1 BỆNH GAN TRONG THAI KỲ BS Phan Anh Dũng DANH MỤC TIẾT TẮT MỞ ĐẦU Là bác sỹ chuyên khoa về gan, chúng ta thường quen với điều trị bệnh nhân với bệnh gan cấp và mãn tính, nhưng trong nhiều trường hợp.
BỆNH GAN TRONG THAI KỲ BS Phan Anh Dũng DANH MỤC TIẾT TẮT AFLP acute fatty liver of pregnancy - Gan nhiễm mỡ cấp thai kỳ DIC disseminated intravascular coagulopathy - Đông máu nội mạch lan tỏa HELLP hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count HG hyperemesis gravidarum - Chứng nôn nghén ICP intrahepatic cholestasis of pregnancy - Bệnh ứ mật gan thai kỳ NVP nausea and vomiting of pregnancy - Chứng nơn ói thai kỳ PHT portal hypertension - tăng áp tĩnh mạch cửa UDCA ursodeoxycholic acid MỞ ĐẦU Là bác sỹ chuyên khoa gan, thường quen với điều trị bệnh nhân với bệnh gan cấp mãn tính, nhiều trường hợp bệnh gan thời kì mang thai, tình thách thức Thứ hai, điều trị phụ nữ bị bệnh gan thai kỳ nên dẫn dắt nhóm gồm chuyên gia sản khoa lĩnh vực thai kỳ có nguy cao, bác sĩ chuyên khoa gan, người chuyên gia lĩnh vực thai kì bệnh gan, chuyên gia miễn dịch học, đông máu bệnh truyền nhiễm Nơi lý tưởng để nhập viện, cần, bệnh nhân mang thai có bệnh gan nên đưa vào khoa chuyên thai kỳ nguy cao Thứ ba, thực tế thông thường chia bệnh gan thai kỳ thành nhóm: thai kì bệnh gan từ trước; bệnh gan có thai kỳ; bệnh gan có thai kỳ (sẽ nói kỹ phần tiếp theo) Ngoài ra, Kamimura cộng đề nghị bao gồm sản giật, tiền sản giật, hội chứng HELLP (tán huyết, tăng men gan tiểu cầu thấp) tiêu đề "bệnh gan liên quan đến tăng huyết áp mang thai "(Bảng 1) Theo quan điểm chủ đề bệnh gan thai kỳ chia thành ba phân nhóm phụ sở thời gian biểu hiện: đặc trưng, tư vấn với bệnh nhân bệnh gan trước, sau mang thai Nói tóm lại, thật may mắn việc mang thai không chống định hầu hết giai đoạn bệnh gan Trong thời đại thuốc chống đông máu (ví dụ, enoxaparin), hầu hết trường hợp mang thai điều trị đợt mà khơng có biến cố Tuy nhiên, cần thiết phải có số nghi ngờ cao chuẩn bị cho giải pháp nhanh chóng cho biến chứng xảy Điều đạt với giám sát chặt chẽ Hơn nữa, quan trọng cần nhớ phụ nữ bị bệnh gan đến hỏi ý kiến bạn khả mang thai tương lai, bạn nên biết mang thai dù có bạn chấp nhận hay khơng Do đó, số trường hợp, tốt nên khuyến khích theo dõi việc mang thai thường xuyên điều kiện tốt từ lúc bắt đầu, không đợi trình bày với bạn biến chứng đáng kể thai kỳ ổn trước Bảng 1: Phân loại bệnh gan có thai kỳ Tam cá nguyệt Tần số % Lâm sàng Sinh lý bệnh Sinh học phân tử Điều trị HG ICP 2&3 BỆNH GAN LIÊN QUAN TĂNG HUYẾT ÁP VÀ THAI KỲ Tiền sản giật/ Hội chứng Sản giật HELLP 3 0.3-2.0 Buồn nơn Nơn ói Mất nước 0.1-1.5 Vàng da nhẹ Tăng nhẹ men gan Tăng acid mật 5-10 Tăng huyết áp Phù Protein niệu Động kinh Tăng nhẹ men gan Thiếu ăn, di động dày, yếu tố hormon, yếu tố tâm lý Đột biến gen LCHAD, thiếu hụt men palmitoyl transferase I Nâng đỡ, cung cấp nước Yếu tố hormon Tắc nghẽn mao dẫn, lắng đọng fibrin, bất thường chức tế bào nội mơ, kích hoạt đơng máu Sửa chữa lại mạch máu, oxy hóa acid mỡ, yếu tố miễn dịch Đột biến gen MDR3, BSEP UDCA Kiểm soát huyết áp 0.2-0.6 Tăng huyết áp Phù Protein niệu Động kinh Tăng nhẹ đến nặng men gan DIC AFLP 0.01 Buồn nơn Nơn ói Hạ đường huyết Toan acid lactic Tăng nặng men gan Thấm mỡ vi mạch máu Đột biến gen LCHAD Chấm dứt thai kỳ sớm Chấm dứt thai kỳ sớm Lọc máu Ghép gan Tái phát Thường xuyên 50-70% Hiếm Hiếm Tỷ lệ cao có đột biến gen LCHAD BSEP, bile salt export pump; DIC, disseminated intravascular coagulation; HG, hyperemesis gravidarum; ICP, intrahepatic cholestasis of pregnancy; LCHAD, long-chain 3-hydroxyacyl coenzyme A dehydrogenase; MDR3, multidrug resistance From Kamimura K, et al Advances in understanding and treating liver diseases during pregnancy: a review World J Gastroenterol 2015; 21:5183-5190 Vấn đề cuối cần xem xét phong phú tài liệu xuất bản, có trường hợp phụ nữ mang thai có vấn đề gan khơng phù hợp với tiêu chuẩn bệnh gan việc đánh giá, điều trị họ gây nhiều thách thức Theo kinh nghiệm chúng tôi, hầu hết trường hợp nhẹ đến trung bình xét mức độ nghiêm trọng, chấm dứt việc sinh bình thường khơng có lợi từ đóng góp việc điều trị mù steroid và/hoặc thuốc chống đông, sinh thiết gan sau mang thai thường khơng phát chẩn đốn BỆNH GAN CHỈ CĨ TRONG THAI KỲ Hội chứng nơn nghén Hội chứng nôn nghén (HG) dạng nghiêm trọng buồn nơn ói mang thai (NVP) HG thường gặp giai đoạn ba tháng đầu, khơng có định nghĩa HG, đặc điểm nơn ói khó trị kèm theo sụt cân (> 5% trọng lượng trước mang thai), nước, bất thường điện giải, cần nhập viện Mối liên quan HG với gan thường biểu tăng nồng độ aminotransferases gan tìm thấy 60% trường hợp Mặc dù NVP tác động tới 80% phụ nữ mang thai, phân tích tổng hợp số nghiên cứu, gần tất từ châu Âu Bắc Mỹ, cho thấy tỷ lệ HG thai kỳ 1,1% Các nghiên cứu khác cho thấy tỷ lệ từ 0,3% đến 3% Nguyên nhân Nguyên nhân HG không rõ ràng số đặc điểm bệnh nhân liên quan với tiến triển Béo phì người nhẹ cân khơng hút thuốc có nguy HG tăng lên, hút thuốc trước mang thai cho bảo vệ chống lại HG Các yếu tố nguy khác HG bao gồm mang đa thai, trào ngược dày thực quản, HG trước tiền sử gia đình HG Helicobacter pylori ngày liên quan với tiến triển HG rối loạn dày-ruột liên quan đến thai kì Sinh lý bệnh Có số giả thuyết nhằm làm sáng tỏ sinh bệnh học HG phát triển tổn thương gan HG Thay đổi nội tiết mang thai cho thiết lập môi trường phụ nữ mang thai dễ bị buồn nơn ói Những thay đổi vận động dày ruột làm cho phụ nữ mang thai dễ bị tổn thương nôn Cuối cùng, yếu tố tâm lý làm cho NVP trở nên tồi tệ tiến triển tới HG Sự phát triển tăng nồng độ aminotransferase tổn thương gan HG chưa mô tả đầy đủ Một số giả thuyết đề xuất bao gồm tổn thương giảm lượng thực phẩm thu nhận dẫn đến suy dinh dưỡng, hormone thai, tăng diện cytokine, tích tụ axit béo Chẩn đốn Khơng có tiêu chuẩn chẩn đốn xác cho HG, chẩn đoán lâm sàng chứng minh đợt nơn ói trầm trọng thường bắt đầu tháng đầu thai kỳ giảm dần 20 tuần thai kỳ (subside by 20 weeks of gestation) Tăng nồng độ aminotransferases gan, ALT thường AST, biểu gan yếu HG Bất thường điện giải thường có HG, bao gồm hạ natri kali huyết Ketone niệu trước cho hậu giảm lượng chất dinh dưỡng thu nhận HG gây ra, phân tích tổng hợp cho thấy khơng có liên quan ketone niệu HG Các thay đổi xét nghiệm khác thấy HG bao gồm thay đổi công thức máu xét nghiệm tuyến giáp Chẩn đoán HG bao gồm loại trừ nguyên nhân khác gây buồn nơn ói, chẳng hạn nhiễm trùng Một chẩn đoán HG thành lập có tăng cao tương ứng nồng độ aminotransferases gan, khơng cần chẩn đốn mở rộng bệnh gan trừ đặc điểm bệnh nhân dấu cho bệnh gan cụ thể khác bất thường gan tồn sau giải triệu chứng Điều trị Cơ sở chủ yếu việc điều trị HG kiểm sốt đợt nơn ói, làm đảo ngược biến chứng nôn, chẳng hạn bất thường điện giải, bảo vệ thai nhi Đối với bệnh nhân cần phải nằm viện nơn mửa liên tục bất thường điện giải, nên bắt đầu truyền nước tĩnh mạch, việc theo dõi cẩn thận điều chỉnh bất thường điện giải điều bắt buộc Thiamine thường sử dụng cho bệnh nhân nhập viện với HG để ngăn ngừa bệnh não Wernicke Một bệnh nhân mang thai có HG ổn định, nên điều trị thuốc chống buồn nôn Một tổng quan Cochrane khơng tìm thấy chứng đầy đủ để khuyến cáo thuốc tốt thuốc khác: thuốc điều trị cần xem xét bao gồm gừng, vitamin B6, thuốc kháng histamine, chất đối kháng dopamine, chất đối kháng serotonin Để ngăn NVP nghiêm trọng dẫn đến nhập viện, bệnh nhân ảnh hưởng cần tư vấn cần thiết lập kế hoạch chế độ ăn uống cẩn thận tránh tác nhân gây nên NVP Một triệu chứng tiến triển phù hợp với HG bệnh nhân xem cần phải nhập viện, cần phải điều trị tích cực bao gồm việc bắt đầu sử dụng chất đối kháng dopamine metoclopramide, chất đối kháng serotonin, chẳng hạn ondansetron Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng so sánh điều trị HG gần xuất Mặc dù nghiên cứu có quy mô giới hạn, thử nghiệm cho thấy ondansetron vượt trội so với kết hợp vitamin B6 thuốc kháng histamin doxylamine So sánh ondansetron với metoclopramide khơng có điểm khác biệt lớn kết quả, vấn đề tác dụng phụ chi phí cần phải xem xét Cuối cùng, trường hợp HG kháng trị với chất đối kháng dopamine chất đối kháng serotonin điều trị với glucocorticoids chlorpromazine Điều trị tổn thương gan HG bao gồm kiểm soát triệu chứng, đảm bảo dinh dưỡng đầy đủ, tránh nguyên nhân khác gây tổn thương gan Thêm việc chẩn đoán bệnh gan thường không cần phải thực tổn thương gan bệnh nhân mang thai ổn định lâm sàng phù hợp với HG Kết Mặc dù HG đảo ngược hầu hết trường hợp thường không gây tổn thương gan dai dẳng, nghiên cứu cho thấy mối liên quan HG bệnh khác Một số nghiên cứu có kiểm soát cố gắng đánh giá kết bệnh nhân sau sinh thời gian dài, người mà có tiền sử HG kết họ Trong nghiên cứu kiểm soát nguy ung thư phụ nữ có HG, nguy ung thư tổng thể thấp bệnh nhân có tiền sử HG nguy ung thư tuyến giáp tăng lên Một số nghiên cứu đặc điểm trẻ sơ sinh bệnh nhân có HG cho thấy liên quan HG cân nặng sinh thấp, thai nhi nhỏ so với tuổi thai, sinh non Các nghiên cứu khác mối liên hệ HG dẫn đến số lần nhập viện đáng kể thời kỳ mang thai và, kết chi phí đáng kể cho hệ thống y tế Chìa khóa để ngăn ngừa hậu tiềm ẩn HG nhận thức sớm điều trị NVP HG Ứ mật gan thai kì Tình trạng ứ mật thai kỳ (ICP, gọi obstetric cholestasis) tình trạng đảo ngược ứ mật ba tháng cuối thai kì Nó gây nguy bệnh tật/tử vong tối thiểu cho người mẹ góp phần đáng kể vào bệnh suất chu sinh Các phát ICP bao gồm ngứa, nồng độ acid mật huyết cao, tăng hoạt tính ALT huyết nồng độ acid mật huyết lúc đói, giảm tự nhiên dấu hiệu triệu chứng sau sinh (trong vòng tuần đến tuần) Tỷ lệ nhiễm ICP Châu Âu, Hoa Kỳ, Canada Úc 0,1% đến 1,5% Trong đánh giá, khơng có ảnh hưởng quan hệ nhân tuyên bố, ICP có liên quan đến tăng nguy phát triển bệnh gan mật sau đời, viêm gan C, xơ gan, sỏi mật Có bệnh gan mạn tính (viêm gan C viêm gan mạn tính) chứng minh làm tăng khả phát triển ICP Biến chứng tiềm ICP nằm nguy thai nhi (sinh non tự nhiên hay điều trị, ngạt trình sinh, tử vong tử cung), tỉ lệ tử vong chu sinh tương tự toàn dân số, phần lớn cải thiện chung sản khoa chăm sóc sơ sinh Gần đây, Wikström Shemer cộng kiểm tra mối liên quan ICP ung thư, bệnh qua trung gian miễn dịch, bệnh tim mạch Bằng cách liên kết Swedish Medical Birth Register Swedish Patient Register, họ xác định 11.388 phụ nữ có ICP 113.893 phụ nữ khơng có ICP sinh năm 1973 2009 Mặc dù ICP không liên quan với nguy ung thư tổng thể sau này, liên quan đến ung thư gan ung thư ống dẫn mật sau này, bệnh qua trung gian miễn dịch sau này, đặc biệt bệnh đái tháo đường, bệnh tuyến giáp, bệnh vẩy nến, viêm đa khớp, bệnh Crohn, khơng có viêm lt đại tràng Phụ nữ với ICP tăng nhẹ nguy bệnh tim mạch sau Sinh bệnh học Các khuynh hướng di truyền dễ mắc bệnh, gia đình yếu tố nội tiết mơi trường có liên quan đến sinh bệnh học ICP Vì ICP xảy vào cuối thời kỳ mang thai, tỷ lệ mắc bệnh cao mang đa thai, giải sau sinh nồng độ hormone sinh dục giảm, người ta tạo mối liên hệ hợp lý hormone giới tính ICP Chất chuyển hóa estrogen estradiol 17 β-glucuronide khác biệt chất chuyển hóa progesterone phụ nữ mang thai có khơng có ICP lưu ý Vai trò trọng tâm yếu tố hoocmon hỗ trợ tỉ lệ mắc ICP cao thai phụ mang thai đôi thuốc ngừa thai dạng uống liều cao progesterone gây ICP Trong suốt giai đoạn ICP thai nhi gặp mơi trường có nồng độ acid mật tăng lên thấy nồng độ acid mật cao dịch màng ối, máu cuống rốn, phân trẻ sinh Biểu lâm sàng Ngứa thường xuất trường hợp ICP, tồi tệ vào ban đêm Các triệu chứng ngứa liên quan đến lịng bàn tay bàn chân Ngồi ngứa, triệu chứng lâm sàng khác có mặt bao gồm chứng phân mỡ giảm cân ICP có xu hướng trở lại lần mang thai sau với mức độ nghiêm trọng khác Tăng nồng độ acid mật huyết tương lúc đói (>10 μmol/L) tạo chẩn đốn Có thể có số thay đổi kết xét nghiệm huyết thường nồng độ aminotransferases tăng lên Chẩn đốn Trong q trình khám lâm sàng mà có nghi ngờ ICP, nên kiểm tra da để đánh giá có tổn thương xây sát nguyên nhân khác đợt ngứa thai kì Một ngứa diện lâm sàng bệnh nhân có thai, tiếp tục kiểm tra với xét nghiệm huyết (ALT, bilirubin, γ-glutamyl transferase, acid mật, PT) cần thiết Đây trường hợp tăng nồng độ test huyết chậm so với triệu chứng Các acid mật dấu nhạy cảm ICP nồng độ chúng tăng lên trước thay đổi nồng độ test huyết gan Nồng độ acid mật cao 40 μmol/L thời gian mang thai ICP xuất sớm (< 33 tuần thai kỳ) có liên quan với tăng tỷ lệ biến chứng bào thai Sinh thiết gan thường không cần thiết để thiết lập chẩn đoán ICP thực chứng minh ứ mật mà khơng có viêm tổn thương đường mật Tiền sản giật gan nhiễm mỡ thai kỳ (AFLP) nguyên nhân cụ thể thai kỳ gây nên test kiểm tra gan bất thường, phần chẩn đốn phân biệt bệnh với ICP khơng điển hình ICP sớm Các bất thường kéo dài sau sinh nên nhanh chóng điều tra bệnh gan mãn tính khác, chẳng hạn xơ gan ứ mật nguyên phát, viêm xơ chai đường mật nguyên phát, thiếu hụt gen MDR3, viêm gan C mãn tính, liên quan đến phát triển ngứa thai kỳ muộn Điều trị Ursodeoxycholic acid (UDCA, 10 mg/kg/ngày đến 20 mg/kg/ngày) thiết lập điều trị hàng đầu ICP UDCA giảm ngứa cải thiện kết kiểm tra huyết gan từ 67% đến 80% bệnh nhân ICP Ảnh hưởng tỷ lệ biến chứng bào thai không rõ ràng tỉ lệ thấp thử nghiệm gần bệnh nhân điều trị với UDCA bệnh nhân điều trị với giả dược UDCA chứng minh làm giảm đáng kể nồng độ acid mật huyết thanh, aminotransferases huyết bilirubin huyết thanh, có hiệu cho ngứa; phân tích tổng hợp cho thấy điều trị UDCA nên khuyến cáo cho phụ nữ có ICP để giảm kết cục bất lợi mẹ thai nhi Chất hấp thụ acid mật cholestyramine, thuốc kháng histamin, thuốc đối kháng opioid định để điều trị ngứa hiệu UDCA Các thuốc không cải thiện bất thường xét nghiệm kết cục bào thai ICP Khơng có chứng đủ mạnh để đề nghị sinh sớm (37 tuần tuổi thai) cho bà mẹ có nồng độ acid mật cao thực hành sử dụng số nơi Dexamethasone kích thích phổi thai nhi trưởng thành khơng chứng minh hiệu trong giảm ngứa giảm nồng độ ALT bệnh nhân có ICP Vì thuốc thuốc không đủ hiệu lực để điều trị cho ICP Nếu ngứa không đáp ứng đầy đủ với điều trị tiêu chuẩn UDCA nhiều ngày, liều tăng lên đến 25 mg/kg/ngày, cách khác, điều trị S-adenosylmethionine (kết hợp với UDCA) rifampicin xem xét sở bệnh nhân Thuốc làm mềm, làm dịu chỗ (Topical emollients) an tồn hiệu chúng khơng biết Tiên lượng Mặc dù ICP tình trạng lành tính cho người mẹ, kết xấu cho thai nhi xảy Trong số nghiên cứu ICP dẫn đến tình trạng sinh non khoảng 60% trường hợp Các biến chứng khác suy thai (fetal distress) tử vong tử cung báo cáo tỷ lệ tương ứng 61% 1,6% Khởi phát ngứa nồng độ acid mật huyết lúc đói người mẹ cao làm tăng nguy sinh non Nguy tái phát lần mang thai với tỉ lệ 50% Chẩn đoán lần mang thai thường cho đúng, cải thiện sau sinh khẳng định nghi ngờ Đơi khi, ICP dự đốn tương lai rối loạn gan Hiếm khi, ICP biểu rối loạn ứ mật mãn tính tiềm ẩn Hội chứng HELLP Hội chứng HELLP thường coi dạng nghiêm trọng tiền sản giật số người cho thực thể bệnh riêng biệt Tiền sản giật xảy sau 20 tuần thai kì xác định tăng huyết áp với protein niệu hoặc, khơng có protein niệu, cao huyết áp khởi phát với giảm tiểu cầu, suy thận, suy giảm chức gan, phù nề phổi, triệu chứng não/thị giác Tiền sản giật phức tạp đến khoảng 10% số trường hợp mang thai, hội chứng HELLP xảy 25% phụ nữ bị ảnh hưởng người mà có tiền sản giật Có trường hợp hội chứng HELLP phát triển khơng có tiền sản giật khơng có nhiều triệu chứng rõ ràng Các yếu tố nguy hội chứng HELLP có liên quan đến tiền sản giật bao gồm dương tính với kháng thể kháng phospholipid, tiểu đường, béo phì, cao huyết áp tiền sử gia đình có tiền sản giật Các yếu tố nguy đặc biệt cho hội chứng HELLP bao gồm: người mẹ tuổi cao rối loạn tăng huyết áp thai kì trước Sinh bệnh học Những thay đổi thai yếu tố di truyền miễn dịch (Placental changes secondary to genetic and immunologic factors) có khả nguồn gốc bất thường hội chứng HELLP Một số gen xác định nguyên nhân hội chứng HELLP phi điều tiết hóa Sự thay đổi nồng độ yếu tố tăng trưởng giống thai giảm cấp dịch nuôi thai góp phần làm giảm đề kháng mạch máu hệ thống nhạy cảm với co cứng mạch, góp phần vào khiếm khuyết mạch máu thấy hội chứng HELLP Nhiều đặc điểm bệnh lý góp phần vào biểu lâm sàng hội chứng HELLP, số có trương lực mạch máu bất thường, thiếu hụt đông máu co cứng mạch Sự lắng đọng fibrin làm tan máu tổn thương gan xảy tác động xi dịng tan huyết kết lắng đọng fibrin sung huyết mạch máu gan Sự kích hoạt tiểu cầu dẫn đến kết dính kết làm giảm số lượng tiểu cầu Biểu lâm sàng Bệnh nhân có hội chứng HELLP thường thấy ba tháng cuối thai kỳ, có biểu với loạt triệu chứng Một số bệnh nhân tương đối khơng có triệu chứng HELLP chẩn đoán dựa bất thường kiểm tra máu Triệu chứng thường thấy rõ ràng đau bụng góc phần tư phía bên phải gan to, nhạy cảm kiểm tra Các triệu chứng khác bao gồm buồn nôn, nôn mửa, ngủ gà, phù nề vàng da (Bảng 2) Bảng 2: Triệu chứng lâm sàng biến chứng bệnh nhân HELLP Triệu chứng diện Đau bụng HSP thượng vị Buồn nơn nơn ói Đau đầu Chảy máu Vàng da Xét nghiệm (giá trị bình thường) AST (< 40UI/L) Bilirubin (< 1mg/dL) Tiểu cầu (125.10^3/mm3) Biến chứng mẹ DIC Tổn thương thai Suy thận Hepatic subcapsular hematoma Tử vong Tỷ lệ % 65 36 31 Trung bình (trong giới hạn) 249 (70-633) 1.5 (0.5-25) 57 (7-99) Tỷ lệ % 21 16 1 From Sibai BH, Ramadan MK, Usta I, et al Maternal morbidity and mortality in 442 pregnancies with hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets (HELLP) syndrome Am J Obstet Gynecol 1993; 169:100-6 Chẩn đoán Các bất thường xét nghiệm hội chứng HELLP bao gồm mà cho thấy tan huyết (tức là, haptoglobin LDH, tăng nồng độ aminotransferases giảm tiểu cầu) Các dấu hiệu tan máu bao gồm thiếu máu tán huyết vi mạch với mảnh vỡ hồng cầu phết máu Các bệnh nhân có nồng độ lactate dehydrogenase (LDH) bilirubin tăng Hai hệ thống phân loại (Bảng 3) thành lập để hỗ trợ chẩn đốn hội chứng HELLP Phân loại Tennessee địi hỏi điều sau đây: phết máu thiếu máu tán huyết vi mạch với nồng độ LDH 600 U/L, số lượng tiểu cầu nhỏ 100.000 tế bào/µl nồng độ AST huyết lớn 70 U/L Chẩn đốn phần hội chứng HELLP thực bệnh nhân có hai yếu tố phân loại Tennessee Phân loại Mississippi hữu ích việc phân loại mức độ nghiêm trọng hội chứng HELLP, ba tiêu chuẩn mà sử dụng giảm tiểu cầu, tăng nồng độ aminotransferases, tăng LDH Phân biệt hội chứng HELLP với bệnh gan khác, bao gồm bệnh có liên quan đến thai kì, AFLP, bệnh khơng xuất mang thai khó khăn Mặc dù giảm tiểu cầu tiền sử cao huyết áp tồn AFLP, hai cho liên quan chặt chẽ với hội chứng HELLP Đo hoạt tính antithrombin hữu ích để giúp phân biệt AFLP với HELLP Mặc dù sinh thiết gan thường không thực trường hợp hội chứng HELLP, mơ học cho thấy kết không đặc hiệu hoại tử đông Bảng 3: Tiêu chuẩn chẩn đốn hội chứng HELLP Tennessee Classifiation * Mississippi Classifiation † Complete syndrome: Tiểu cầu ≤100 × 109 /L; AST ≥70 U/L; LDH ≥600 U/L Class 1: Tiểu cầu ≤50 × 109/L; AST or ALT ≥70 U/L; LDH ≥600 U/L Incomplete syndrome: tiêu chuẩn Class 2: Tiểu cầu ≤100 × 109/L or ≥50 × 109/L; AST or ALT ≥70 U/L; LDH ≥600 U/L Class 3: Tiểu cầu ≤150 × 109/L ≥100 × 109/L; AST or ALT ≥40 U/L; LDH ≥600 U/L ALT, Alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase; LDH, lactate dehydrogenase *Modifid from Audibert F, et al Clinical utility of strict diagnostic criteria for the HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets) syndrome Am J Obstet Gynecol 1996; 175:460-464 †Adapted from Martin JN, Jr, et al The spectrum of severe preeclampsia: comparative analysis by HELLP (hemolysis, elevated liver enzyme levels, and low platelet count) syndrome classifiation Am J Obstet Gynecol 1999; 180:1373-1384 Điều trị Một chẩn đoán hội chứng HELLP thiết lập, theo dõi thai nhi ổn định bệnh nhân với tác nhân hạ huyết áp magie sulfat khuyến cáo Sinh điều trị hiệu cho hội chứng HELLP, yếu tố khác cần xem xét để xác định thời điểm sinh Mặc dù theo dõi liên tục nên xem xét thực dạng không nghiêm trọng tăng áp thai kỳ, khơng phải lựa chọn thích hợp trường hợp hội chứng HELLP Sinh cần thiết tuổi thai lớn 34 tuần 34 tuần thai có bất ổn thai hội chứng HELLP trầm trọng (rối loạn chức đa quan, xuất huyết hay nhồi 10 máu gan, đông máu rải rác nội mạch (DIC), suy thận bong thai) Nếu thai kỳ nhỏ 34 tuần khơng có vấn đề bật cho mẹ thai nhi, nên dùng corticosteroid cho trưởng thành bào thai, việc sinh lên kế hoạch vòng 24 đến 48 Steroids không tỏ hữu hiệu điều trị hội chứng HELLP Truyền tiểu cầu cần thiết trường hợp xuất huyết để chuẩn bị cho việc sinh số lượng tiểu cầu 20.000 tế bào/µl Xuất huyết vỡ gan biến chứng gan nghiêm trọng hội chứng HELLP, cần xem xét chuyển bệnh nhân đến trung tâm cấy ghép gan Bệnh nhân đau vùng bụng tăng nồng độ aminotransferase gan cần trải qua kiểm tra hình ảnh để đánh giá xuất huyết vỡ gan Nút động mạch gan (hepatic artery embolization) hữu ích giảm tỷ lệ bệnh tật tử vong loại bỏ khối tụ máu phẫu thuật cần thiết Cấy ghép gan cần thiết trường hợp xuất huyết suy gan kéo dài Kết Mặc dù hội chứng HELLP giải nhanh chóng sau sinh phần lớn trường hợp, tỷ lệ tử vong mẹ lên đến 5% tử vong thai nhi lên đến 30% Những người cần ghép gan hội chứng HELLP có tỷ lệ sống sót năm 88% Bệnh nhân có hội chứng HELLP tăng nguy tiền sản giật hội chứng HELLP thai kỳ sau Gan nhiễm mỡ cấp tính thai kì (AFLP) AFLP xảy (khoảng 10.000 đến 20.000 trường hợp), cấp cứu y khoa tháng cuối, gây tử vong cho mẹ thai nhi, tái phát lần mang thai sau Những phụ nữ sinh lần đầu (con so), mang đa thai, thai trai yếu tố nguy AFLP Các ca lâm sàng mô tả đầu kỷ 20 Sau đó, Burroughs cộng mơ tả phụ nữ có thai có xâm nhập chất béo phổ biến loại bọc nhỏ (microvesicular) vào tế bào gan căng phồng với hoại tử ứ mật tối thiểu Tuy nhiên, tình trạng kết AFLP khác nhau, tỷ lệ tử vong mẹ chu sinh AFLP giảm xuống khoảng 10% Sinh bệnh học AFLP ví dụ bệnh gan ty thể (tương tự hội chứng Reye độc tính thuốc axit valproic), cho khiếm khuyết β- oxy hóa acid béo ty thể (Hình 1) Khiếm khuyết nhiễm sắc thể lặn (autosomal recessive defects) trình β - oxy hóa acid béo ty thể bào thai, đặc biệt 3-hydroxyacyl coenzyme A dehydrogenase chuỗi dài (LCHAD; thiếu hụt chủ yếu), LCHAD phần phức hợp protein chức ty thể (MTP), có liên quan đến AFLP Phân tích phân tử cho thấy đột biến LCHAD phổ biến 11 G1528C, phụ nữ có AFLP Do gợi ý trẻ sơ sinh sinh từ phụ nữ mang thai bị tác động AFLP nên kiểm tra đột biến G1528C thử nghiệm thực sớm sau sinh cứu sống cách xác định đứa trẻ thiếu hụt LCHAD trước biểu bệnh Điều cho phép can thiệp vào chế độ ăn uống sớm, lập chế độ ăn có hàm lượng chất béo thấp, giàu carbohydrate, thay chất béo chuỗi trung bình thay cho axit béo chuỗi dài Cơ chế xác mà bào thai thiếu hụt LCHAD gây AFLP người mẹ dị hợp tử (heterozygote)vẫn chưa rõ ràng Tuy nhiên, số yếu tố dường đóng góp cho tương tác mẹ thai nhi Thứ nhất, dị hợp tử người mẹ bị khiếm khuyết MTP làm giảm khả oxy hoá axit béo chuỗi dài Thứ hai, ba tháng cuối thai kì có thay đổi q trình trao đổi chất, làm tăng phân giải lipid, giảm oxy hóa axit béo ty thể, tất tăng nghi ngờ người mẹ mang bào thai thiếu hụt LCHAD Trong cuối thời kỳ mang thai, người mẹ phụ thuộc nhiều vào chuyển hóa acid béo để cung cấp lượng, dẫn đến đề xuất có liên quan rối loạn oxy hóa acid béo thai bệnh gan người mẹ Người ta suy đốn chất chuyển hóa acid béo 3-hydroxyacyl chuỗi dài có khả gây độc gan sản xuất bào thai thai tích lũy tuần hoàn người mẹ AFLP rối loạn gan khác liên quan đến thai kì xảy thường xuyên bào thai đồng hợp dị hợp có khiếm khuyết enzym tham gia vào oxy hóa acid béo Sự diện khiếm khuyết oxy hóa acid béo thai nhi ước tính làm tăng nguy AFLP lên gấp 18 lần Vai trò thai trình sinh bệnh AFLP nghiên cứu gần đây, khiếm khuyết q trình oxy hóa axit béo ty thể thai bệnh nhân bị AFLP dẫn đến rối loạn chức ty thể tăng stress oxy hố nitro hóa thai huyết Đồng thời, oxy hóa khiếm khuyết axit béo dẫn đến tích tụ chất trung gian độc hại (acid béo tự ví dụ, acid arachidonic) thai huyết bệnh nhân Đóng góp thai vào sinh bệnh học AFLP phần giải thích đặc điểm phục hồi nhanh chóng sau sinh 12 Hình 1: Vai trò thai sinh bệnh AFLP FA, Fatty acid (From Goel A, et al Pregnancy-related liver disorders J Clin Exp Hepatol 2014; 4:151-162.) Biểu lâm sàng Triệu chứng không đặc hiệu bệnh gan cấp tính, buồn nơn nơn mửa (57%), cao huyết áp (57%), đau bụng thượng vị phía bên phải (53%), nhức đầu, mệt mỏi, triệu chứng thường biểu Vàng da thường gặp, vàng da sớm bệnh nặng Bệnh nhân có biến chứng khác, bao gồm hạ đường huyết, suy thận, bệnh đơng máu, cổ trướng bệnh não AFLP dẫn đến tử vong mẹ thai nhi Ch’ng cộng đề nghị tiêu chí Swansea cho việc chẩn đoán sớm AFLP Chẩn đoán Một số nghi ngờ cao đánh giá lâm sàng tốt để phân biệt AFLP khỏi rối loạn gan liên quan khác thai kỳ chìa khóa để chẩn đốn AFLP Đây vấn đề dễ dàng Vì AFLP rối loạn gặp với tỉ lệ bệnh tật tử vong đáng kể mẹ thai nhi, với phát lâm sàng xét nghiệm không đặc trưng, bệnh nhân bị buồn nôn, nơn, khó chịu triệu chứng khơng đặc hiệu ba tháng cuối thai kỳ nên thực kiểm tra sinh hóa huyết học hồn chỉnh 13 Một số kết xét nghiệm thấy trường hợp AFLP Các phát bao gồm nồng độ phosphatase kiềm tăng Các kết xét nghiệm khác tăng bạch cầu, giảm tiểu cầu, DIC, bất thường PT, thời gian thromboplastin phần bất thường, nồng độ firinogen bình thường thấy Ngồi ra, hạ albumin huyết, hạ đường huyết, tăng amoniac huyết với tăng acid uric huyết, ceton niệu, protein niệu dấu hiệu suy thận, có mặt Nghiên cứu hình ảnh gan cung cấp thơng tin Ví dụ, siêu âm bụng Doppler chứng minh gan nhiễm mỡ Siêu âm học cung cấp thông tin mức độ nghiêm trọng, bao gồm khả rối loạn dòng chảy (flow disturbances) tổn thương liên quan đến gan, cổ trướng Sinh thiết gan cho thấy nhiễm mỡ loại bọc nhỏ (microvesicular) thường khơng định chủ yếu tình trạng khẩn cấp bệnh đơng máu Kính hiển vi điện tử cho thấy phá vỡ ty thể Nghiên cứu hình ảnh hữu ích để loại trừ bệnh khác chúng có lợi ích hạn chế chẩn đoán AFLP Ch'ng cộng đưa loạt kết lâm sàng, gọi tiêu chuẩn Swansea, để xác định chẩn đoán AFLP (Bảng 4) Các tiêu chí Swansea có độ nhạy 100% đặc hiệu 57%, với giá trị dự báo dương âm 85% 100% báo cáo Bảng 4: Những tiêu chuẩn đốn AFLP đề xuất (Swansea Criteria) Nơn ói Khát nước nhiều/ Tiểu nhiều Tăng bilirubin >14μmol/L (0.8 mg/dL) Tăng mức acid uric (>340 µmol/L or 5.7 mg/dL) Dịch báng cấu trúc gan sáng siêu âm Tăng amoniac >47 μmol/L Rối loạn đông máu prothrombin time >14s or APPT > 34s Đau bụng Bệnh não Hạ đường huyết 11 × 10^9/L Tăng mức aminotransferase ALT > 42 IU/L Suy thận creatinine >150 μmol/L (1.7 mg/dL) Hạt mỡ nhỏ quanh nhân tế bào gan sinh thiết Bệnh nhân phù hợp chẩn đoán phải có từ triệu chứng trở lên From Ahmed KT, et al Liver diseases in pregnancy: diseases unique to pregnancy World J Gastroenterol 2013;19: 7639-7646 Chẩn đoán phân biệt Trong báo gần khác biệt AFLP với chẩn đoán khác từ quan điểm Phụ khoa Sản khoa, Minakami cộng xem xét điểm khác biệt AFLP hội chứng HELLP Họ nhận thấy phụ nữ có AFLP thường thiếu tăng huyết áp, họ khơng biết có AFLP có triệu chứng lâm sàng Với việc phụ nữ với chứng tiền sản giật khuyến cáo phải thực xét nghiệm máu hai lần tuần, bất thường xét nghiệm tìm thấy sớm trước có phát triển biến chứng nghiêm trọng hội chứng HELLP Những quan sát giải thích phụ nữ 14 bị cao huyết áp nghiêm trọng có khả bị giảm tiểu cầu trầm trọng hội chứng HELLP Họ kết luận tiêu chí Swansea cho phép chẩn đoán AFLP phụ nữ có bệnh nghiêm trọng Về khía cạnh mơ học, họ tìm thấy trùng lặp đáng kể AFLP hội chứng HELLP làm cho phân biệt khó khăn Sự phân biệt sở di truyền vấn đề phụ nữ mang bào thai có khiếm khuyết MTP có nguy cao phát triển rối loạn chức gan, bao gồm AFLP hội chứng HELLP thiếu hụt LCHAD gợi ý cho AFLP, hầu hết trường hợp phức tạp với AFLP, phụ nữ không mang bào thai có đột biến MTP Do cịn chưa rõ ràng liệu xét nghiệm có hữu ích mặt lâm sàng chẩn đoán phân biệt AFLP hội chứng HELLP Mặt khác, giảm tiểu cầu gặp hội chứng HELLP, thay đổi số lượng tiểu cầu ghi nhận AFLP Hình 2: Biểu đồ chẩn đốn sớm AFLP HELLP symdrome (From Minakami H, et al Differentiation of acute fatty liver of pregnancy from syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelet counts J Obstet Gynaecol Res 2014; 40: 641-649.) 15 Minakami cộng gợi ý hợp hoạt tính angiotensin 65% vào tiêu chí chẩn đốn cho AFLP (Hình 2) tạo điều kiện chẩn đốn nhanh chóng AFLP, giảm khơng chắn liên quan đến chẩn đốn AFLP, góp phần điều tra hiểu rõ trình dẫn đến phát triển rối loạn chức gan Điều trị Việc nhận biết sớm sinh khẩn cấp bắt buộc Một bệnh nhân bị suy gan cấp tính thai kỳ nên cơng nhận phân loại bệnh nhân có nguy cao/bệnh nặng Sự sống người mẹ ưu tiên hàng đầu, chậm trễ việc nhận biết sinh gây hại cho kết cục mẹ Sinh mổ thường cách thức sinh ưa dùng, sinh qua đường âm đạo thử Sinh qua đường âm đạo làm giảm nguy chảy máu bụng, cần cân chậm trễ việc sinh nguy suy gan nặng Tuy nhiên, theo quan điểm rối loạn chức gan ty thể cấp tính, người mẹ tình trạng thiếu lượng, căng thẳng việc sinh ngã âm đạo có có khả làm suy gan nặng cách làm cạn dần nguồn lượng thiếu Cần phải giải vấn đề bệnh đông máu trước sinh với việc sử dụng đầy đủ sản phẩm thay máu Theo dõi liên tục vấn đề hạ đường huyết cần thiết Kháng sinh phổ rộng dự phòng, đặc biệt vi khuẩn gram âm, nên xem xét Các biến chứng bệnh não, suy thận chảy máu làm chậm phục hồi, yêu cầu giám sát chặt chẽ chăm sóc hỗ trợ chun sâu Khơng có thử nghiệm chuyên biệt bệnh nhân AFLP, nên thực theo liệu pháp tiêu chuẩn cho suy gan Hầu hết bệnh nhân cải thiện ngày sinh miễn sinh thời điểm Hiếm cần ghép gan Sau sinh, nên dùng oxytocin tiêm tĩnh mạch cho tất bệnh nhân Điều trị thay huyết tương (Plasmapheresis) báo cáo thành công trường hợp nặng Tiên lượng AFLP có tỉ lệ tử vong mẹ thai nhi cao Chẩn đoán trước sinh mang lại lợi ích cho người mẹ thai nhi lần mang thai sau Điều trị tích cực dẫn đến giảm tỷ lệ tử vong người mẹ trường hợp AFLP Mang thai tương lai Có nguy nhỏ tái phát lần mang thai tăng đáng kể có khiếm khuyết lớn q trình oxy hóa acid béo Do đó, bắt buộc phải thơng báo cho bà mẹ nguy nhỏ tái phát mang thai lần Nhu cầu giám sát thường xuyên sinh bệnh viện nhấn mạnh bệnh nhân mong muốn có thai 16 TỔNG KẾT Bệnh nhân với bệnh lý gan nên nên biết bác sỹ làm cho họ có sống bình thường Vì vậy, vấn đề xung quanh việc mang thai làm cha mẹ cần nâng lên, bệnh nhân nữ mắc bệnh gan muốn trở thành phụ nữ mang thai nên ủng hộ vấn đề nghiêm trọng Tuy nhiên, việc mang thai nên lên kế hoạch tốt, giám sát hiệu suốt thời kỳ mang thai quan trọng Các yếu tố khơng phải chống định tuyệt đối mang thai cần xem xét kỹ lưỡng sau: • Thai kỳ trước/tiền sử người mẹ • Giai đoạn bệnh gan, bao gồm đánh giá xơ gan: thay đổi nghiêm trọng tình trạng thái hc môn xảy bệnh gan, phụ nữ xơ gan thường phải đối mặt với khó khăn thụ thai Nếu có thai xảy ra, có liên quan đến nguy biến chứng tăng lên: từ 15% đến 20% phụ nữ có thai có bệnh gan mạn tính gặp sẩy thai tự nhiên có nguy sinh non thai chết lưu cao • Sự diện PHT (tăng áp tĩnh mạch cửa): vấn đề lớn xuất huyết âm đạo, phổ biến (lên đến 45%) tháng thai kì, với 20% nguy tử vong mẹ (tương tự nguy phụ nữ không mang thai có PHT) Do bệnh nhân xơ gan phải nội soi để điều trị xuất huyết trước mang thai Điều quan trọng cần nhớ có biến chứng này, hầu hết bệnh nhân xơ gan cịn bù sinh cịn mà khơng có biến chứng • Sự diện chứng tăng huyết khối/tăng tính đơng máu: tiền sản giật nghiêm trọng, chậm phát triển thai tử cung, bong thai thai chết lưu chứng minh có liên quan đến chứng huyết khối, gây sẩy thai liên tục Cuối cùng, nghẽn mạch huyết khối thai kỳ, trạng thái không mang thai, có liên quan đến chứng huyết khối Các kiện tăng tăng tính đơng xảy bệnh nhân xơ gan xuất huyết tạng phổ biến người bị bệnh gan • Điều trị trước mang thai: nguy người mẹ thai nhi sử dụng/ngưng sử dụng thuốc thời kỳ mang thai nên thảo luận, với nhấn mạnh đặc biệt vào tháng đầu thai kì Thuốc có tiềm nên đánh giá để đảm bảo chúng chấp nhận việc sử dụng chúng cần phải dừng lại 17 Một người phụ nữ bị bệnh gan nên biết nguy gia tăng liên quan đến việc mang thai nên làm quen với đội ngũ nguy cao cô suốt thời kỳ mang thai Cô nên làm quen với phương pháp giám sát khác phương thức sinh đẻ tiềm Tài liệu tham khảo: Ariel Benson and Ran Oren (2017), “The Liver in pregnancy”, Zakim and Boyer-s HepatologyA Textbook of Liver Disease,7e Silva Degli Esposti and John F Reinus (2015), “Gastrointestinal and hepatic disorders in the pregnant patient”, Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 10e 18 ... đáng kể thai kỳ ổn trước Bảng 1: Phân loại bệnh gan có thai kỳ Tam cá nguyệt Tần số % Lâm sàng Sinh lý bệnh Sinh học phân tử Điều trị HG ICP 2&3 BỆNH GAN LIÊN QUAN TĂNG HUYẾT ÁP VÀ THAI KỲ Tiền... mang thai cần xem xét kỹ lưỡng sau: • Thai kỳ trước/tiền sử người mẹ • Giai đoạn bệnh gan, bao gồm đánh giá xơ gan: thay đổi nghiêm trọng tình trạng thái hc mơn xảy bệnh gan, phụ nữ xơ gan thường... Hoa Kỳ, Canada Úc 0,1% đến 1,5% Trong đánh giá, khơng có ảnh hưởng quan hệ nhân tuyên bố, ICP có liên quan đến tăng nguy phát triển bệnh gan mật sau đời, viêm gan C, xơ gan, sỏi mật Có bệnh gan