(LUẬN án TIẾN sĩ) nghiên cứu phát hiện đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân wilson

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh Wilson mô tả lần vào cuối kỷ 19 bệnh phát rộng rãi hầu hết quốc gia chủng tộc giới Tần suất mắc bệnh vào khoảng ~ 1/350 trẻ sinh [1],[2] Theo tỷ lệ này, ước lượng nước ta có khoảng 3000 người mắc bệnh Wilson Đây bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thể số 13, gây nên đột biến gen ATP7B Gen có vai trị quan trọng q trình điều hòa hấp thu, phân phối thải trừ đồng thể Do đột biến gen, gây rối loạn q trình chuyển hóa đồng, giảm xuất đồng qua đường mật, lượng đồng ứ đọng dần tổ chức như: Gan, não, mắt, da, thận, xương, khớp gây triệu chứng đa dạng lâm sàng, triệu chứng tiến triển nặng dần với trình lắng đọng đồng theo thời gian [3] Ở điều kiện sinh lý bình thường, lượng đồng đưa vào thể từ 2mg đến 5mg/ngày Sau hấp thụ ruột non, đồng đưa vào huyết tương gắn với Albumin dạng Cu2+ trước kết hợp với protein khác gan để tổng hợp thành ceruloplasmin đào thải qua mật [4],[5] Quá trình tạo thành ceruloplasmin tiết đồng qua đường mật bị suy giảm bệnh Wilson Ban đầu đồng tích lũy gan gây tổn thương tế bào gan (do 80% lượng đồng dự trữ gan) Sau lượng đồng dư thừa vận chuyển theo hệ tuần hoàn đến quan đích: Não, mắt, thận, da, xương, khớp tích tụ, gây tổn thương nghiêm trọng chức quan Bệnh khơng chẩn đốn điều trị kịp thời tiến triển nhanh LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com sang giai đoạn toàn phát với nhiều biến chứng thần kinh, tiêu hóa, tâm thần, rối loạn sắc tố rối loạn khác [6],[7],[8] Ở Việt Nam, lần vào năm 1969, Bùi Quốc Hương cộng báo cáo trường hợp bệnh Wilson hội nghị Thần kinh học quốc tế lần thứ IX Mỹ [9] Sau vào năm 2002-2005 Thái Duy Thành cộng có cơng trình nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 29 trường hợp bệnh nhân Wilson khoa Thần kinh - bệnh viện Bạch Mai [1] Tiếp theo Quách Nguyễn Thu Thủy cộng công bố nghiên cứu đặc điểm lâm sàng bệnh Wilson trẻ em Bệnh viện Nhi Trung ương giai đoạn 2001 - 2006 [2] Tuy nhiên, Việt Nam gần chưa có cơng trình nghiên cứu tồn diện phát đột biến gen gây bệnh Wilson Việc xác định xác đột biến gen ATP7B bệnh nhân Wilson giúp xác định nguyên nhân gây bệnh, đồng thời tạo tiền đề quan trọng cho việc phát người lành mang gen bệnh dòng họ có quan hệ huyết thống với bệnh nhân tư vấn trước hôn nhân, giúp ngăn ngừa giảm tỷ lệ mắc bệnh Từ thực tế trên, đề tài "Nghiên cứu phát đột biến gen ATP7B bệnh nhân Wilson" thực với mục tiêu: Phát đột biến gen ATP7B bệnh nhân Wilson Thiết lập đồ đột biến gen ATP7B gây bệnh Wilson bệnh nhân Wilson Việt Nam LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Lịch sử nghiên cứu bệnh Wilson Bệnh Wilson biết đến từ kỷ 19 đầu kỷ 20, hiểu biết bệnh hạn chế, triệu chứng phát mang tính chất đơn lẻ Bệnh mơ tả Wesphal vào năm 1883 Stryxmpell năm 1889 với tên gọi bệnh “xơ cứng giả hiệu” (Pseudosclerosis), biểu triệu chứng chủ yếu run rẩy [10] Năm 1902, Kayser Fleischer phát vòng màu xanh rìa giác mạc bệnh nhân chẩn đốn bệnh “xơ cứng giả hiệu”, gọi vòng Kayser - Fleischer Năm 1912, lần Wilson mô tả bệnh thối hóa gan - nhân đậu bệnh thần kinh có tính chất gia đình tiến triển, thối hóa nhân đáy não kết hợp với xơ gan, Strpell nhận thấy tích lũy sớm đồng não gan bệnh nhân [10] Năm 1948, Martins tìm thấy lượng đồng nước tiểu bệnh nhân Wilson tăng cao so với người bình thường [11] Scheinberg Gitlin phát enzym huyết gắn với đồng, gọi ceruloplasmin Hoạt tính enzym giảm huyết tương bệnh nhân Wilson [12],[13],[14] LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 1.2 Sinh lý bệnh Wilson Hàng ngày lượng đồng đưa vào thể từ đến mg Trong 1/10 lượng hấp thu ruột non nhờ methallothionin protein có trọng lượng phân tử thấp Sau đồng vào huyết tương gắn với albumin dạng Cu2+ Trong hai đồng gắn với protein gan (hepatocuprein), tổng hợp thành ceruloplasmin [4], [7],[8] * Một phần đồng gắn với protein, tiết vào dịch mật đào thải qua phân * Một phần vào huyết tương dạng cation, thải qua nước tiểu, đồng dạng cation tự huyết tương * Phần lớn đồng gắn với protein gan (hepatocuprein), tổng hợp thành ceruloplasmin, chất alpha globulin có trọng lượng phân tử 120 Da, gắn với nguyên tử đồng LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Hình 1.1 Cơ chế vận chuyển đồng thể [15] Khoảng 95% đồng máu dạng ceruloplasmin, gần 5% đồng gắn lỏng lẻo với albumin để vận chuyển, lượng nhỏ đồng hấp thu qua da, thải trừ qua nước tiểu mồ [17] Q trình tạo thành ceruloplasmin trình tiết đồng qua đường mật bị tụt giảm bệnh Wilson Lượng đồng bị ứ lại thể không đào thải ngồi được, chất oxy hóa kích thích hình thành gốc tự trình peroxy hóa lipid Sự tích lũy đồng tế bào LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com gan gan quan bị tổn thương Lượng đồng tăng theo máu di chuyển đến quan khác: Não, mắt, thận, da, xương khớp [16] Đồng ứ đọng quan gây tổn thương cho quan Lượng đồng bình thường thể khoảng 80mg/dl nước tiểu