kl le quang hien 071933h

Luận văn tốt nghiệp đại học GVHD: TS.Thái Khắc Minh, ThS Đỗ Tường Hạ LỜI CẢM ƠN Em xin gửi đến Thầy TS Thái Khắc Minh lời cám ơn chân thành long kính trọng sâu sắc Thầy tận tình hướng dẫn, tạo điều kiện thuận lợi cho em thực luận văn này, thầy quan tâm động viên em lúc khó khăn Em xin chân thành cám ơn thầy!!! Em xin gửi lời cảm ơn Cô ThS Đỗ Tường Hạ tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ em hoàn thành luận văn Em xin gửi lời cám ơn chân thành tới thầy mơn Hóa Dược, Đại Học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh quan tâm tạo điều kiện thuận lợi để em hoàn thành luận văn tốt nghiệp Em xin gửi lời cám ơn thầy cô khoa Khoa Học Ứng Dụng, trường Đại Học Tôn Đức Thắng tận tình hướng dẫn, quan tâm, truyền đạt kiến thức quý báu suốt thời gian em học trường Em xin cảm ơn thầy, cô phản biện dành thời gian quý báu quan tâm, xem xét góp ý cho đề tài luận văn em hoàn chỉnh Xin chân thành cám ơn anh Thái Sơn, anh Đắc Chí, anh Xuân Cường, bạn Anh Dũng bạn làm monitor Hoá Dược giúp đỡ, động viên trình thực luận văn mơn Hố Dược Đây q nhỏ gửi đến mẹ, cậu lời cảm ơn chân thành, lòng biết ơn cho điều kiện tốt học tập Do kiến thức thời gian thực hạn chế nên trình thực cịn nhiều sai sót Vì em mong đóng góp q báo thầy để em hoàn thiện luận văn tốt nghiệp Trân trọng cảm ơn SVTH: Lê Quang Hiển – 071933H Luận văn tốt nghiệp đại học GVHD: TS.Thái Khắc Minh, ThS Đỗ Tường Hạ MỤC LỤC Tóm tắt Chương 1: Đặt vấn đề Chương 2: Tổng quan 1.Tổng quan chất chống oxi hoá 1.1.Khái niệm 1.2.Cơ chế tác động chất chống oxi hoá 1.3.Phương pháp xác định hoạt tính chống oxi hố 1.3.1.Phương pháp đánh bắt gốc tự DPPH 1.3.2.Phương pháp mơ hình beta-caroten – acid linoleic 2.Tổng quan flavonoid hoạt tính chống oxi hố 2.1.Flavonoid 2.2.Ứng dụng flavonoid 10 2.3.Hoạt tính sinh học flavonoid 10 3.Mối liên hệ định lượng cấu trúc tác dụng sinh học – QSAR 12 3.1.Giới thiệu chung 12 3.2.Thuật toán tối thiểu phần 13 3.3.Phương pháp lựa chọn thông số mô tả xây dựng mô hình QSAR 16 3.4.Phương pháp đánh giá chéo k lần (k-flod cross validation) 18 3.5.Quy trình thực QSAR 19 SVTH: Lê Quang Hiển – 071933H Luận văn tốt nghiệp đại học GVHD: TS.Thái Khắc Minh, ThS Đỗ Tường Hạ Chương 3: Đối tượng phương pháp nghiên cứu 21 1.Đối tượng nghiên cứu 22 2.Nghiên cứu QSAR 22 2.1.Thu thập sở liệu 22 2.2.Xây dựng thong số mô tả 23 2.3.Phân chia tập hợp 24 2.3.1.Phân chia ngẫu nhiên 25 2.3.2.Phân chia theo mức độ đa dạng 25 2.3.Lựa chọn thong số mô tả 25 2.4.Thuật toán QSAR 26 2.5 Đánh giá mơ hình 26 Chương 4: Kết bàn luận 27 1.Cơ sở liệu 28 2.Mơ hình QSAR dựa thong số mơ tả phân tử 29 3.Mơ hình QSAR tổng quát 31 Ứng dụng 33 4.1.Dự đoán giá trị IC50 dẫn chất flavonoid có giá trị hoạt tính chống oxi hoá phần trăm 33 4.2.Dự đoán giá trị IC50 dẫn chất flavonoid có giá trị hoạt tính nhóm chất có phương pháp IC50 khác 34 4.3 Dự đoán hoạt tính chống oxi hố SVTH: Lê Quang Hiển – 071933H Luận văn tốt nghiệp đại học GVHD: TS.Thái Khắc Minh, ThS Đỗ Tường Hạ chất thư viện chất Bộ mơn Hố Dược 35 Chương 5: Kết luận đề nghị 36 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC SVTH: Lê Quang Hiển – 071933H Luận văn tốt nghiệp đại học GVHD: TS.Thái Khắc Minh, ThS Đỗ Tường Hạ DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT QSAR Quantitative Structure Activity Relationship SAR Structure Activity Relationship 2D – QSAR Dimensions – QSAR 3D – QSAR Dimensions – QSAR HQSAR Hologram – QSAR BQSAR Binary – QSAR PLS Partial Least Squares MLR MultiLinear Regression PCA Principal Component Analysis PCR Principal Component Regression PC Principal Component LV Latent variable MSE Mean square error RMSE Root mean square error LOO Leave – one – out MOE 2008.10 Molecular Operating Environment 2008.10 SVTH: Lê Quang Hiển – 071933H Luận văn tốt nghiệp đại học GVHD: TS.Thái Khắc Minh, ThS Đỗ Tường Hạ DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Các nhóm thơng số mơ tả phân tử 2D tính MOE Bảng 4.1 Các thơng số mô tả phân tử lựa chọn để xây dựng phương trình mức độ tương quan với giá trị hoạt tính chống oxy hóa Bảng 4.2: Phương trình QSAR xây dựng cho thông số mô tả phân tử Bảng 4.3 Sự tương quan chéo thông số mô tả phân tử với pIC50 SVTH: Lê Quang Hiển – 071933H Luận văn tốt nghiệp đại học GVHD: TS.Thái Khắc Minh, ThS Đỗ Tường Hạ DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 2.1 Khung diphenyl propan (C6-C3-C6) Hình 2.2 Cấu trúc khung flavonoid Hình 2.3 Sự chuyển hóa gốc tự flavonoid sau cho nguyên tử hydro Hình 2.4 Mơ mơ hình gồm thơng số, tìm phương trình tuyến tính x mà tối thiểu hố phần dư y Hình 2.5 Các bước phân tích 2D - QSAR Hình 4.1.Sự tương quan pIC50 dự đốn thực tế phương trình I Hình 4.2 Sự tương quan pIC50 dự đoán thực tế phương trình II Hình 4.3 Myricetin với hoạt tính chống oxy hóa, phương trình II có IC50 dự đốn = 7,458 μM (pIC50 = -0,87), phương trình I có IC50 dự đốn = 4,764 μM (pIC50 = 0,68) Hình 4.4 Isorhamnetin có hoạt tính chống oxy hóa phương trình II có IC50 dự đốn = 45,457 μM (pIC50 = -1,66), phương trình I có có IC50 dự đốn = 30,388 μM (pIC50 = -1,49) Hình 4.5 3-(3-hydroxyphenyl)-1-(thiophen-2-yl)propan-1-one có hoạt tính chống oxy hóa IC50 dự đốn = 489,78 μM (pIC50 = -2,69) phương trình II, phương trình I có IC50 dự đốn 263,03 μM (pIC50 = -2,42) SVTH: Lê Quang Hiển – 071933H Luận văn tốt nghiệp đại học GVHD: TS.Thái Khắc Minh, ThS Đỗ Tường Hạ TÓM TẮT Các dẫn chất flavonoid biết đến chất chống oxy hóa tự nhiên Nhằm mục đích tìm kiếm thiết kế chất chống oxy hóa có cấu trúc flavonoid mới, đề tài “Nghiên cứu xây dựng mối quan hệ cấu trúc hóa học dẫn chất flavonoid hoạt tính chống oxy hóa” tiến hành thực Dựa sở liệu 60 dẫn chất flavonoid thu thập từ nguồn liệu tin cậy chương trình hóa tin MOE 2008, thơng số mơ tả phân tích mơ hình 2D-QSAR xây dựng Các thơng số mơ tả phân tích nhằm tìm mối tương quan với hoạt tính chống oxy hóa nhóm dẫn chất flavonoid Phương trình I [pIC50 =0,40233*lip_don - 3,092] cho thấy tương quan số nhóm OH NH phân tử [lip_don] với khả chống oxy hố nhóm dẫn chất chalcon với R2= 0,72, RMSE = 0,41 Q2 = 0,71, XRMSE = 0,42 Mơ hình QSAR tổng qt (phương trình II) xây dựng dựa tổ hợp bảy thông số mô tả, thể tương quan liên kết phân tử Van der Waals, tổng số OH NH, tổng số điện cực, log hệ số phân bố octanol/nước, số liên kết xoay hướng với R2= 0,80, RMSE = 0,35 kết đánh giá chéo Q2 = 0,73, RMSE = 0,41 Đề tài sử dụng phương trình xây dựng để dự đốn hoạt tính chống oxy hóa dẫn chất flavonoid chưa xác định hoạt tính chống oxy hóa thơng qua giá trị IC50 dự đốn Kết áp dụng việc tìm kiếm cấu trúc flavonoid có hoạt tính chống oxy hóa mạnh SVTH: Lê Quang Hiển – 071933H Luận văn tốt nghiệp đại học GVHD: TS.Thái Khắc Minh, ThS Đỗ Tường Hạ CHƯƠNG 1: ĐẶT VẤN ĐỀ SVTH: Lê Quang Hiển – 071933H Luận văn tốt nghiệp đại học GVHD: TS.Thái Khắc Minh, ThS Đỗ Tường Hạ Chất oxy hố cịn gọi gốc tự do, phân tử hay hợp tử chất có chứa điện tử độc thân khơng ghép đơi Chính chứa điện tử độc thân mà gốc tự có hoạt tính mạnh Phản ứng oxy hố thường thấy hàng ngày phản ứng đốt cháy, thể phản ứng chất oxy hoá gốc tự êm lại gây huỷ hoại tế bào (đặc biệt màng tế bào cấu trúc di truyền nhân tế bào) phá huỷ mô gây nên q trình lão hố [28] Năm 1954, bác sĩ Denham Harman thuộc Đại học Berkeley, California, nhà khoa học nhận hữu gốc tự thể với nguy gây tổn thương cho tế bào [29] Gốc tự phá rách màng tế bào khiến cho chất dinh dưỡng bị mất, tế bào không tăng trưởng, tu bổ, chết Gốc tự cịn tạo chất lipofuscin tích tụ da tạo vết đồi mồi thể, tiêu hủy ngăn cản tổng hợp phân tử chất đạm, đường bột, mỡ, enzym tế bào Ngồi ra, cịn gây đột biến gen, nhiễm sắc thể, DNA, RNA, làm chất collagen, elastin đàn tính khiến da nhăn nheo, khớp cứng nhắc [29] Hiện nay, vấn đề tác hại chất oxy hoá, phản ứng oxy hoá cần thiết sử dụng chất chống oxy hoá để bảo vệ, trì sức khoẻ cho người quan tâm nhiều lĩnh vực y khoa Một số thực phẩm thực phẩm chức có khả chống oxy hóa sử dụng Trong kể đến vitamin E, vitamin C…[29] Với mục đích thiết kế chất chống oxy hóa có cấu trúc gần với cấu trúc tự nhiên flavonoid, đề tài “Nghiên cứu xây dựng mối quan hệ cấu trúc hóa học dẫn chất flavonoid hoạt tính chống oxy hóa” tiến hành thực Nhiêm vụ đề tài là: - Phân tích tập hợp cấu trúc hóa học dẫn chất flavonoid có hoạt tính chống oxy hóa từ nguồn tài liệu khoa học công bố tạp chí uy tín ngồi nước SVTH: Lê Quang Hiển – 071933H 10 (E)-1-(pyridin-2-yl)-3(3,4,5trimethoxyphenyl)prop2-en-1-one 1235,947 -3,09 836,951 -2,92 489,441 -2,69 1204,204 -3,08 O (E)-1-(2-hydroxy-4,6dimethoxyphenyl)-3(3,4,5trimethoxyphenyl)prop2-en-1-one O OH O O O O (E)-1-(4-aminophenyl)3-(4-nitrophenyl)prop-2en-1-one 489,441 -2,69 595,799 -2,78 (E)-3-(4hydroxyphenyl)-1phenylprop-2-en-1-one 489,441 -2,69 680,926 -2,83 (E)-3-(2-chlorophenyl)1-phenylprop-2-en-1-one 1235,947 -3,09 985,825 -2,99 10 (E)-3-(2,3dimethoxyphenyl)-1-(2hydroxy-4methoxyphenyl)prop-2en-1-one 489,441 -2,69 940,373 -2,97 11 (E)-3-(4-chlorophenyl)1-(2hydroxyphenyl)prop-2en-1-one 489,441 -2,69 567,806 -2,75 12 (E)-1,3-bis(2hydroxyphenyl)prop-2en-1-one 193,776 -2,29 391,832 -2,59 13 (E)-1-(2-hydroxy-4,6dimethoxyphenyl)-3-(2hydroxy-4methoxyphenyl)prop-2en-1-one 193,776 -2,29 905,733 -2,96 14 2-(2-chlorophenyl)-4Hchromen-4-one 1235,947 -3,09 1212,83 -3,08 15 (E)-3-(2,3dichlorophenyl)-1-(2hydroxyphenyl)prop-2en-1-one 489,441 -2,69 619,013 -2,79 16 (E)-3-(2,4dichlorophenyl)-1-(2hydroxyphenyl)prop-2en-1-one 489,441 -2,69 306,761 -2,49 17 (E)-1-(4-aminophenyl)3-(2,4dichlorophenyl)prop-2en-1-one 489,441 -2,69 427,661 -2,63 18 (E)-3-(2,3dichlorophenyl)-1phenylprop-2-en-1-one 489,441 -2,69 619,013 -2,79 19 5,7-dimethoxy-2-(4methoxyphenyl)-4Hchromen-4-one 1235,947 -3,09 3045,79 -3,48 20 (E)-1-(4-bromophenyl)3-(4(dimethylamino)phenyl) prop-2-en-1-one 1235,947 -3,09 1022,586 -3,01 21 (E)-3-(2-hydroxy-3,4dimethoxyphenyl)-1-(2hydroxy-4methoxyphenyl)prop-2en-1-one 193,776 -2,29 380,277 -2,58 22 (E)-3-(2,3-dichloro-6hydroxyphenyl)-1-(2hydroxyphenyl)prop-2en-1-one Br 23 193,776 -2,29 326,738 -2,51 1235,947 -3,09 988,098 -2,99 Cl (E)-1-(4-bromophenyl)3-(4-chlorophenyl)prop2-en-1-one O 24 2-(3-chlorophenyl)-4Hchromen-4-one 1235,947 -3,09 1023,764 -3,01 25 2-(4-chlorophenyl)-4Hchromen-4-one 1235,947 -3,09 1015,781 -3,01 26 2-(2chlorophenyl)chroman4-one 1235,947 -3,09 515,941 -2,71 27 2-(2,4dichlorophenyl)chroman -4-one 1235,947 -3,09 397,741 -2,60 28 5,7-dihydroxy-2-phenyl4H-chromen-4-one 193,776 -2,29 376,011 -2,58 1235,947 -3,09 885,319 -2,95 O 29 2-(4methoxyphenyl)chroman -4-one O O 30 (E)-3-(2,3dichlorophenyl)-1-(2hydroxyphenyl)prop-2en-1-one 489,441 -2,69 619,013 -2,79 31 (E)-1-(3-acetylphenyl)3-(2,3dimethoxyphenyl)prop2-en-1-one 1235,947 -3,09 791,59 -2,90 32 (E)-3-(2,3dichlorophenyl)-1phenylprop-2-en-1-one 1235,947 -3,09 1075,227 -3,03 33 (E)-1-(3-nitrophenyl)-3(4-nitrophenyl)prop-2en-1-one 1235,947 -3,09 876,193 -2,94 34 (E)-3-(2,4dimethoxyphenyl)-1-(2hydroxy-4methoxyphenyl)prop-2en-1-one 489,441 -2,69 1702,551 -3,23 35 (E)-3-(3-allyl-2methylphenyl)-1-(4nitrophenyl)prop-2-en-1one 1235,947 -3,09 975,663 -2,99 36 (E)-1-(4-bromophenyl)3-(4methoxyphenyl)prop-2en-1-one 1235,947 -3,09 1695,118 -3,23 37 2-(2,5dimethoxyphenyl)-5,7dimethoxy-4H-chromen4-one 1235,947 -3,09 4026,243 -3,60 38 (E)-3-(3,4dinitrophenyl)-1(thiophen-2-yl)prop-2en-1-one 1235,947 -3,09 539,386 -2,73 39 (E)-3-(2-chlorophenyl)1-(2hydroxyphenyl)prop-2en-1-one 489,441 -2,69 567,545 -2,75 40 (E)-1-(2hydroxyphenyl)-3(pyridin-3-yl)prop-2-en1-one 489,441 -2,69 483,17 -2,68 41 2-(4-chlorophenyl)-7methoxy-4H-chromen-4one 1235,947 -3,09 1343,383 -3,13 42 (E)-1-(4-aminophenyl)3-(2-chlorophenyl)prop2-en-1-one 489,441 -2,69 554,753 -2,74 43 3-(2,4dimethoxyphenyl)-6,8dimethoxynaphthalen1(4H)-one 1235,947 -3,09 2632,086 -3,42 44 (E)-3-(2-chlorophenyl)1-phenylprop-2-en-1-one 1235,947 -3,09 985,825 -2,99 45 2-(2,4dimethoxyphenyl)-4Hchromen-4-one 1235,947 -3,09 2303,563 -3,36 46 2-(2-hydroxyphenyl)4H-chromen-4-one 489,441 -2,69 700,971 -2,85 47 7-methoxy-2-(3,4,5trimethoxyphenyl)-4Hchromen-4-one 1235,947 -3,09 1629,671 -3,21 48 2-(2-hydroxyphenyl)4H-chromen-4-one 489,441 -2,69 700,971 -2,85 49 (E)-1-(2hydroxyphenyl)-3phenylprop-2-en-1-one 489,441 -2,69 742,335 -2,87 50 (E)-3-(2hydroxyphenyl)-1(pyridin-2-yl)prop-2-en1-one 489,441 -2,69 475,992 -2,68 51 5,7-dimethoxy-2-(3,4,5trimethoxyphenyl)-4Hchromen-4-one 1235,947 -3,09 2154,269 -3,33 52 7-methoxy-2-(4methoxyphenyl)-4Hchromen-4-one 1235,947 -3,09 2304,093 -3,36 53 (E)-3-(2,4dimethoxyphenyl)-1-(2hydroxyphenyl)prop-2en-1-one 489,441 -2,69 437,522 -2,64 54 7-ethoxy-5-hydroxy-2phenyl-4H-chromen-4one 489,441 -2,69 1457,136 -3,16 55 2-(3,4dimethoxyphenyl)-3,7dimethoxy-4H-chromen4-one 1235,947 -3,09 1243,655 -3,09 56 2-(3,4,5trimethoxyphenyl)-4Hchromen-4-one 1235,947 -3,09 1232,537 -3,09 57 (E)-3-(4(dimethylamino)phenyl)1-(2hydroxyphenyl)prop-2en-1-one 489,441 -2,69 380,365 -2,58 58 7-hydroxy-2-(3,4,5trihydroxyphenyl)-4Hchromen-4-one 30,388 -2,69 436,516 -2,64 59 (E)-1-(4-aminophenyl)3-(2,4dichlorophenyl)prop-2en-1-one 489,441 -2,69 427,661 -2,75 60 (E)-1-(2hydroxyphenyl)-3-(4methoxyphenyl)prop-2en-1-one 489,441 -2,69 973,868 -2,88 61 (E)-3-(2,4dichlorophenyl)-1-(2hydroxyphenyl)prop-2en-1-one 489,441 -2,69 437,522 -2,99 62 3-(2-chlorophenyl)-1(furan-2-yl)propan-1-one 1230,27 -3,09 407,38 -2,61 63 3-(3-nitrophenyl)-1(thiophen-2-yl)propan-1one 1230,27 -3,09 2344,23 -3,37 64 (E)-3-(furan-3-yl)-1phenylprop-2-en-1-one 1230,27 -3,09 977,24 -2,99 65 3-(3-hydroxyphenyl)-1(thiophen-2-yl)propan-1one 489,78 -2,69 263,03 -2,42 ... 92,42 -1 ,97 O O 2’-hydroxy-3,4,5trimethoxychalcon OH O O O 2’-hydroxy-4dimethylamino chalcon OH N 2-chloro-2’hydroxychalcon 3-( 2hydroxyphenyl )-1 (pyridin-2-yl)prop2-en-1-one 562,24 22,5 -2 ,75 4'-Methoxy-3,6,8trichloro-5,7dihydroxyflavon... 414,6 -2 ,62 19 BKC-200 6-1 5376,2',3'Trimethoxyflavon 2551,02 -3 ,41 20 BKC-200 6-1 5376,3'-Dimethoxy-3hydroxyflavon 573,4 -2 ,76 21 BKC-200 6-1 53 7-6 Hydroxy-3'methoxyflavon 1037,34 -3 ,02 ... SMR_V n SA3 pIC50 100 b_1rotN -5 5 100 -5 4 74 100 46 17 100 PC+ 51 -3 7 -3 42 100 lip_don 85 -4 8 -4 0 53 49 100 SMR_VSA3 48 31 74 61 64 100 logP -5 3 14 -1 2 -5 9 -4 6 -6 9 -7 4 PEOE_VSA +1 PEOE_VSA +2