Tổng hợp một số ester chứa dị vòng thiazolidine 2,4 dione báo cáo

LỜI CẢM ƠN Giảng đường đại học nơi lưu dấu kỉ niệm đẹp, khó phai lịng người Ở nơi có tình bạn thân thiết, tình yêu sáng xen lẫn nỗi lo toan phải vừa học vừa làm đặc biệt tình cảm gắn bó thầy giảng viên học trị Trong suốt thời gian học tập, rèn luyện trường Đại Học Sư Phạm thành phố Hồ Chí Minh, em nhận giúp đỡ, hỗ trợ nhiệt tình từ giảng viên Khoa Hóa khoa khác, thầy trang bị cho em kiến thức kĩ cần thiết để làm hành trang vào sống Đầu tiên em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy Nguyễn Tiến Công, công việc thầy nhiều thầy cố gắng dành nhiều thời gian để hướng dẫn, hỗ trợ, giúp đỡ tận tình em gặp khó khăn, tạo điều kiện tốt để em hồn thành khóa luận tốt nghiệp Thứ hai, em cảm ơn thầy cô giảng viên Khoa Hóa thiết kế chương trình đào tạo sinh viên bản, hiệu để giúp sinh viên nắm vững kiến thức cách tồn diện từ tự nghiên cứu, nâng cao chất lượng giảng dạy trường phổ thông Thầy cô hỗ trợ, tạo điều kiện tốt để sinh viên có tảng nghiên cứu khoa học làm khóa luận tốt nghiệp Ngồi ra, em cảm ơn đại gia đình sinh viên Khoa Hóa, đặc biệt bạn sinh viên Phịng Tổng hợp động viên, khuyến khích, giúp đỡ tận tình Vì điều kiện thời gian khả có hạn nên báo cáo khóa luận khơng tránh sai sót, em mong nhận góp ý chân thành thầy bạn để báo cáo hoàn chỉnh Cuối em xin kính chúc q thầy có nhiều sức khỏe, thành công, hạnh phúc sống Em xin chân thành cảm ơn Mục lục LỜI MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Cấu tạo vòng thiazolidine-2,4-dione 1.2 Phương pháp tổng hợp thiazolidine-2,4-dione 1.3 Phản ứng chuyển hoá thiazolidine-2,4-dione 1.4 Hoạt tính sinh học hợp chất dị vòng thiazolidine-2,4-dione CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 15 2.1 Sơ đồ tổng hợp 15 2.2 Thực nghiệm 15 2.2.1 Tổng hợp thiazolidine-2,4-dione (1) 15 2.2.2 Tổng hợp 5-benzylidenethiazolidine-2,4-dione (2a-d) 16 2.2.3 Tổng hợp ester chứa dị vòng thiazolidine-2,4-dione (3a-d) 18 2.3 Xác định cấu trúc số tính chất vật lí 19 2.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 19 2.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 19 2.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR) 20 2.3.4 Phổ khối lượng (MS) 20 2.3.5 Hoạt tính chống ung thư 20 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 21 3.1 Tổng hợp thiazolidine-2,4-dione (1) 21 3.1.1 Cơ chế phản ứng 21 3.1.2 Phân tích cấu trúc 22 3.2 Tổng hợp 5-benzylidenethiazolidine-2,4-dione (2a-d) 24 3.2.1 Cơ chế phản ứng 24 3.2.2 Phân tích cấu trúc 25 3.3 Tổng hợp ester chứa dị vòng thiazolidine-2,4-dione (3a-d) 37 3.3.1 Cơ chế phản ứng 37 3.3.2 Phân tích cấu trúc 38 3.3.3.Thăm dò hoạt tính sinh học 50 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 52 4.1 Kết luận 52 4.2 Đề xuất 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO 54 PHỤ LỤC 57 Phụ lục Phổ 13C-NMR hợp chất (3a) 57 Phụ lục Phổ 13C-NMR dãn rộng hợp chất (3a) 57 Phụ lục Phổ 13C-NMR hợp chất (3b) 58 Phụ lục Phổ 13C-NMR dãn rộng hợp chất (3b) 58 Phụ lục Phổ 13C-NMR dãn rộng hợp chất (3b) 59 Phụ lục Phổ 13C-NMR hợp chất (3c) 59 Phụ lục Phổ 13C-NMR dãn rộng hợp chất (3c) 60 Phụ lục Phổ 13C-NMR hợp chất (3d) 60 Phụ lục Phổ 13C-NMR dãn rộng hợp chất (3d) 61 Phụ lục 10 Phổ MS hợp chất (3a) 61 Phụ lục 11 Phổ MS hợp chất (3b) 62 Phụ lục 12 Phổ MS hợp chất (3c) 62 Phụ lục 13 Phổ MS hợp chất (3d) 63 DANH MỤC HÌNH Hình Phổ IR hợp chất (1) .22 Hình Phổ 1H-NMR hợp chất (1) 23 Hình Phổ IR hợp chất (2a) 25 Hình Phổ IR hợp chất (2b) 26 Hình Phổ IR hợp chất (2c) 26 Hình Phổ IR hợp chất (2d) 27 Hình Phổ 1H-NMR hợp chất (2a) .29 Hình Phổ 1H-NMR dãn rộng hợp chất (2a) .29 Hình Phổ 1H-NMR hợp chất (2b) 31 Hình 10 Phổ 1H-NMR dãn rộng hợp chất (2b) 31 Hình 11 Phổ 1H-NMR hợp chất (2c) 33 Hình 12 Phổ 1H-NMR dãn rộng hợp chất (2c) 33 Hình 13 Phổ 1H-NMR hợp chất (2d) , 35 Hình 14 Phổ IR hợp chất (3a) 38 Hình 15 Phổ IR hợp chất (3b) 38 Hình 16 Phổ IR hợp chất (3c) 39 Hình 17 Phổ IR hợp chất (3d) 39 Hình 18 Phổ 1H-NMR hợp chất (3a) 41 Hình 19 Phổ 1H-NMR dãn rộng hợp chất (3a) 42 Hình 20 Phổ 1H-NMR hợp chất (3b) 43 Hình 21 Phổ 1H-NMR hợp chất (3c) 44 Hình 22 Phổ 1H-NMR dãn rộng hợp chất (3c) 45 Hình 23 Phổ 1H-NMR hợp chất (3d) 46 Hình 24 Phổ 1H-NMR dãn rộng hợp chất (3d) 46 DANH MỤC BẢNG Bảng Kết tổng hợp số tính chất vật lí hợp chất 5benzylidenethiazolidine-2,4-dione (2a-d) 17 Bảng Kết tổng hợp số tính chất vật lí hợp chất ester chứa dị vịng thiazolidine-2,4-dione (3a-d) 19 Bảng Một số hấp thụ tiêu biểu phổ IR hợp chất (2a-d) 28 Bảng Kết phân tích tín hiệu proton phổ 1H-NMR (δ, ppm J, Hz) hợp chất (2a-d) 36 Bảng Một số tín hiệu hấp thụ tiêu biểu phổ IR hợp chất (3a-d) .40 Bảng Kết phân tích tín hiệu proton phổ 1H-NMR (δ, ppm J, Hz) hợp chất (3a-d) 47 Bảng Kết phân tích tín hiệu carbon phổ 13C-NMR (δ, ppm) hợp chất (3a-d) 48 Bảng Kết phân tích phổ MS hợp chất (3a-d) 50 Bảng Kết thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào ung thư vú MCF – hợp chất (3b-d) 51 LỜI MỞ ĐẦU Đặt vấn đề Cùng với phát triển hóa học hữu cơ, từ lâu hóa học hợp chất dị vịng nghiên cứu ứng dụng nhiều ngành khoa học, kĩ thuật, đời sống Trong khoảng vài chục năm trở lại đây, ngành hoá học phát triển mạnh mẽ nghiên cứu cách hệ thống, đầy đủ Thực tế hàng năm số cơng trình hợp chất dị vòng chiếm nửa tổng số cơng trình hóa học đăng giới, lẽ hóa học hợp chất dị vịng đa dạng, hợp chất có nhiều hoạt tính sinh học: kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus, chống ung thư, … [1] Hiện nay, hợp chất dị vịng nhà nghiên cứu quan tâm dị vịng thiazolidine Thiazolidine liệt vào nhóm dị vịng cạnh chứa dị tố có hoạt tính sinh học bật trị rối loạn đường huyết, ung thư, viêm khớp [1-3,6] Để góp phần làm phong phú thêm nghiên cứu hợp chất dị vòng thiazolidine-2,4-dione, tổng hợp, cấu trúc hoạt tính q báu chúng, chúng tơi thực đề tài “Tổng hợp số ester chứa dị vịng thiazolidine-2,4-dione” Mục tiêu đề tài • Tổng quan tài liệu thiazolidine-2,4-dione dẫn xuất • Nghiên cứu quy trình chuyển hóa thiazolidine-2,4-dione tổng hợp số dẫn xuất ester dị vịng • Thực nghiệm tổng hợp số dẫn xuất ester dị vòng thiazolidine-2,4dione • Nghiên cứu cấu trúc chất tổng hợp phương pháp vật lí đại phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, MS • Thăm dị hoạt tính sinh học ester tổng hợp Phương pháp nghiên cứu • Tra cứu, tóm tắt, tổng hợp tài liệu ngồi nước • Thực nghiệm tổng hợp với quy trình tổng hợp thay đổi phạm vi cho phép để phù hợp với điều kiện vật chất, kĩ thuật phịng thí nghiệm tổng hợp hữu trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí Minh • Tinh chế hợp chất phương pháp kết tinh kiểm tra độ mẫu sắc kí bảng mỏng TLC • Sử dụng phương pháp phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR để nghiên cứu cấu trúc CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Cấu tạo vòng thiazolidine-2,4-dione Thiazolidine dị vòng no cạnh với dị tố lưu huỳnh nitơ vị trí 1,3 tương ứng Sự có mặt nhóm carbonyl vị trí số số tạo thành dãy thiazolidine-2,4-dione có nhiều tính chất đặc biệt hoạt tính sinh học cao 1.2 Phương pháp tổng hợp thiazolidine-2,4-dione Tổng hợp thiazolidine-2,4-dione từ thiocarbamate Một phương pháp cổ điển tổng hợp thiazolidine-2,4-dione Holmber đề xuất vào năm 1909 Phương pháp dựa phản ứng amin bậc với carbon oxysulfide tạo hợp chất thiocarbamate Sản phẩm tạo thành cho tác dụng với chloroacetate thu thiazolidine-2,4-dione gắn nhóm vị trí số [2] Theo Becker cộng (1919), thiazolidine-2,4-dione có nhóm tổng hợp từ acid benzylic phenyl isothiocynate thông qua phản ứng electrophile Cα phản ứng đóng vịng Trong phản ứng alkyl thiocarbamate (xanthogenamide) với α-haloalkanoic ngun tố sulfur nhóm thione thay ngun tố halogen đóng vịng Scarboxymethylthiocarbamate tạo thiazolidine-2,4-dione có nhóm [3] Tổng hợp thiazolidine-2,4-dione từ thiosemicarbazone Cho thiosemicarbazone acetone phản ứng với ethyl chloroacetate có mặt natri ethoxide trước tiên thu dẫn xuất 2-hydrazino-thiazolidine-4-one Đun hồi lưu dẫn xuất HCl đặc thu thiazolidine-2,4-dione [4] Tổng hợp thiazolidine-2,4-dione từ alkali thiocyanate Theo tác giả Heintz (1865) thuỷ phân sản phẩm phản ứng ethyl chloroacetate natri chloroacetate với cyanate thu thiazolidine-2,4-dione Tổng hợp thiazolidine-2,4-dione từ thiourea Phương pháp hay sử dụng để tổng hợp thiazolidine-2,4-dione cho thiourea thiourea N-thế phản ứng với acid monochloroacetic ester chloroacetate [5, 6-9] 1.3 Phản ứng chuyển hoá thiazolidine-2,4-dione Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel Aldehyde thơm phản ứng với thiazolidine-2,4-dione tạo thành dẫn xuất 5arylidenethiazolidine-2,4-dione, phản ứng xảy acid acetic băng có mặt acid, piperidine natri acetate khan làm xúc tác [6,9,10] Phản ứng với muối diazonium Muối diazonium tham gia phản ứng ghép cặp với nhóm methylene vòng thiazolidine-2,4-dione [11] C4 162,2 162,2 162,1 161,7 C5 120,2 120,5 121,5 119,1 C6 133,3 133,6 133,0 134,7 C7 130,6 131,9 134,2 127,7 C8 131,8 115,2 123,8 146,9 C9 122,4 147,2 147,1 125,4 C10 147,2 141,1 123,0 130,6 C11 122,4 123,5 130,7 125,1 C12 131,8 122,3 127,5 125,5 Ca 152,2 151,3 151,2 148,5 Cb 65,6 65,6 65,5 65,6 Cc 13,9 13,7 14,0 13,9 Cx 152,5 152,1 152,7 152,0 Cy 65,0 65,0 64,9 65,5 Cz 13,7 13,8 13,7 13,7 Cd _ 56,1 _ _ 49 ❖ Phổ MS Cấu trúc sản phẩm cịn chúng tơi xác định thông qua phổ MS (xem phụ lục) Kết bảng cho thấy hợp chất (3a-d) có cấu trúc phù hợp với công thức dự kiến Bảng Kết phân tích phổ MS hợp chất (3a-d) Hợp chất (Mdự kiến + Na)+ Kết đo 3a 3b C16H15NO7S C17H17NO8S 3c 3d C16H15NO7S C16H14BrNO7S 388,0467 418,0573 388,0467 465,9572 388,0451 418,0560 388,0448 467,9548 (M+Na)+ (M+Na)+ (M+Na)+ (M+2+Na)+ 3.3.3 Thăm dị hoạt tính sinh học Hoạt tính gây độc dòng tế bào ung thư vú MCF – hợp chất (6b-d) thử nghiệm phương pháp thử nghiệm SRB (Sulforthodamine B) Đây phương pháp so màu đơn giản nhạy để xác định độc tính tế bào chất SRB thuốc nhuộm tích điện âm liên kết tĩnh điện với phần tích điện dương proton Lượng thuốc nhuộm liên kết phản ánh lượng protein tổng tế bào Trong thử nghiệm, tế bào cố định, rửa nhuộm với SRB Sau SRB liên kết với protein tế bào hoà tan tạo dung dịch suốt có màu hồng Mật độ quang đo dung dịch tương quan với lượng protein tổng hay số lượng tế bào Sự thay đổi lượng tế bào so với mẫu chứng phản ánh độc tính tế bào chất nghiên cứu Kết thử nghiệm hoạt tính sinh học biểu diễn bảng 50 Bảng Kết thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào ung thư vú MCF – hợp chất (3b-d) Ký Nồng độ hiệu mẫu mẫu (g/ml) Lần Lần Lần TB ± ĐLC 3b 50 27,71 24,34 24,93 25,66 ± 1,80 3c 50 18,39 13,36 14,57 15,44 ± 2,63 3d 50 27,58 27,25 25,63 26,82 ± 1,04 Phần trăm gây độc tế bào (%) Kết thử nghiệm cho thấy hợp chất diester tổng hợp có hoạt tính gây độc đáng kể dòng tế bào ung thư vú MCF – Bên cạnh đó, thấy thay đổi nhóm có ảnh hưởng rõ đến hoạt tính ester 51 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 4.1 Kết luận Qua đề tài “TỔNG HỢP MỘT SỐ ESTER CHỨA DỊ VỊNG THIAZOLIDINE-2,4-DIONE” chúng tơi tổng hợp chất: ▪ Thiazolidine-2,4-dione (1) ▪ 5-(4-hydroxyl-3-methoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione (2a) ▪ 5-(4-hydroxy-3-methoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione (2b) ▪ 5-(3-hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione (2c) ▪ 5-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione (2d) ▪ Ethyl-5-(4-((ethoxycabonyl)oxy)benzylidene)-2,4-dioxothiazolidine-3carboxylate (3a) ▪ Ethyl-5-(4-((ethoxycarbonyl)-3-methoxylbenzylidene)-2,4-dioxothiazolidin-3carboxylate(3b) ▪ Ethyl 5-(3-((ethoxycarbonyl)oxy)benzylidene)-2,4-dioxothiazolidine-3- carboxylate (3c) ▪ Ethyl 5-(5-bromo-2-((ethoxycarbonyl)oxy)benzylidene)-2,4-dioxothiazolidine3-carboxylate (3d) Trong bốn hợp chất (3a-d) chất mới, chưa tìm thấy tài liệu tham khảo Tính chất vật lí (trạng thái, dung mơi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) cấu trúc phân tử hợp chất khảo sát xác nhận qua phương pháp phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR MS Dựa vào việc xác định cấu trúc dẫn xuất ester chứa dị vòng thiazolidine-2,4-dione phương pháp phổ đại IR, 1H-NMR, 13 C-NMR, MS khẳng định phản ứng ester hố xảy nhóm >NH nhóm –OH 52 Kết thăm dò khả gây độc tế bào ung thư vú MCF – cho thấy hợp chất (3b-d) có hoạt tính đáng kể, đặc biệt hợp chất (3b) (3d) 4.2 Đề xuất ▪ Tiếp tục tổng hợp thêm số dẫn xuất ester chứa dị vịng thiazolidine-2,4dione thăm dị hoạt tính chúng ▪ Chuyển hoá ester với hydrazine hydrat để tổng hợp hydrazide N-thế 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Nguyễn Minh Thảo Hoá học hợp chất dị vòng Nhà xuất giáo dục; 2004 [2] W Tejchman Sythesis and investigation of properties of the selected five- and sixmembered heterocycles containing exocyclic atoms of sulfur and selenium, with potential biological activity [PhD dissertation] St Kraków: Pedagogilcal Univercity of Cracow of the National Education Commission; 2016 [3] R B Lesyk, B S Zimenkovsky 4-Thiazolidones: Centanarian history, current status and perspectives for modern organic and medicinal chemistry Current Organic Chemistry 2004;8(16).1547-1577 [4] I J Wilson, R Burns Reactions of Thiosemicarbazones Journal of the Chemical Society 1922 P 799-804 [5] N Chadha, M S Bahia, M Kaur, O Silarari Thiazolidine-2,4-dione derivatives: Programmed chemical weapons for key protein targets of various pathological conditions Bioorganic & Medicinal Chemistry 2015;23:2953-2974 [6] S Rekha, S Chandrashekhara Antioxidant and antibacterial activities of thiazolidinedione derivatives International Journal of Pharmaceutical Science and Research 2014;6(1):421-428 [7] N B Chilamakuru, V Shankarananth, K K Rajnasekhar, T Singirisetty Synthesis, characterisation and anti-tubercular activity of some new 3,5-disubtituted2,4-thiazolidinedione Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research 2013;6(5):29-33 [8] M Shahnaz, P K B R Bhai Synthesis, characterization of 2,4-thiazolidinedione derivatives and evaluation of their antioxidant activity Journal of Drug Delivery and Therapeutics 2013;3(6):96-101 [9] S L Nawale, A S Dhake Synthesis and evaluation of novel thiazolidinedione derivatives for antibacterial activity Deparment Pharmaceutical Chemical 2012;4(6):2270-2277 [10] B List Emil Knoevenagel and the roots of aminocatalysis Angewandte Chemie – International Edition 2010;49(10):1730-1734 54 [11] M Labouta, H M Salama, N H Eshba, O Kader Potential anti-microbial: synthesis and in vitro anti-microbial evaluation of some 5-arylazo-thiazolidones and related compounds European Journal of Medicinal Chemistry 1987;22(6):485-489 [12] T T Akshaya, V B Arunlal, D G Babu, D Biju Synthesis, characterisation and in vitro anticancer activity of thiazolidine-2,4-dione derivatives Journal of Drug Discovery and Therapeutics 2014;2(24):42-47 [13] S Malik, P K Upadhyaya, S Miglani Thiazolidinediones: A plethro of biological load International Journal of PharmTech Research 2011;3(1):62-75 [14] H B Patel, A C Purohit, D Rajani Design and Synthesis of Newer Thiazolidinediones Incorporated with Pyridine and 1,3,4-Oxadiazole Moieties as Antimicrobial Agents International Journal of Drug Design and Discovery 2014;5(3):1342-1351 [15] I Jun, S C Ying, R Libaniel, C Zhou, F K Perer Synthesis and aldose reductaseinhibitory activities of novel dibenzocycloheptenone derivatives European Journal of Medicinal Chemistry 1999;34(5):399-404 [16] R Murugan, S Anbazhagan, S Sriman Narayanan Synthesis and in vivo antidiabetic activity of novel dispiropyrrolidines through [3+2] cycloaddition reactions with thiazolidione and rhodanine derivatives European Journal of Medicinal Chemistry 2009;44(8):3272-3279 [17] S L Gaonkar, H Shimizu Microwave-assisted synthesis of the antihyperglycemic drug rosiglitazone Tetrahedron 2010;66(18):3314-3317 [18] M Tuncbilek, N Altanlar Synthesis of new 3-(substituted phenacyl)-5-[3’-(4H4-oxo-1-benzopyran-2-yl)-benzylidene]-2,4-thiazolidinediones and their antimicrobial activity Archiv der Pharmazie – Chemistry in Life Sciences 2006;339(4):213-216 [19] B Kadriye, et al Synthesis and Antimicrobial Activities of Some New Nitroimidazole Derivatives Archives of Pharmacal Research 2003;26(10):773-777 [20] L Santosh, Gaonkar, S Hiroki Microwave – assisted synthesis of the antihyperglycemic drug rosiglitazone Tetrahedron 2010;66:3314-3317 55 [21] Lê Ngọc Thạch Hoá học hữu Nhà xuất Đại học Quốc gia TPHCM; 2002 P 461-469 56 PHỤ LỤC Phụ lục Phổ 13C-NMR hợp chất (3a) Phụ lục Phổ 13C-NMR dãn rộng hợp chất (3a) 57 Phụ lục Phổ 13C-NMR hợp chất (3b) Phụ lục Phổ 13C-NMR dãn rộng hợp chất (3b) 58 Phụ lục Phổ 13C-NMR dãn rộng hợp chất (3b) Phụ lục Phổ 13C-NMR hợp chất (3c) 59 Phụ lục Phổ 13C-NMR dãn rộng hợp chất (3c) Phụ lục Phổ 13C-NMR hợp chất (3d) 60 Phụ lục Phổ 13C-NMR dãn rộng hợp chất (3d) Phụ lục 10 Phổ MS hợp chất (3a) 61 Phụ lục 11 Phổ MS hợp chất (3b) Phụ lục 12 Phổ MS hợp chất (3c) 62 Phụ lục 13 Phổ MS hợp chất (3d) 63 ... hợp chất dị vòng thiazolidine- 2,4- dione, tổng hợp, cấu trúc hoạt tính quý báu chúng, thực đề tài ? ?Tổng hợp số ester chứa dị vòng thiazolidine- 2,4- dione? ?? Mục tiêu đề tài • Tổng quan tài liệu thiazolidine- 2,4- dione. .. thiazolidine- 2,4- dione dẫn xuất • Nghiên cứu quy trình chuyển hóa thiazolidine- 2,4- dione tổng hợp số dẫn xuất ester dị vịng • Thực nghiệm tổng hợp số dẫn xuất ester dị vịng thiazolidine- 2, 4dione •... (1) 15 2.2.2 Tổng hợp 5-benzylidenethiazolidine -2,4- dione (2a-d) 16 2.2.3 Tổng hợp ester chứa dị vòng thiazolidine- 2,4- dione (3a-d) 18 2.3 Xác định cấu trúc số tính chất vật lí