vòng quinazoline có số hoạt tính sinh học như: chống ung thư, chống sốt rét, chống co giật, …[1-3] Bên cạnh đó, dị vịng thiazolidine đặc biệt dẫn xuất 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one có hoạt tính trội như: chống loại ung thư, virus loại vi khuẩn [18-22] Với mong muốn tìm chất thừa hưởng hoạt tính sinh học quý báu hai dị vịng quinazoline thiazolidine Chúng tơi thực đề tài: TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLIDINE TỪ HỢP CHẤT 2-MERCAPTO-3-PHENYLQUINAZOLIN4(3H)-ONE Nhiệm vụ đề tài: ➢ Tổng hợp số dẫn xuất N-(5-aryliden-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide) từ acid anthranilic phenylisothiocyanate ➢ Nghiên cứu cấu trúc hợp chất tổng hợp bằng phương pháp vật lí đại phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân, phổ khối lượng CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN Thông qua việc thực đề tài Tổng hợp số hợp chất chứa dị vịng thiazolidine từ 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one, chúng tơi tổng hợp hợp chất có chứa dị vịng quinazoline; có 05 hợp chất chứa đồng thời dị vòng quinazoline dị vòng thiazolidine (QT, QT-2O, QT-3N, QT-4Cl QT-4OH), cụ thể sau: 1) 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) 2) ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (QE) 3) 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio) acetohydrazide (QH) 4) N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4 dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) 5) N-(5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmethylene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquianazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-2O) 6) N-(5-(3-nitrobenzyllidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3phenyl-3,4-dihydroquianazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-3N) 7) N-(5-(4-chlorobenzyllidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3phenyl-3,4-dihydroquianazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-4Cl) 8) N-(5-(4-hydroxybenzyllidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3phenyl-3,4-dihydroquianazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-4OH) Tất chất tổng hợp xác định tính chất vật lí (nhiệt độ nóng chảy, trạng thái, màu sắc, tính tan, dung mơi kết tinh….) Cấu trúc chất xác nhận qua phổ FT-IR, 1H–NMR, 13 C- NMR, HR–MS Trong 05 chất (QT, QT-2O, QT-3N, QT-4Cl QT-4OH) chưa tìm thấy tài liệu mà chúng tơi tham khảo, 03 hợp chất (Q, QE, QH) có tính chất vật lí phù hợp với tài liệu cơng bố 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] N M A Gawad, H H Georgey, R M Youssef et al, “Design, synthesis, and anticonvulsant activity of novel quinazolinone analogues,” Medicinal Chemistry Research, vol 20, pp 1290-1286, 2011 [2] M Hagar, S M Soliman, F Ibid et al, “Synthesis, molecular structure and spectroscopic studies of some new quinazolin-4(3H)-one derivatives; an account on the N- versus S-Alkylation,” Journal of Molecular Structure, vol 1108, pp 667-679, 2016 [3] E K Ismail, I A I Ali, W Fathall et al, “Synthesis of methyl [3-alkyl-2-(2,4dioxo-3,4-dihydro-2H-quinazolin-1-yl)- acetamido] alkanoate,” The Free Internet Journal for Organic Chemistry, vol 4, pp 104-120, 2017 [4] V A and P Parthiban, “Design and Synthesis of Novel 3-(Phenyl)-2-(3-substituted propylthio) Quinazolin-4-(3H)-ones as a New Class of H1-Antihistaminic Agents,” Journal of Heterocyclic Chemistry, vol 51, pp 1615-1620, 2014 [5] D R Godani, A A Jogel, A M Sanghani et al, “New scaff of 4-oxo- thiazolidine derivatives as potent anti-infective agents,” Indian Journal of Chemistry, vol 55, pp 734-746, 2016 [6] M Saeedi, M M Khanaposhtani, P Pourrabia et al, “Design and synthesis of novel quinazolinone-1,2,3-triazole hybrids as new antidiabetic agents: in vitro α glucosidase inhibition, kinetic, and docking study,” Bioorganic Chemistry, vol 83, pp 1937-2016, 2018 [8] A M Alafeefy, “Some new quinazolin-4(3H)-one derivatives, synthesis and antitumor activity,” Journal of Saudi Chemical Society, vol 15, pp 337-343, 2011 51 [9] S M H Al-Majidi and M G A A Khuzaie, “Synthesis and Antimicrobial Activity of Some New S-Substituted Quinazolinones Containing Different Heterocyclic Rings,” Asian Journal Chemistry, vol 27, pp 756-762, 2015 [10] S J Lfta, N B Ayram and S M Baqer, “Synthesis and Characterization of New2,3-Disubstituted Quinazolinone Derivatives as Antibacterial Agents,” Journal of Al-Nahrain University, vol 19, pp 1-12, 2016 [11] Z Haghighijoo, O Firuzi, B Hemmateenejad et al, “Synthesis and biological evaluation of quinazolinone-based hydrazones with potential use in Alzheimer’s disease,” Bioorganic Chemistry, vol 74, pp 126-133, 2017 [12] A A Khalil, S G A Hamide, A M Al-Obaid, “Substituted Quinazolines et al Synthesis and In-Vitro Anticancer Evaluation of New 2-Substituted Mercapto-3Hquinazoline Analogs,” Archiv der Pharmazie Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, vol 2, pp 95-103, 2003 [13] M R Mahmoud, W S I Abou-Elmagd, S S Abdelwahab, “Synthesis and Spectral Characterization of Novel 2, 3-Disubstituted Quinazolin-4(3H) one Derivatives,” American Journal of Organic Chemistry, vol 2, pp 1-8, 2012 [14] A A Kadi, A S El-Azab, A M Alafeefy et al, “Synthesis And Biological Screening of Some New Substituted 2-Mercapto-4-(3H)-Quinazolinone Analogs As Anticonvulsant Agents,” Journal of Pharmaceutical Sciences, vol 34, pp 135155, 2009 [15] M G A Al-Khuzaie, S M H Al-Majidi, “Synthesis, Characterization and Evaluation Antimicrobial Activity of Some New substituted 2-Mercapto-3Phenyl-4(3H)-Quinazolinone,” Iraqi Journal of Science, vol 55, pp 582-593, 2014 52 [16] D Kaminskyy, A Kryshchyshyn, R Lesyk, “5-Ene-4-thiazolidinones – An efficient tool in medicinal chemistry,” Medicinal Chemistry, vol 140, pp 542-594 2017 [17] H Andleeb, I Khan, A Bauza et al, “Synthesis and supramolecular self-assembly of thioxothiazolidinone derivatives driven by H-bonding and diverse pehole interactions: A combined experimental and theoretical analysis,” Journal of Molecular Structure, vol 1139, pp 209-221, 2017 [18] O Roman and R Lesyk, “Synthesis and anticancer activity in vitro of some 2thioxo-4-thiazolidone derivatives,” Farmacia, vol 6, pp 640-648, 2007 [19] L Mosula, B Zimenkovsky, D Havrylyuk, “Synthesis And Antitumor Activity Of Novel 2-Thioxo-4-Thiazolidinones With Benzothiazole Moieties,” Farmacia, vol 57, pp 321-329, 2009 [20] A O Bryhas, Y I Horak, Y V Ostapiuk et al, “A new three-step domino Knoevenagel–hetero-Diels–Alder oxidation reaction,” Tetrahedron Letters, vol 52, pp 2324-2326, 2011 [21] A Verma, S K Saraf, “4-Thiazolidinone e A biologically active scaffold,” European Journal of Medicinal Chemistry, vol 43, pp 897-905, 2008 [22] A I Khodair, J P Gesson, “A new approach for the N- and S-galactosylation of 5-arylidene-2-thioxo-4-thiazolidinones,” Carbohydrate Research, vol 346, pp 2831-2837, 2011 [23] N H Metwally, M A Abdalla, M A N Mosselhi et al, “Synthesis and antimicrobial activity of some new N-glycosides of 2-thioxo-4-thiazolidinone derivatives,” Carbohydrate Research, vol 345, pp 1135-1141, 2010 [24] N T Cong, H T Nhan, L V Hung et al, “Synthesis and Antibacterial Activity of Analogs of 5-Arylidene-3-(4-methylcoumarin-7-yloxyacetylamino)-2-thioxo1,3-thiazoli-din-4-one,” Molecules, vol.19, pp 13577-13586, 2014 53 [25] K Toubal, A Djafri, A Chouaih et al, “Synthesis and Structural Determination of Novel 5-Arylidene-3-N-(2-alkyloxyaryl)-2-thioxothiazolidin-4-ones,” Molecules, vol 17, pp 3501-3509, 2012 [26] N T Công, T C Hiền, L H Toàn, T M Tuấn, “Tổng hợp số hợp chất 5arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one,” Tạp chí Cơng nghiệp hóa chất, vol 9, pp 36-40, 2012 [27] A Gürsoy and N Karali, “Synthesis and primary cytotoxicity evaluation of 3[[(3-phenyl-4(3H)-quinazolinone-2-yl)mercaptoacetyl]hydrazono]-1H-2indolinones,” European Journal of Medicinal Chemistry, vol 38, no 6, pp 633– 643, 2003 [28] M Abo-Bakr, “Synthesis and evaluation of antimicrobial activity of some new heterocyclic compounds using succinic acid dihydrazide as a precursor,” International Journal of Scientific & Engineering Research, vol 4, no 10, October-2013, 1438-1445, 2013 [29] J Mohan, “Organic Spectroscopy: Principles and Applications,” Second Edition, pp.227–228 [30] http://www.chem.ucla.edu/harding/IGOC/N/non_first_order_splitting.html [Truy cập lúc 12:05, GMT +7, 25.12.2018] 54 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ IR hợp chất QT-3N Phụ lục 2: Phổ FT-IR hợp chất QT-4OH 55 Phụ lục 3: Phổ FT-IR hợp chất QT-2O 56 Phổ dãn rộng Phụ lục 4: Phổ 1H-NMR hợp chất QT-4OH 57 Phổ dãn rộng Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR hợp chất QT-3N 58 Phổ dãn rộng 59 Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR hợp chất QT-2O Phổ dãn rộng Phụ lục 7: Phổ 13C-NMR hợp chất QT-3N 60 Phổ dãn rộng Phụ lục 8: Phổ 13C-NMR hợp chất QT-4OH 61 Phổ dãn rộng Phụ lục 9: Phổ 13C-NMR hợp chất QT-4Cl 62 Phụ lục 10: Phổ HR-MS hợp chất QT-4Cl Phụ lục 11: Phổ HR-MS hợp chất QT-4OH 63 Phụ lục 12: Phổ HR-MS hợp chất QT-2O 64 ... 22 2. 1 Sơ đồ tổng hợp 22 2. 2 Tổng hợp chất 22 2. 2.1 Tổng hợp 2- mercapto- 3- phenylquinazolin- 4(3H)- one (Q) 22 2. 2 .2 Tổng hợp ethyl 2- ((4-oxo -3- phenyl -3, 4-dihydroquinolin -2- yl)thio)acetate... H2O 22 6Bột- vàng nâu (2: 1) 22 8 DMF: Dioxan: 21 4QT-4OH p-OH Bột- vàng H2O (2: 2:1) 21 6 DMF: 20 0QT-3N m-NO2 Bột- vàng CH3COOH (2: 1) 20 1 DMF: 23 0QT-2O 3, 4-(OCH2O) Bột- vàng CH3COOH (2: 1) 23 2 2. 3. .. phenylquinazolin- 4(3H)- one tổng hợp theo Sơ đồ 2. 1 đây: Sơ đồ 2. 1: Sơ đồ tổng hợp 2. 2 Tổng hợp chất 2. 2.1 Tổng hợp 2- mercapto- 3- phenylquinazolin- 4(3H)- one (Q) Hoá chất: 5,48 g (0,04 mol) acid anthranilic 22