Thông tin tài liệu
THỰC HÀNH PHÁP CHẾ DƯỢC Lớp: 16DDUD5 DANH SÁCH THÀNH VIÊN NHÓM Đinh Hiếu Nghĩa Trương Thị Thanh Ngân Lê Phước Nghi Nguyễn Thi Mỹ Linh Trần Vĩnh Tú Nga La Ngọc Liên Nguyễễ̃n Trầm Thuyên Ngân HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC Tên địa sở đăng ký: Roche products limited Hexagon Place, Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 Tên địa sở sản xuất: Roche products limited Hexagon Place, Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 Tên thuốc, nguyên liệu làm thuốc, nồng độ/hàm lượng, dạng bào chế: Tarceva, Erlotinib 100mg , 100mg, viên nén bao phim Loại thuốc, nguyên liệu làm thuốc đăng ký: Thuốc hố dược Loại hình đăng ký: Đăng ký lần đầu MỤC LỤC Tài liệu hành 1.1 Thơng tin sản phẩm 1.2 Đơn đăng ký 1.3 Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược 1.4 Mẫu nhãn thuốc tờ hướớ́ng dẫn sử dụng dự kiến lưu hành Tài liệu chất lượng S Dược chất S1 Thông tin chung 1.1 Danh pháp 1.2 Tên hoá học 1.3 Công thức cấu tạo S2 Sản xuất 2.1 Nhà sản xuất 2.2 Mơ tả q trình sản xuất kiểm sốt quy trình 2.3 Kiểm sốt ngun liệu 2.4 Kiểm soát bướớ́c quan trọng sản phẩm trung gian 2.5 Đánh giá và/ thẩm định quy trình 2.6 Phát triển quy trình sản xuất S3 Đặc tính 3.1 Giải thích cấu trúc và/hoặc đặc tính khác 3.2 Tạp chất S4 Kiểm tra dược chất 4.1 Tiêu chuẩn chất lượng 4.2 Quy trình phân tích 4.3 Thẩm định quy trình phân tích 4.4 Phân tích lô 4.5 Thuyết minh tiêu chuẩn chất lượng S5 Chất chuẩn nguyên liệu đối chiếu S6 Hệ thống bao bì đóng gói S7 Độ ổn định P Thành phầm thuốc P1 Mô tả thành phầm P2 Phát triển dược học 2.1 Thông tin nghiên cứu phát triển 2.2 Thành phần thành phẩm thuốc 2.3 Thành phẩm thuốc 2.4 Sự phát triển quy trình sản xuất P3 Sản xuất 3.1 Cơng thức lơ 3.2 Quy trình sản xuất kiểm sốt quy trình 3.3 Kiểm sốt bướớ́c quan trọng thành phẩm trung gian 3.4 Thẩm định và/hoặc đánh giá quy trình P4 Kiểm tra tá dược 4.1 Tiêu chuẩn chất lượng 4.2 Quy trình phân tích 4.3 Tá dược có nguồn gốc từ người động vật 4.4 Tá dược mớớ́i P5 Kiểm tra thành phẩm 5.1 Tiêu chuẩn chất lượng 5.2 Quy trình phân tích 5.3 Thẩm định quy trình phân tích 5.4 Phân tích lơ 5.5.Đặc tính tạp chất 5.6 Thuyết minh tiêu chuẩn chất lượng P6 Chất chuẩn chất đối chiếu P7 Hệ thống bao bì đóng gói P8 Độ ổn định P9 Khả thay lẫn sản phẩm Quy trình thẩm định nhanh Quy trình thẩm định rút gọn Chuyển giao cơng nghệ Có hồ sơ TĐSH Tên thuốc/tên nguyên liệu làm thuốc: Tarceva, Erlotinib (dướớ́i dạng Erlotinib HCl) 100mg Dạng bào chế: viên nén bao phim Tên sở đăng ký: Roche products limited Địa chỉ: Hexagon Place, Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 1TW Điện thoại : (028)12345678 Tên văn phòng đại diện Việt Nam 475B Điện Biên Phủ, Phường 25 Quận Bình Thạnh Điện thoại: 03 915 0999 Tên, địa chủ sở hữu giấy phép lưu hành sản phẩm (Product License Holder) chủ sở hữu sản phẩm (Product Owner) ghi CPP (đối với thuốc nước ngoài):Roche products limited, Hexagon Place, Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 1TW Điều kiện bảo quản: Bảo quản nhiệt độ dướớ́i 30oC (86oF) Tránh ẩm - Phân loại thuốc (tích vào nội dung phù hợp): Thuốc kê đơn: - Thuốc không kê đơn: - Thuốc độc: - Thuốc phóng xạ: - Thuốc dược liệu: - Thuốc gây nghiện: chứa hoạt chất gây nghiện: - Thuốc thành phẩm dạng phối hợp có Thuốc hướớ́ng tâm thần: Thuốc thành phẩm dạng phối hợp có chứa hoạt chất hướớ́ng tâm thần: - Tiền chất dùng làm thuốc: - Thuốc thành phẩm dạng phối hợp có chứa tiền chất dùng làm thuốc: - - Nguyên liệu làm thuốc: - Mã ATC: L01XE03 Công thức bào chế (cho đơn vị liều đơn vị đóng gói nhỏ nhất) Thành phần: Hoạt chất (1) Erlotinib (dướớ́i dạng Erlotinib HCl) Tá dược Lactose monohydrate Cellulose, vi tinh thể (E460) Natri tinh bột glycolate loại A Natri laurilsulfate Magiê stearate (E470 b) Hydroxypropyl cellulose (E463) Titanium dioxide (E171) Macrogol Hypromellose (E464) BP BP BP Quy cách đóng gói: Đề nghị khác (nếu có, đề nghị ghi rõ): (1) Ghi xác dạng dùng dược chất (muối ester/các dạng dẫn chất khác) (2) Nếu liều dùng tính theo gốc có tác dụng dược lý dược chất (gốc base ), cần bổ sung thêm thông tin hàm lượng dược chất quy đổi gốc có tác dụng dược lý Nếu dược chất sử dụng dạng bán thành phẩm trộn thêm tá dược, phải ghi đầy đủ thành phần tá dược có cơng thức bào chế bán thành phẩm có chứa dược chất (3) Nếu tiêu chuẩn dược điển, đề nghị ghi rõ tên dược điển phiên dược điển năm phát hành dược điển ghi theo “dược điển phiên hành” ĐƠN ĐĂNG KÝ THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC (Đăng ký lần đầu) Tarceva TÊN THUỐC: Tarceva, erlotinib 100mg CÁC DẤU HIỆU LƯU Ý VÀ KHUYẾN CÁO KHI DÙNG THUỐC -ĐỂ XA TẦM TAY TRẺ EM -ĐỌC KỸ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG THUỐC TRƯỚC KHI DÙNG - THUỐC NÀY CHỈ DÙNG THEO ĐƠN THUỐC THÀNH PHẦN CÔNG THỨC THUỐC Một viên nén bao phim chứa : Erlotinib (dướớ́i dạng Erlotinib HCl) … 100mg DẠNG BÀO CHẾ: viên nén bao phim, màu trắng, tròn CHỈ ĐỊNH: -Ung thư phổi tế bào nhỏ (NSCLC) Tarceva định để điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ tiến triển cục di (NSCLC) với đột biến kích hoạt EGFR Tarceva định để điều trị trì chuyển đổi bệnh nhân NSCLC tiên tiến di cục với đột biến kích hoạt EGFR bệnh ổn định sau hóa trị liệu tuyến đầu Tarceva định để điều trị bệnh nhân mắc NSCLC tiến triển cục di sau thất bại chế độ hóa trị liệu trước Ở bệnh nhân có khối u khơng có đột biến kích hoạt EGFR, Tarceva định lựa chọn điều trị khác không coi phù hợp Khi kê đơn Tarceva, yếu tố liên quan đến tồn kéo dài nên tính đến Khơng có lợi ích sống sót tác dụng liên quan đến lâm sàng khác điều trị chứng minh bệnh nhân có khối u âm tính tăng trưởng biểu bì (EGFR) -IHC âm tính (xem phần 5.1) -Bệnh ung thư tuyến tụy Tarceva kết hợp với gemcita bine định để điều trị bệnh nhân ung thư tuyến tụy di Khi kê đơn Tarceva, yếu tố liên quan đến tồn kéo dài nên tính đến (xem phần 4.2 5.1) Khơng có lợi sống sót hiển thị cho bệnh nhân mắc bệnh tiến triển cục CÁCH DÙNG, LIỀU DÙNG Liều chuẩn 15 Ung thư phổi tế bào nhỏ: - + Liều dùng hàng ngày khuyến cáo Tarceva 150mg dùng trướớ́c hai sau ăn Ung thư tụy: - + Liều hàng ngày khuyến cáo Tarceva 100mg dùng trướớ́c hai sau ăn, phối hợp vớớ́i gemcitabine (xem Hướớ́ng dẫn sử dụng gemcitabine cho định ung thư tụy) Các hướớ́ng dẫn liều dùng đặc biệt: - + Có thể cần phải điều chỉnh liều dùng vớớ́i chất chất điều hòa đối vớớ́i hệ CYP3A4 (xem phần Tương tác thuốc) + Khi cần phải điều chỉnh liều, nên giảm 50 mg lần (xem phần Chú ý đề phòng thận trọng lúc dùng Tương tác thuốc) + Suy gan: Erlotinib đào thải chuyển hóa gan tiết mật Mặc dù nồng độ erlotinib giống bệnh nhân bị suy chức gan mức trung bình (điểm Child-Pugh 7-9) so vớớ́i bệnh nhân có chức gan bình thường, nên thận trọng dùng Tarceva cho bệnh nhân bị suy gan Nên cân nhắc giảm liều ngưng Tarceva phản ứng ngoại ý nặng xảy Tính an tồn hiệu Tarceva chưa nghiên cứu bệnh nhân suy gan nặng (xem phần Chú ý đề phòng thận trọng lúc dùng [viêm gian, suy gan] Dược động học nhóm bệnh nhân đặc biệt) + Suy thận: Tính an tồn hiệu Tarceva chưa nghiên cứu bệnh nhân suy thận (xem phần Dược động học nhóm bệnh nhân đặc biệt) + Dùng cho trẻ em: Tính an toàn hiệu Tarceva chưa nghiên cứu bệnh nhân dướớ́i 18 tuổi Người hút thuốc lá: Hút thuốc làm 50-60% giảm phân bố thuốc erlotinib Liều Tarceva tối đa dung nạp bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ hút thuốc 300 mg Hiệu tính an tồn lâu dài vớớ́i liều cao liều khởi đầu khuyến cáo chưa xác định đối vớớ́i bệnh nhân tiếp tục hút thuốc (xem phần Tương tác thuốc Dược động học nhóm bệnh nhân đặc biệt) + Quá liều - Liều đơn Tarveva lên tớớ́i 1000mg đối tượng khỏe mạnh lên tớớ́i 1600mg bệnh nhân ung thư dung nạp Liều nhắc lại hai lần ngày 200mg đối tượng khoẻ mạnh bị dung nạp sau vài ngày dùng Dựa vào số liệu từ nghiên cứu này, tác dụng ngoại ý nặng tiêu chảy, ban, tăng men transaminase gan xảy liều liều khuyến cáo Trong trường hợp nghi ngờ có liều Tarveva, nên ngừng dùng điều trị triệu chứng + CHỐNG CHỈ ĐỊNH Tarceva chống định bệnh nhân mẫn trầm trọng vớớ́i erlotinib vớớ́i thành phần Tarceva CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC 16 Đánh giá tình trạng đột biến EGFR Khi xem xét việc sử dụng Tarceva dòng điều trị trì cho NSCLC tiên tiến di cục bộ, điều quan trọng tình trạng đột biến EGFR bệnh nhân xác định Một xét nghiệm xác thực, mạnh mẽ, đáng tin cậy nhạy cảm với ngưỡng dương tính định trước chứng minh tiện ích để xác định tình trạng đột biến EGFR, sử dụng DNA khối u lấy từ mẫu mô DNA tự lưu thông (cfDNA) thu từ mẫu máu (huyết tương), nên thực theo thực hành y tế địa phương Nếu thử nghiệm cfDNA dựa huyết tương sử dụng kết âm tính để kích hoạt đột biến, thực xét nghiệm mô khả cho kết âm tính giả từ xét nghiệm dựa huyết tương -Những người hút thuốc Những người hút thuốc nên khuyên nên ngừng hút thuốc, nồng độ erlotinib huyết tương người hút thuốc so với người không hút thuốc bị giảm Mức độ giảm có ý nghĩa lâm sàng (xem phần 4.2, 4.5, 5.1 5.2) -Bệnh phổi kẽ Các trường hợp mắc bệnh phổi kẽ (ILD), bao gồm trường hợp tử vong, báo cáo không phổ biến bệnh nhân dùng Tarceva để điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ (NSCLC), ung thư tuyến tụy khối u rắn tiên tiến khác Trong nghiên cứu quan trọng BR.21 NSCLC, tỷ lệ mắc ILD (0,8%) giống hai nhóm giả dược nhóm Tarceva Trong phân tích tổng hợp thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng NSCLC (không bao gồm nghiên cứu pha I pha II thiếu nhóm đối chứng), tỷ lệ mắc biến cố giống ILD 0,9% Tarceva so với 0,4% bệnh nhân kiểm soát vũ khí Trong nghiên cứu ung thư tuyến tụy kết hợp với gemcitabine, tỷ lệ mắc kiện giống ILD 2,5% nhóm Tarceva cộng với gemcitabine so với 0,4% nhóm giả dược cộng với nhóm điều trị gemcitabine Báo cáo chẩn đoán bệnh nhân nghi ngờ có biến cố giống ILD bao gồm viêm phổi, viêm phổi phóng xạ, viêm phổi mẫn, viêm phổi kẽ, bệnh phổi kẽ, viêm phế quản phổi, viêm phổi, viêm phổi cấp tính, viêm phổi Các triệu chứng vài ngày đến vài tháng sau bắt đầu trị liệu Tarceva Các yếu tố gây nhiễu đóng góp đồng thời hóa trị liệu trước đó, xạ trị trước, bệnh phổi nhu mơ trước đó, bệnh phổi di nhiễm trùng phổi thường xuyên Tỷ lệ mắc ILD cao (khoảng 5% với tỷ lệ tử vong 1,5%) thấy bệnh nhân nghiên cứu thực Nhật Bản bệnh phổi kẽ, viêm phế quản không rõ ràng, xơ phổi, Hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS), viêm phế nang thâm nhiễm phổi Các triệu chứng vài ngày đến vài tháng sau bắt đầu trị liệu Tarceva Các yếu tố gây nhiễu đóng góp đồng thời hóa trị liệu trước đó, xạ trị trước, bệnh phổi nhu mơ trước đó, bệnh phổi di nhiễm trùng phổi thường xuyên Tỷ lệ mắc ILD cao (khoảng 5% với tỷ lệ tử vong 1,5%) thấy bệnh nhân nghiên cứu thực Nhật Bản bệnh phổi kẽ, viêm phế quản không rõ ràng, xơ phổi, Hội chứng suy hơ hấp cấp tính (ARDS), viêm phế nang thâm nhiễm phổi Các triệu chứng vài ngày đến vài tháng sau bắt đầu trị liệu Tarceva Các yếu tố gây nhiễu đóng góp đồng thời hóa trị liệu trước đó, xạ trị trước, bệnh phổi nhu mơ trước đó, bệnh phổi di nhiễm trùng phổi thường xuyên Tỷ lệ mắc ILD cao (khoảng 5% với tỷ lệ tử vong 1,5%) thấy bệnh nhân nghiên cứu thực Nhật Bản Các yếu tố gây nhiễu đóng góp đồng thời hóa trị liệu trước đó, xạ trị trước, bệnh phổi nhu mơ trước đó, bệnh phổi di nhiễm trùng phổi thường xuyên Tỷ lệ mắc ILD cao (khoảng 5% với tỷ lệ tử vong 1,5%) thấy bệnh nhân nghiên cứu thực Nhật Bản Các yếu tố gây nhiễu đóng góp đồng thời hóa trị liệu trước đó, xạ trị trước, bệnh phổi nhu mơ trước đó, bệnh phổi di nhiễm trùng phổi thường xuyên Tỷ 17 lệ mắc ILD cao (khoảng 5% với tỷ lệ tử vong 1,5%) thấy bệnh nhân nghiên cứu thực Nhật Bản Ở bệnh nhân khởi phát cấp tính triệu chứng phổi / tiến triển khơng rõ ngun nhân khó thở, ho sốt, nên ngừng điều trị phương pháp Tarceva Bệnh nhân điều trị đồng thời với erlotinib gemcitabine nên theo dõi cẩn thận khả phát triển độc tính giống ILD Nếu ILD chẩn đốn, nên ngừng sử dụng Tarceva bắt đầu điều trị thích hợp cần thiết (xem phần 4.8) -Tiêu chảy, nước, cân điện giải suy thận Tiêu chảy (bao gồm trường hợp gặp với kết gây tử vong) xảy khoảng 50% bệnh nhân dùng Tarceva tiêu chảy vừa nặng nên điều trị loperamid Trong số trường hợp giảm liều cần thiết Trong nghiên cứu lâm sàng liều giảm 50 bước Giảm liều 25 bước chưa nghiên cứu Trong trường hợp tiêu chảy nặng, dai dẳng, buồn nôn, chán ăn nôn liên quan đến nước, nên điều trị Tarceva nên áp dụng biện pháp thích hợp để điều trị nước (xem phần 4.8) Đã có báo cáo hạ kali máu suy thận (bao gồm tử vong) Một số trường hợp bị nước thứ phát tiêu chảy, nôn mửa / chán ăn, trường hợp khác bị bối rối hóa trị đồng thời Trong trường hợp tiêu chảy nặng kéo dài, trường hợp dẫn đến nước, đặc biệt nhóm bệnh nhân có yếu tố nguy tăng nặng (đặc biệt hóa trị đồng thời thuốc khác, triệu chứng bệnh tình trạng có xu hướng khác bao gồm tuổi cao), nên ngừng điều trị Tarceva biện pháp thích hợp nên thực để bù nước cho bệnh nhân tiêm tĩnh mạch Ngoài ra, cần theo dõi chức thận điện giải huyết bao gồm kali bệnh nhân có nguy nước Điều trị Tarceva nên gián đoạn biện pháp thích hợp nên thực để tăng cường bù nước cho bệnh nhân tiêm tĩnh mạch Ngoài ra, cần theo dõi chức thận điện giải huyết bao gồm kali bệnh nhân có nguy nước Điều trị Tarceva nên gián đoạn biện pháp thích hợp nên thực để tăng cường bù nước cho bệnh nhân tiêm tĩnh mạch Ngoài ra, cần theo dõi chức thận điện giải huyết bao gồm kali bệnh nhân có nguy nước -Viêm gan, suy gan Các trường hợp gặp suy gan (bao gồm tử vong) báo cáo trình sử dụng Tarceva Các yếu tố gây nhiễu bao gồm bệnh gan từ trước thuốc gây độc gan đồng thời Do đó, bệnh nhân vậy, xét nghiệm chức gan định kỳ nên xem xét Liều dùng Tarceva nên bị gián đoạn thay đổi chức gan nghiêm trọng (xem phần 4.8) Tarceva không khuyến cáo sử dụng bệnh nhân bị rối loạn chức gan nặng -Thủng đường tiêu hóa Bệnh nhân dùng Tarceva có nguy bị thủng đường tiêu hóa, quan sát khơng phổ biến (bao gồm số trường hợp có kết gây tử vong) Bệnh nhân dùng thuốc chống angi đồng thời, corticosteroid, NSAID / hóa trị liệu dựa taxane, có tiền sử loét dày bệnh túi thừa có nguy cao Tarceva nên ngưng vĩnh viễn bệnh nhân bị thủng đường tiêu hóa (xem phần 4.8) -Rối loạn da bong tróc Các tình trạng da sần sùi, phồng rộp tróc da báo cáo, bao gồm trường hợp gặp hội chứng Stevens-Johnson / hoại tử biểu bì độc, số trường hợp gây tử vong (xem phần 4.8) Điều trị Tarceva nên gián đoạn ngừng bệnh nhân bị tình trạng 18 nặng nề, phồng rộp tróc da Bệnh nhân bị rối loạn da bong da nên kiểm tra nhiễm trùng da điều trị theo hướng dẫn quản lý địa phương -Rối loạn mắt Bệnh nhân có dấu hiệu triệu chứng gợi ý viêm giác mạc cấp tính xấu đi: viêm mắt, chảy nước mắt, nhạy cảm ánh sáng, mờ mắt, đau mắt / mắt đỏ nên chuyển đến bác sĩ chuyên khoa nhãn khoa Nếu chẩn đoán viêm giác mạc loét xác nhận, điều trị Tarceva nên gián đoạn ngừng Nếu viêm giác mạc chẩn đốn, lợi ích rủi ro việc tiếp tục điều trị nên xem xét cẩn thận Tarceva nên sử dụng thận trọng bệnh nhân có tiền sử viêm giác mạc, viêm giác mạc loét khô mắt nghiêm trọng Sử dụng kính áp trịng yếu tố nguy gây viêm giác mạc loét Các trường hợp gặp thủng giác mạc loét báo cáo trình sử dụng Tarceva (xem phần 4.8) -Tương tác với sản phẩm thuốc khác Các chất gây cảm ứng tiềm CYP3A4 làm giảm hiệu erlotinib chất ức chế mạnh CYP3A4 dẫn đến tăng độc tính Nên tránh điều trị đồng thời với loại tác nhân (xem phần 4.5) -Các hình thức tương tác khác Erlotinib đặc trưng giảm độ hòa tan pH Các sản phẩm thuốc làm thay đổi độ pH đường tiêu hóa (GI), thuốc ức chế bơm proton, chất đối kháng H2 thuốc kháng axit, làm thay đổi khả hịa tan erlotinib khả sinh học Tăng liều Tarceva dùng chung với thuốc khơng có khả bù đắp cho việc phơi nhiễm Nên tránh kết hợp erlotinib với thuốc ức chế bơm proton Tác dụng việc dùng đồng thời erlotinib với thuốc đối kháng H2 thuốc kháng axit chưa biết rõ; nhiên, khả dụng sinh học giảm có khả Do đó, nên tránh sử dụng đồng thời kết hợp (xem phần 4.5) Nếu việc sử dụng thuốc kháng axit coi cần thiết trình điều trị với Tarceva Các viên thuốc có chứa đường sữa khơng nên dùng cho bệnh nhân có vấn đề di truyền gặp không dung nạp galactose, thiếu Lapp lactase hấp thu glucose-galactose SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ -Thai kỳ Khơng có liệu đầy đủ cho việc sử dụng erlotinib phụ nữ mang thai Các nghiên cứu động vật cho thấy khơng có chứng quái thai sinh sản bất thường Tuy nhiên, loại trừ tác dụng phụ đối vớớ́i thai kỳ nghiên cứu chuột thỏ cho thấy khả gây chết phôi / thai nhi tăng lên (xem phần 5.3) nguy tiềm ẩn cho người khơng xác định -Phụ nữ có khả sinh Phụ nữ có khả sinh phải khuyến cáo để tránh mang thai Tarceva Các phương pháp tránh thai đầy đủ nên sử dụng trình trị liệu, tuần sau hồn thành trị liệu Điều trị nên tiếp tục phụ nữ mang thai lợi ích tiềm cho người mẹ lớớ́n nguy đối vớớ́i thai nhi -Cho bú Người ta liệu erlotinib tiết qua sữa mẹ Khơng có nghiên cứu thực để đánh giá tác động Tarceva đối vớớ́i việc sản xuất sữa diện sữa mẹ Vì 19 khả gây hại cho trẻ bú mẹ không rõ, bà mẹ nên khuyên không nên cho bú dùng Tarceva tuần sau liều cuối -Khả sinh sản Các nghiên cứu động vật cho thấy khơng có chứng khả sinh sản bị suy giảm Tuy nhiên, loại trừ ảnh hưởng xấu đến khả sinh sản nghiên cứu động vật cho thấy ảnh hưởng đến thông số sinh sản (xem phần 5.3) nguy tiềm ẩn cho người không xác định 10 ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE, VẬN HÀNH MÁY MĨC - Khơng có nghiên cứu tác động lên khả lái xe vận hành máy móc tiến hành, nhiên, erlotinib khơng gây giảm khả trí tuệ 11 TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ CỦA THUỐC Nghiên cứu tương tác thực người lớớ́n -Erlotinib chất CYP khác Erlotinib chất ức chế mạnh CYP1A1, chất ức chế vừa phải CYP3A4 CYP2C8, chất ức chế mạnh glucuronidation UGT1A1 ống nghiệm Sự liên quan sinh lý ức chế mạnh CYP1A1 chưa biết biểu hạn chế CYP1A1 mô người Khi erlotinib dùng vớớ́i ciprofloxacin, chất ức chế CYP1A2 vừa phải, phơi nhiễễ̃m erlotinib [AUC] tăng đáng kể 39%, khơng tìm thấy thay đổi đáng kể mặt thống kê C max Tương tự, tiếp xúc vớớ́i chất chuyển hóa hoạt động tăng tương ứng khoảng 60% 48% cho AUC C max Sự liên quan lâm sàng gia tăng chưa thiết lập Cần thận trọng ciprofloxacin chất ức chế CYP1A2 mạnh (ví dụ fluvoxamine) kết hợp vớớ́i erlotinib Nếu phản ứng bất lợi liên quan đến erlotinib quan sát, giảm liều erlotinib Tiền xử lý phối hợp vớớ́i Tarceva không làm thay đổi độ thải chất CYP3A4 nguyên mẫu, midazolam erythromycin, dường làm giảm khả dụng sinh học đường uống midazolam tớớ́i 24% Trong nghiên cứu lâm sàng khác, erlotinib chứng minh không ảnh hưởng đến dược động học thuốc paclitaxel chất CYP3A4 / 2C8 dùng đồng thời Do đó, tương tác đáng kể vớớ́i độ thải chất CYP3A4 khác Sự ức chế glucuronid hóa gây tương tác vớớ́i sản phẩm thuốc chất UGT1A1 loại bỏ hoàn toàn đường Bệnh nhân có mức độ biểu thấp UGT1A1 rối loạn glucuronidation di truyền (ví dụ bệnh Gilbert) biểu tăng nồng độ huyết bilirubin phải điều trị thận trọng Erlotinib chuyển hóa gan tế bào gan người, chủ yếu CYP3A4 mức độ thấp CYP1A2 Chuyển hóa ngồi thể CYP3A4 ruột, CYP1A1 phổi CYP1B1 mơ khối u có khả góp phần vào thải chuyển hóa erlotinib Tương tác tiềm xảy vớớ́i hoạt chất chuyển hóa bởi, chất ức chế gây enzyme Các chất ức chế tiềm tàng hoạt động CYP3A4 làm giảm chuyển hóa erlotinib tăng nồng độ erlotinib huyết tương Trong nghiên cứu lâm sàng, việc sử dụng đồng thời erlotinib vớớ́i ketoconazole (200 mg uống hai lần ngày ngày), chất ức chế CYP3A4 mạnh, dẫn đến tăng phơi 20 nhiễễ̃m erlotinib (86% AUC 69% C max ) Do đó, nên thận trọng sử dụng erlotinib kết hợp vớớ́i chất ức chế CYP3A4 mạnh, ví dụ thuốc chống nấm azole (ví dụ ketoconazole, itraconazole, voriconazole), thuốc ức chế protease, erythromycin clarithromycin Nếu cần thiết phải giảm liều erlotinib, đặc biệt quan sát thấy độc tính Các chất gây cảm ứng tiềm hoạt động CYP3A4 làm tăng chuyển hóa erlotinib giảm đáng kể nồng độ erlotinib huyết tương Trong nghiên cứu lâm sàng, việc sử dụng đồng thời erlotinib rifampicin (600 mg uống ngày lần ngày), chất gây cảm ứng CYP3A4 mạnh, dẫn đến giảm AUCin trung bình AUC Phối hợp rifampicin vớớ́i liều Tarceva 450 mg dẫn đến phơi nhiễễ̃m erlotinib trung bình (AUC) 57,5% sau dùng liều Tarceva 100 mg trường hợp không điều trị rifampicin Do đó, nên tránh sử dụng đồng thời Tarceva vớớ́i chất gây cảm ứng CYP3A4 Đối vớớ́i bệnh nhân cần điều trị đồng thời vớớ́i Tarceva chất gây cảm ứng CYP3A4 mạnh rifampicin nên tăng liều tớớ́i 300 mg an toàn họ (bao gồm chức thận gan điện giải huyết thanh) theo dõi chặt chẽ, dung nạp tốt tuần, xem xét tăng thêm tớớ́i 450 mg vớớ́i theo dõi an toàn chặt chẽ Giảm phơi nhiễễ̃m xảy vớớ́i chất gây cảm ứng khác, chẳng hạn phenytoin, carbamazepine, barbiturat St John's Wort (pericat perforatum ) Cần thận trọng hoạt chất kết hợp vớớ́i erlotinib Các phương pháp điều trị thay thiếu hoạt động gây cảm ứng CYP3A4 mạnh nên xem xét -Thuốc chống đơng máu có nguồn gốc từ Erlotinib coumarin Tương tác vớớ́i thuốc chống đông máu có nguồn gốc từ coumarin bao gồm warfarin dẫn đến tăng tỷ lệ bình thường hóa quốc tế (INR) biến cố chảy máu, số trường hợp gây tử vong, báo cáo bệnh nhân dùng Tarceva Bệnh nhân dùng thuốc chống đông máu có nguồn gốc coumarin nên theo dõi thường xuyên cho thay đổi thời gian prothrombin INR -Erlotinib statin Sự kết hợp Tarceva statin làm tăng khả gây bệnh statin, bao gồm tiêu vân, quan sát thấy -Erlotinib người hút thuốc Kết nghiên cứu tương tác dược động học cho thấy AUC inf giảm đáng kể 2,8, 1,5 lần , tối đa Cvà nồng độ huyết tương sau 24 giờ, tương ứng, sau dùng Tarceva người hút thuốc so vớớ́i người không hút thuốc Do đó, bệnh nhân hút thuốc nên khuyến khích ngừng hút thuốc sớớ́m tốt trướớ́c bắt đầu điều trị Tarceva, nồng độ erlotinib huyết tương giảm Dựa liệu từ nghiên cứu HIỆN TẠI, khơng có chứng cho thấy lợi ích liều erlotinib cao 300 mg so sánh vớớ́i liều khuyến cáo 150 mg người hút thuốc hoạt động Dữ liệu an tồn so sánh liều 300 mg 150 mg; nhiên, có gia tăng số lượng tỷ lệ phát ban, bệnh phổi kẽ tiêu chảy, bệnh nhân dùng liều erlotinib cao (xem phần 4.2, 4.4, 5.1 5.2) -Thuốc ức chế Erlotinib P-glycoprotein Erlotinib chất cho chất vận chuyển hoạt chất P-glycoprotein Sử dụng đồng thời thuốc ức chế PGp, ví dụ cyclosporine verapamil, dẫn đến thay đổi phân phối / thay đổi loại bỏ erlotinib Hậu tương tác đối vớớ́i độc tính CNS chưa thiết lập Cần thận trọng tình -Erlotinib sản phẩm thuốc làm thay đổi pH 21 Erlotinib đặc trưng giảm độ hòa tan pH Các sản phẩm thuốc làm thay đổi độ pH đường tiêu hóa (GI) làm thay đổi khả hịa tan erlotinib khả dụng sinh học Phối hợp erlotinib vớớ́i omeprazole, chất ức chế bơm proton (PPI), làm giảm phơi nhiễễ̃m erlotinib [AUC] nồng độ tối đa [C max ] 46% 61% Khơng có thay đổi đối vớớ́i T max nửa đời Sử dụng đồng thời Tarceva vớớ́i 300 mg ranitidine, chất đối kháng thụ thể H2, giảm phơi nhiễễ̃m erlotinib [AUC] nồng độ tối đa [C max] 33% 54% Tăng liều Tarceva dùng chung vớớ́i thuốc khơng có khả bù đắp cho mát Tuy nhiên, Tarceva dùng theo cách so le trướớ́c 10 sau đấu giá 150mg ranitidine, tiếp xúc vớớ́i erlotinib [AUC] nồng độ tối đa [C max] giảm 15% 17% Tác dụng thuốc kháng axit đối vớớ́i hấp thu erlotinib chưa nghiên cứu hấp thu bị suy giảm, dẫn đến nồng độ huyết tương thấp Tóm lại, nên tránh kết hợp erlotinib vớớ́i thuốc ức chế bơm proton Nếu việc sử dụng thuốc kháng axit coi cần thiết q trình điều trị Tarceva, nên uống trướớ́c sau liều Tarceva hàng ngày Nếu việc sử dụng ranitidine xem xét, nên sử dụng theo cách so le; tức Tarceva phải dùng trướớ́c 10 sau dùng liều ranitidine -Erlotinib Gemcitabine Trong nghiên cứu pha Ib, khơng có tác dụng đáng kể gemcitabine đối vớớ́i dược động học erlotinib khơng có tác dụng đáng kể erlotinib đối vớớ́i dược động học gemcitabine -Erlotinib Carboplatin / Paclitaxel Erlotinib làm tăng nồng độ bạch kim Trong nghiên cứu lâm sàng, việc sử dụng đồng thời erlotinib vớớ́i carboplatin paclitaxel dẫn đến gia tăng tổng bạch kim AUC 0-48 10,6% Mặc dù có ý nghĩa thống kê, mức độ khác biệt khơng coi có liên quan đến lâm sàng Trong thực hành lâm sàng, có yếu tố đồng khác dẫn đến tăng phơi nhiễễ̃m vớớ́i carboplatin suy thận Khơng có tác dụng đáng kể carboplatin paclitaxel dược động học erlotinib -Erlotinib Capecitabine Capecitabine làm tăng nồng độ erlotinib Khi erlotinib sử dụng kết hợp vớớ́i capecitabine, có gia tăng đáng kể mặt thống kê erlotinib AUC gia tăng đường biên C max so sánh vớớ́i giá trị quan sát nghiên cứu khác erlotinib dùng làm tác nhân đơn lẻ Khơng có tác dụng đáng kể erlotinib đối vớớ́i dược động học capecitabine -Erlotinib thuốc ức chế proteasome Do chế hoạt động, chất ức chế proteasome bao gồm bortezomib dự kiến ảnh hưởng đến tác dụng thuốc ức chế EGFR bao gồm erlotinib Ảnh hưởng hỗ trợ liệu lâm sàng hạn chế nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy xuống cấp EGFR thơng qua proteasome 12 TÁC DỤNG KHƠNG MONG MUỐN CỦA THUỐC Đánh giá an toàn Tarceva dựa liệu 1500 bệnh nhân điều trị liều 150 mg đơn trị liệu Tarceva 300 bệnh nhân sử dụng Tarceva 100 mg 150 mg kết hợp vớớ́i gemcitabine Tỷ lệ phản ứng có hại thuốc (ADR) từ thử nghiệm lâm sàng báo cáo vớớ́i Tarceva đơn độc kết hợp vớớ́i hóa trị liệu tóm tắt theo Tiêu chí Độc tính chung Viện Ung thư Quốc gia (NCI-CTC) Bảng Các ADR liệt kê báo cáo 10% (trong nhóm 22 Tarceva) bệnh nhân xảy thường xuyên (≥3%) bệnh nhân điều trị Tarceva so vớớ́i nhóm so sánh Các ADR khác bao gồm nghiên cứu từ nghiên cứu khác tóm tắt Bảng Phản ứng có hại thuốc từ thử nghiệm lâm sàng (Bảng 1) liệt kê lớớ́p quan hệ thống MedDRA Loại tần số tương ứng cho phản ứng có hại thuốc dựa quy ướớ́c sau: phổ biến (1/10), phổ biến (≥1 / 100 đến
Ngày đăng: 14/12/2022, 10:25
Xem thêm:
