Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, thái độ xử trí với thai phụ giảm tiểu cầu trong thai kỳ tại bệnh viện phụ sản trung ương TT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐÀO THỊ THANH HƯỜNG nghiªn cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, thái độ xử trí thai phụ bị giảm tiểu cầu Chuyên ngành Mã số : Sản phụ khoa : 62720131 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI - 2022 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trần Danh Cường PGS.TS Lê Xuân Hải Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án tiến sĩ cấp Trường tổ chức Trường Đại Học Y Hà Nội Vào hồi giờ, ngày tháng năm 2022 Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia - Thư viện trường Đại Học Y Hà Nội DANH MỤC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN Đào Thi Thanh Hường (2015) “Nhân trường hợp giảm tiểu cầu thai nghén có giảm tiểu cầu sơ sinh” Tạp chí Sản phụ khoa; tập 13(01), 05-2015, tr 74-76 Đào Thị Thanh Hường (2015) “Thái độ xử trí thai phụ giảm tiểu cầu vơ Bệnh viện Phụ sản trung ương năm 2012” Tạp chí Sản phụ khoa; tập 13(02), 05-2015, tr 86-88 Đào Thị Thanh Hường, Trần Danh Cường (2016) “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, thái độ xử trí đẻ thai phụ giảm tiểu cầu vô Bệnh viện Phụ sản trung ương” Tạp chí Sản phụ khoa; tập 14(01), 05-2016, tr 56-60 Đào Thị Thanh Hường, Trần Danh Cường (2017) “Ảnh hưởng giảm tiểu cầu thai kỳ trẻ sơ sinh” Tạp chí Sản phụ khoa; tập 15(02), 05-2076, tr 70-74 Đào Thị Thanh Hường, Trần Danh Cường (2015) “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, thái độ xử trí đẻ thai phụ giảm tiểu cầu vô Bệnh viện Phụ sản trung ương năm 2014-2015” Hội nghị khoa học nghiên cứu sinh, trang 160-161 Đào Thị Thanh Hường, Trần Danh Cường, Lê Xuân Hải (2020) “Bước đầu đánh giá mối liên quan tiểu cầu thai phụ giảm tiểu cầu tự miễn thai nhi” Tạp chí Y học Việt Nam; tập 496, trang 510-513 ĐẶT VẤN ĐỀ Giảm tiểu cầu nguyên nhân gây chảy máu sau đẻ, chí tử vong mẹ sơ sinh rối loạn q trình đơng cầm máu Ở phụ nữ có thai, việc giảm tiểu cầu bệnh lý nội khoa cịn có giảm tiểu cầu liên quan đến q trình thai nghén Giảm tiểu cầu thai kỳ bao gồm: 70-80% mang thai (giảm tiểu cầu thai nghén), 20% tiền sản giật/ sản giật, hội chứng HELLP (Hemolysis: tan máu, EL (elevated liver enzymes): men gan cao, LP (low platelet count): số lượng tiểu cầu thấp) khoảng 34% giảm tiểu cầu miễn dịch thai kỳ nguyên nhân khác Giảm tiểu cầu thai nghén (GT) nguyên nhân phổ biến bệnh giảm tiểu cầu thai kỳ Số lượng tiểu cầu thường 80G/l trở lại bình thường vịng ba tháng sau sinh Nguyên nhân gây giảm tiểu cầu mang thai khơng rõ ràng, liên quan đến khối lượng máu tăng lên thai kỳ Giảm tiểu cầu phụ nữ có thai khơng kèm bệnh nội khoa đơi phát muộn có biểu công thức máu Việc điều trị giảm tiểu cầu phụ nữ có thai phức tạp phải cân nhắc đến an toàn người mẹ thai nhi, việc cần phải can thiệp (ITP) hay theo dõi giảm tiểu cầu mang thai Trên giới, giảm tiểu cầu phụ nữ có thai đề cập đến từ năm 80 kỷ trước Nhiều nghiên cứu giảm tiểu cầu phụ nữ mang thai, cách xử trí đẻ theo dõi trẻ sơ sinh thực hiện; mối liên quan tình trạng bệnh thai phụ với mức độ giảm tiểu cầu thai đề cập đến Cho đến nay, Việt Nam vấn đề cịn quan tâm Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu với mục tiêu: 1.Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng thai phụ bị giảm tiểu cầu 2.Thái độ xử trí thai phụ giảm tiểu cầu 3.Đánh giá số số huyết học trẻ sơ sinh sinh thai phụ bị giảm tiểu cầu Tính cấp thiết luận án Trên giới, giảm tiểu cầu thai phụ đề cập đến từ năm 80 kỷ trước Nhiều nghiên cứu giảm tiểu cầu thai phụ, cách xử trí đẻ theo dõi trẻ sơ sinh thực hiện; mối liên quan tình trạng bệnh thai phụ với mức độ giảm số lượng tiểu cầu thai đề cập đến Cho đến nay,ở Việt Nam vấn đề cịn quan tâm đặc biệt sơ sinh thai phụ Những đóng góp luận án  Đây nghiên cứu Việt Nam theo dõi ảnh hưởng giảm tiểu cầu thai kỳ thai phụ đến số lượng tiểu cầu trẻ sơ sinh sinh bà mẹ  Bước đầu đưa gợi ý việc phân định giảm tiểu cầu thai kỳ bao gồm giảm tiểu cầu thai nghén (GT) giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP)  Đồng thời nghiên cứu Việt Nam tiến hành làm xét nghiệm kháng thể kháng tiểu cầu thai phụ trẻ sơ sinh Không thế, việc phát kháng thể kháng tiểu cầu thực theo phương pháp dòng chảy Bố cục luận án Luận án có 145 trang, bao gồm phần: đặt vấn đề (2 trang), tổng quan (35 trang), đối tượng phương pháp nghiên cứu (19 trang), kết (34 trang), bàn luận (52 trang), kết luận (2 trang), kiến nghị : trang Luận án có 34 bảng, 12 hình, 12 biểu đồ 163 tài liệu tham khảo (tiếng Anh tiếng Việt) Chương TỔNG QUAN 1.1 Tiểu cầu Hình 1.1 Sơ đồ phát triển trưởng thành tiểu cầu 1.2 Giảm tiểu cầu nguyên nhân giảm tiểu cầu 1.3 Giảm tiểu cầu phụ nữ có thai Giảm tiểu cầu phụ nữ mang thai bao gồm hai nguyên nhân: Giảm tiểu cầu xảy có bệnh lý nội khoa giảm tiểu cầu xảy liên quan đến thai kỳ Trong ngun nhân gây giảm tiểu cầu liên quan đến trình mang thai bao gồm nguyên nhân: giảm tiểu cầu thai kỳ (75%), thứ phát sau rối loạn tăng huyết áp rối loạn miễn dịch thai kỳ Các rối loạn tiền sản giật, hội chứng HELLP, gan nhiễm mỡ cấp tính, đông máu nội mạch lan toả, ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối hội chứng urê huyết tán chẩn đốn dựa phát bất thường lâm sàng xét nghiệm Hơn nữa, giảm tiểu cầu biểu nhiễm vi-rút phản ứng có hại nhiều loại thuốc chất bổ sung, cần phân biệt cẩn thận cách hỏi tiền sử kiểm tra kết xét nghiệm Tuy nhiên, ITP (giảm tiểu cầu miễn dịch) lần đầu xuất thai kỳ GT (giảm tiểu cầu thai nghén) thường vô tình bị nhầm lẫn thực hành lâm sàng Trong trường hợp giảm tiểu cầu khơng có triệu chứng lần xuất thời kỳ mang thai, việc chọc hút tủy xương không thực thường quy Bác sĩ huyết học bác sĩ sản khoa phân biệt ITP GT chủ yếu dựa vào thời gian khởi phát số lượng tiểu cầu 1.3.1 Giảm tiểu cầu thai nghén Trong thai kỳ, thể người mẹ có thay đổi đáng kể mặt giải phẫu sinh lý để thích nghi với q trình mang thai ni dưỡng thai nhi phát triển Trong có huyết học: tăng thể tích huyết tương thay đổi yếu tố đông cầm máu Những thay đổi mặt sinh lý yếu tố đông cầm máu thai kỳ bao gồm giảm tiểu cầu nhẹ; tăng yếu tố chống đông giảm tiêu sợi huyết→ Giảm tiểu cầu thai nghén 1.3.2 Giảm tiểu cầu miễn dịch Cơ chế bệnh sinh giảm tiểu cầu tự miễn chế miễn dịch Người ta chứng minh rằng, người giảm tiểu cầu tự miễn đời sống tiểu cầu nội mạch bị rút ngắn lại chế gây giảm tiểu cầu phá hủy tiểu cầu ngoại vi Cho tới nay, người ta chưa biết yếu tố khởi đầu gây sản xuất kháng thể kháng tiểu cầu biết kháng thể kháng tiểu cầu lympho B tự sinh phản ứng đặc hiệu với glycoprotein màng tiểu cầu bị đại thực bào tế bào đuôi gai mô chủ yếu lách gan phá hủy thông qua receptor Fcγ Sự hoạt động cytokin interleukin-2 tăng sinh tế bào lympho T-CD4 (Th-1, Th-2) Các tế bào lympho T-CD4 kích thích tế bào lympho B tăng sản xuất kháng thể kháng glycoprotein tiểu cầu 1.3.3 Giảm tiểu cầu trẻ sơ sinh Giảm tiểu cầu thai nghén không gây giảm tiểu cầu trẻ sơ sinh, giảm tiểu cầu miễn dịch có kháng thể kháng tiểu cầu qua hàng rào rau thai (IgG) gây giảm tiểu cầu trẻ sơ sinh Đây tiêu chuẩn minh chứng để chuẩn đoán giảm tiểu cầu sinh lý (GT) hay miễn dịch Tuy nhiên trường hợp giảm tiểu cầu miễn dịch gây giảm tiểu cầu sơ sinh Xuất huyết giảm tiểu cầu trẻ sơ sinh bệnh lý miễn dịch chiếm tỷ lệ cao Bệnh lý bị gây tiểu cầu có mặt máu ngoại vi bị phá vỡ hệ liên võng nội mô với nguyên nhân tự kháng thể kháng tiểu cầu Mặc dù khơng tìm thấy tương quan mức độ giảm tiểu cầu mẹ với giảm tiểu cầu thai nhi nghiên cứu nhận thấy số trẻ sơ sinh sinh thai phụ giảm tiểu cầu miễn dịch có khoảng 4% giảm tiểu cầu nặng, 10% giảm tiểu cầu mức độ vừa khoảng 1% bị xuất huyết nặng Xác định số lượng tiểu cầu thai nhi trước sinh cách lấy máu dây rốn lấy máu da đầu thai nhi cổ tử cung mở khơng làm thường xun tỷ lệ tai biến tử vong cao, lên đến 2% Trong thực tế, yếu tố dự báo giảm tiểu cầu trẻ sơ sinh tốt dựa vào tiền sử giảm tiểu cầu đứa trước thai phụ giảm tiểu cầu 1.4 Kháng thể kháng tiểu cầu 1.4.1 Kháng nguyên tiểu cầu 1.4.2 Kháng thể + Tự kháng thể Tự kháng thể kháng thể (các protein miễn dịch) nhầm lẫn mục tiêu tổn thương mô đặc hiệu phận thể Một nhiều tự kháng thể sản xuất hệ thống miễn dịch người không phân biệt protein "ngoại lai" "tự thân" Bình thường thể bị vật lạ xâm nhập, ví dụ vi trùng, vi rus, ký sinh trùng…, tế bào bạch cầu tạo chất gọi kháng thể để chống lại vật lạ Khi mắc bệnh tự miễn, thể nhận diện lầm quan, phận thể vật lạ tự sinh kháng thể để chống lại quan, phận + Kháng thể đồng loài kháng tiểu cầu Phản ứng miễn dịch đồng loại đáp ứng miễn dịch với kháng nguyên ngoại lai thông qua việc tiếp xúc với tế bào khác mặt di truyền, xảy thường xuyên truyền máu, ghép tạng, mang thai Phản ứng vai trò miễn dịch phổ biến alloantibody HPA phức hợp kháng thể HPA-1a chiếm 80% kháng thể tiểu cầu đặc hiệu HPA Alloantibody chống lại kháng nguyên tiểu cầu người (HPAs) kháng nguyên bạch cầu người (HLA) có liên quan đến số rối loạn tiểu cầu qua trung gian miễn dịch Phát kháng thể quan trọng chẩn đoán quản lý rối loạn Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch thời kỳ phơi thai: kháng ngun HPA kích thích hệ thống miễn dịch mẹ, mẹ tạo kháng thể chống lại tiểu cầu (thai nhi) (FNAIT-Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia) + Mối quan hệ kháng thể kháng thể kháng tiểu cầu giảm tiều cầu Hiện tại, kháng thể kháng HPA phát phương pháp có độ nhạy cao Tuy nhiên, việc phát kháng thể chống HPA không thiết kháng thể gây giảm tiểu cầu Trên lâm sàng, rõ ràng quan trọng để xác định xem kháng thể gây giảm tiểu cầu Một số báo cáo hấp dẫn mô tả hiệu giá kháng thể thấp làm giảm số lượng tiểu cầu mơ hình động vật Thật vậy, có chứng cho thấy kháng thể gây giảm tiểu cầu mức độ kháng thể thấp giới hạn phát phương pháp thông thường 1.4.3 Các xét nghiệm tìm kháng thể Một số phương pháp sử dụng tế bào mục tiêu có sẵn cho việc phát kháng thể chống lại HPA, số phương pháp dùng là: phương pháp cố định kháng thể đặc hiệu đơn dòng kháng nguyên tiểu cầu (MAIPA-Monoclonal antibodyspecific immobilisation of platelet antigens), phương pháp bắt giữ tiểu cầu-kháng nguyên (PAC-platelet antigen capture immunoassay), phương pháp làm ngưng kết hồng cầu thụ động hỗn hợp (MPHA-mixed passive haemagglutination), phân tích tế bào học dịng chảy, xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với kháng nguyên enzyme (ELISA) xét nghiệm hạt Luminex Các thuộc tính phương thức tóm tắt bảng: Các kháng thể chống HLA tạo vấn đề phương pháp phát kháng thể tồn tiểu cầu, MPHA phân tích tế bào học dịng chảy khơng cho xét nghiệm đặc hiệu glycoprotein MAIPA Do xét nghiệm MAIPA nhạy đặc hiệu, nên coi tiêu chuẩn vàng 1.5 Chẩn đoán điều trị giảm tiểu cầu thai kỳ 1.5.1 Chẩn đoán xác định 1.5.1.1 Triệu chứng lâm sàng Dấu hiệu gợi ý hội chứng chảy máu, hay gặp da niêm mạc Bệnh phát tình cờ thơng qua khám bệnh định kỳ, làm xét nghiệm tổng phân tích máu ngoại vi thấy số lượng tiểu cầu giảm + Hội chứng xuất huyết: xuất thai kỳ Xuất huyết da đa hình thái (dạng chấm, nốt, mảng kết hợp), nhiều lứa tuổi (xuất huyết cũ chưa hết lại có xuất huyết mới) Xuất huyết niêm mạc tạng: chảy máu chân răng, chảy máu cam, chảy máu dày + Hội chứng thiếu máu: có tùy thuộc vào mức độ xuất huyết 1.5.1.2 Triệu chứng cận lâm sàng  Máu ngoại vi: + Số lượng tiểu cầu < 150G/l + Số lượng hồng cầu bình thường giảm tùy mức độ chảy máu + Số lượng bạch cầu bình thường tăng nhẹ (do kích thích sinh tủy máu nặng)  Các xét nghiệm khác: + Xét nghiệm miễn dịch: tăng immunoglobulin (thường IgG, hay gặp IgG1 IgG2) giảm tiểu cầu miễn dịch + Xét nghiệm tìm kháng thể kháng tiểu cầu: dương tính Có thể dùng phương pháp: phương pháp tế bào dòng chảy, phương pháp MAIPA, xét nghiệm miễn dịch tìm kháng nguyên ELISA 1.5.2 Chẩn đoán phân biệt 1.6 Điều trị 1.6.1 Giảm tiểu cầu thai nghén Đối với giảm tiểu cầu thai nghén thường tiểu cầu 80G/l nên thường không cần phải điều trị 1.6.2 Giảm tiểu cầu tự miễn Đối với giảm tiểu cầu tự miễn thai phụ thường điều trị corticoid truyền tĩnh mạch immunoglobulin Mục tiêu việc điều trị TTP (giảm tiểu cầu tự miễn) phụ nữ mang thai ngăn ngừa chảy máu xuất triệu chứng khác Do đó, điều trị thường khơng bắt buộc bệnh nhân có số lượng tiểu cầu lớn 30G/l không chảy máu Trong số phụ nữ mang thai bị ITP, cần điều trị khoảng 30% Nói chung, với số lượng tiểu cầu 10G/l cần phải điều trị dù tuổi thai nào, số lượng tiểu cầu từ 10-30G/l quý ba thai kỳ có chảy máu kèm theo cần phải điều trị, số lượng tiểu cầu từ 30-50G/l mà khơng có chảy máu khơng cần phải điều trị Điều trị đặc hiệu + Corticoid: Nếu khơng có dấu hiệu chảy máu đe dọa tính mạng dùng corticoid xem giải pháp điều trị cho ITP người khơngmang thai, có hiệu tương đương phụ nữ mang thai, với tỷ lệ đáp ứng từ 70% đến 80% Corticosteroid liều cao gây số độc tính cho thai kỳ, chẳng hạn đái tháo đường thai kỳ tăng huyết áp thai kỳloãng xương, tăng cân rối loạn tâm thần nhiên lúc xảy + Truyền immunoglobulin miễn dịch: Do độc tính corticosteroid nên IVIg coi liệu pháp cho ITP liên quan đến thai kỳ Điều trị gamma globulin định trường hợp không đáp ứng với điều trị corticoid có dấu hiệu đe dọa đến tính mạng số lượng tiểu cầu 10G/l Sau tiêm IgG số lượng tiểu cầu tăng tuần kéo dài tuần + Có thể dùng anti D liều tương tự IgG: Anti-D tiêm tĩnh mạch sử dụng hiệu để điều trị ITP thai kỳ, số trường hợp báo cáo Việc dùng kết hợp liều cao corticoid với truyền tĩnh mạch immunoglo-bulin làm tăng số lượng tiểu cầu + Không dùng thuốc ức chế miễn dịch (cyclosporin A,cyclophosphamide ) thuốc gây độc tế bào, gây dị dạng thai Điều trị hỗ trợ +Truyền khối tiểu cầu: định trường hợp chảy máu nghiêm trọng số lượng tiểu cầu giảm thấp (dưới 20G/l để đề phòng chảy máu đẻ số lượng tiểu cầu 30G/l) Nên truyền tiểu cầu lấy từ người cho chọn HLA phù hợp loại bỏ bạch cầu Nên truyền khối lượng lớn từ đầu, liều lượng tới 6-10 đơn vị/ngày để nhanh chóng giảm nguy xuất huyết nặng cho bệnh nhân 1.7 Các nghiên cứu giảm tiểu cầu thai kỳ giới Việt Nam 1.7.1 Nghiên cứu giới 1.7.2 Nghiên cứu nước Theo Kiều Thị Thanh nghiên cứu phụ nữ có thai cho thấy tỷ lệ xuất huyết giảm tiểu cầu có xu hướng tăng lên Trong số đối tượng nghiên cứu có 73,6% số thai phụ bị giảm tiểu cầu phát từ trước có thai, có 22,4% số thai phụ phát có thai Tiến triển mang thai có: 4,3% sảy thai, 8,7% thai lưu, 8,7% đẻ non, 78,3% đẻ đủ tháng Tỷ lệ mổ đẻ 76,7%, tê tủy sống 56,6% Điều trị nội khoa có kết quả, tỷ lệ khơng có triệu chứng lâm sàng chiếm đến 62,6% Trong số trẻ sinh 3,3% bị thấp cân Theo Nguyễn Trọng Tuyển (2016) nghiên cứu thái độ xử trí chuyển thai phụ giảm tiểu cầu chưa rõ nguyên nhân bệnh viện Phụ sản Trung ương thời gia từ T1/2013-T6/2016 có 166 thai phụ giảm tiểu cầu chưa rõ nguyên nhân chuyển đẻ với tuổi thai 31-42 tuần, độ tuổi 28±4,34 tuổi (18-41 tuổi) chủ yếu độ tuổi 25-29 tuổi (44,6%) Trong đến 88,0% chẩn đốn có thai, đặc biệt 28 tuần (96,6%); 58,1% so Triệu chứng xuất huyết da dạng chấm, số lượng tiểu cầu giảm mức độ khác thường gặp mức độ 50–80G/l Đa số điều trị trình mang thai, sử dụng corticoid truyền tiểu cầu Tỷ lệ mổ lấy thai 77,1%, đẻ âm đạo 22,3%, forceps Sau đẻ 100% ổn định, có bệnh nhân có biến chứng chảy máu 89,9% đủ tháng khơng có biến chứng Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Các thai phụ chẩn đoán giảm tiểu cầu Viện Huyết học - Truyền máu trung ương, khoa Huyết học - Truyền máu khoa Phụ sản - bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện Phụ sản Trung ương từ tháng 03 năm 2014 với tiêu chuẩn lựa chọn loại trừ sơ sinh họ 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn Những thai phụ đạt tiêu chuẩn sau: + Tiền sử khỏe mạnh + Số lượng tiểu cầu