THUỐC KÍCH THÍCH HỆ GIAO CẢM Viết tắt Thần kinh trung ương TKTW Thần kinh giao cảm TKGC Huyết áp HA Chủ vận = chọn lọc Đối vận = đối kháng Adreanalin và noradrenalin Adre và noradre (NE) Chữ xanh biết.
THUỐC KÍCH THÍCH HỆ GIAO CẢM Viết tắt Thần kinh trung ương TKTW Thần kinh giao cảm TKGC Huyết áp HA Chủ vận = chọn lọc Đối vận = đối kháng Adreanalin noradrenalin Adre noradre (NE) Chữ xanh: biết thêm để đánh trắc nghiệm thầy cô giảng Chữ đỏ: giải thích thầy giảng Mục tiêu Liệt kê thuốc nhóm thuốc: tác động TRỰC tiếp (7 thuốc) GIÁN tiếp (2 thuốc) lên hệ TKGC Nắm chế tác dụng, tác dụng dược lý, tác dụng phụ nhóm thuốc Sườn Giới thiệu hệ TKGC Các thuốc tác động TRỰC tiếp: Epinephrin, Norepinephrin, Dopamin, Dobutamin, Isoproterenol, Phenylephedrin, Clonidin Các thuốc tác động GIÁN tiếp: Ephedrin, Amphetamin Tóm tắt kiến thức Bài học 1) Giới thiệu Hệ adrenergic (hệ giao cảm): gồm tất sợi thần kinh tiết catecholamin (gồm epinephrin norepinephrin) Nguồn gốc catecholamin nội sinh: • Epinephrin: từ tận sợi hậu hạch giao cảm, tủy thượng thận thần kinh trung ương • • Norepinephrin: từ tận sợi hậu hạch giao cảm, tủy thượng thận Dopamin: từ thần kinh trung ương, ngoại biên (như mạch máu, thận, nội tạng…) Receptor hệ adrenergic: α (1,2), β (1,2,3) 2) Các thuốc tác động TRỰC tiếp Epinephrin (Adrenalin) Cơ chế Không chọn lọc α β Norepinephrin (Noradrenalin) Chủ yếu α1 β1, β2 Tác dụng •Hệ thống tim, mạch • Co mạch mạnh (hơn Adrenalin), làm dược lý Trên mạch: tăng sức cản ngoại biên tăng HA (cả tối đa tối thiểu) **** Liều cao gây co mạch da, niêm • Ít tác động chuyển hóa mạc, nội tạng (α1) Liều thấp gây giãn mạch (β2) Trên tim: tăng nhịp tim tăng huyết áp tối đa (β1) giảm huyết áp tối thiểu (α2) * • Ở quan khác: chủ yếu trơn (β2) Hơ hấp: giãn trơn khí phế quản Tiêu hóa: giãn trơn máy tiêu hóa Tiết niệu: giãn niệu, co vòng bàng quang • Chuyển hóa: tăng đường huyết Tăng phân hủy glycogen (β2) Giảm tiết Insulin (α2) Dược động học • • • Chỉ định • Hấp thu: • Giống adrenalin Tốt qua đường tiêm chỗ • Nên tiêm truyền tĩnh mạch nhỏ giọt, Khơng dùng đường uống bị phân khơng nên tiêm bắp (vì co mạch mạnh, dễ gây hoại tử chỗ tiêm) hủy mem MAO, COMT hệ tiêu hóa gan Đào thải: qua thận T1/2: ngắn, vài phút Chống dị ứng (ức chế giải phóng His Nâng HA trường hợp Shock Leu từ tế bào mast – tác động β) • • • • Chống định • Tác dụng phụ • • • Điều trị hen ** Các trường hợp hạ HA Ngừng tim đột ngột (tiêm trực tiếp truyền TM nhỏ giọt) Phối hợp với thuốc tê *** Tăng huyết áp Cường giáp (vì người có nhịp tim nhanh tăng chuyển hóa nên ko sử dụng adrenallin) Lo âu, hồi hộp Loạn nhịp tim Giải thích: *: tác động adrenalin α2 tiền sinap nên gây giảm phóng thích norepinephrin làm giảm HA tối thiểu, bên cạnh tác động (β 1) gây tăng HA tối đa **: ngày thuốc chọn lọc β2 ưa chuộng adrenalin ***: adrenalin làm co mạch nên tiêm thuốc tê vị trí tiêm, thời gian tác dụng thuốc tê kéo dài ****: khơng có tác động α2 nên làm tăng HA tối đa lẫn tối thiểu • • • Nếu muốn tăng HA: dùng Noradrenalin Nếu muốn chống shock phản vệ tăng HA: dùng Adrenalin (vì shock phản vệ bệnh nhân khó thở nên dùng adrenalin để làm giãn trơn khí phế quản – β2) Nếu trường hợp khơng có Adrenalin để chống shock phản vệ dùng Noradrenalin + thuốc dãn phế quản (chủ vận β2) Dopamin (Intropin) Cơ chế Tác dụng phụ thuộc vào liều Dobutamin (Dobutrex) Khơng tăng giải phóng NE từ tận sợi hậu hạch mà tác động trực tiếp lên thụ thể α β (chủ yếu β1) Tác dụng dược lý Chỉ định •Liều thấp: Rc – dopaminergic (D1) gây giãn mạch thận tăng lượng máu đến thận tăng độ lọc cầu thận •Liều trung bình: tăng sức co tim (β1) •Liều cao (liều độc): gây co mạch mạnh (α) • Liều khởi đầu: 2-5 mcg/kg/ph, tăng dần đến 20 – 50, tùy theo định Tất trường hợp shock (phải dùng liều trung bình), riêng shock giảm thể tích phải bù đủ thể tích trước dùng dopamin Suy tim ứ huyết nặng • • • • • • • • Chủ yếu tăng co bóp tim, ảnh hưởng lực kháng ngoại biên (thường phối hợp với Dopamin liều thấp để lấy tác động D1) Tăng nhịp tim tăng tốc độ dẫn truyên nhĩ thất (nhưng không đáng kể) Suy tim bù sau phẫu thuật tim Suy tim ứ huyết Nhồi máu tim cấp T1/2 = 2ph, đạt Cmax sau 10ph tiêm truyển, liều 2,5 – 10 mcg/kg/ph (hiệu chỉnh theo đáp ứng lâm sàng huyết động học) Chống định Tránh dùng chung với thuốc IMAO *, dùng chung phải giảm liều Độc tính Quá liều biểu cường giao Tác dụng phụ cảm buồn nơn, ói, loạn nhịp, • Nhịp tim tăng HA tăng tăng HA tốc độ truyền nhanh • Tăng tốc độ đáp ứng thất bệnh nhân rung nhĩ, gây ngoại tâm thu thất • Tăng kích thước ổ nhồi máu tăng nhu cầu sử dụng oxy *: IMAO nhóm thuốc chống trầm cảm, gây giải phóng nhiều NE, nên sử dụng chung với Norepinephrin gây kích thích mức vào hệ giao cảm Cơ chế Isoproterenol (Isuprel) * Dẫn xuất Phenylephedrin Isoproterenol Clonidin (Catapressan) *** Không chọn lọc β, Chọn lọc Chọn lọc α1 tác động α β2 Chọn lọc α trung ương (α2) Tác dụng •Trên β1: tăng co bóp •Liều thấp: tác •Co mạch dược lý tim, tăng nhịp tim động β2 • Tăng HA (mạnh adrenalin) •Liều cao: tác thường ko sử • Trên β2: gây giãn mạch động β1 dụng tác giãn hầu hết trơn động α1, không β Giảm tiết NE Giảm nhịp tim, giảm trương lực giao cảm Hạ HA Dược động •Chủ yếu bị phá hủy men COMT • Ít bị ảnh hưởng MAO • Hấp thu tốt đường uống • Đào thải: thận • T1/2= – 24h Tác dụng dài adre noradrenalin Chỉ định • Rối loạn tim chập, block tim, dự kiến đặt máy tạo nhịp, xoắn đỉnh • Hen, shock** Salbutamol • Chống xung huyết, Tăng HA (Ventolin) phù nề mũi (thường sử •Giãn đồng tử dụng lâm (thường sử dụng sàng) T1/2 ngắn) … Độc tính • Đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, nhức đầu, đỏ bừng (thường gặp) • Rối loạn nhịp thiếu máu tim/ bệnh mạch vành tiềm ẩn Tác dụng phụ: Khô miệng, an thần *: Isoproterenol tác động β mạnh adrenalin noradrenalin ko sử dụng để tăng huyết áp cho tác động β 1, ko có tác động α1 Do thị trường lâm sàng không sử dụng Isoproterenol Mặt khác, muốn lấy tác động β1 sử dụng Salbutamol với liều cao **: Không sử dụng cho hen shock, có tác động β làm giãn trơn khí phế quản hen shock không tránh khỏi tác động β (sẽ gây bất lợi lên tim cho bệnh nhân) ***: Clonidin ngược tác dụng với tất thuốc gắn với vị trí α2 tiền synap 3) Các thuốc tác động GIÁN tiếp Bên cạnh tác động kích thích tận TKGC, gián tiếp làm tăng NE; thuốc tác động trực tiếp vào thụ thể giao cảm nên cịn xếp vào nhóm tác động hỗn hợp Ephedrin 4) Amphetamin (thuốc lắc) Cơ chế Kích thích tận TKGC, Giống ephedrin gây tăng tiết epinephrin norepinephrin Tác dụng dược lý Kích thích TKTW (gây khoan khoái, bớt mệt mỏi, giảm buồn ngủ) * Phối hợp với thuốc kích thích TKTW, đối kháng với thuốc mê thuốc ngủ Kích thích trung tâm vận mạch hành não gây tăng thơng khí phổi Kích thích β1 Dược động Khơng bị MAO COMT phân hủy nên chuyển hóa chậm thể Thải trừ chậm Chỉ định Xung huyết mũi Dị ứng tai mũi họng Chống dị ứng, thường sử dụng chế phẩm phối hợp Pseudoephedrin Tác dụng phụ Tăng HA, loạn nhịp, khó ngủ Buồn nơn, chống váng, đánh trống ngực Suy nhược tinh thần Gây hưng phấn, giảm mệt mỏi, tăng thành tích thi đấu Cường giao cảm yếu Ephedrin Giảm ăn ngon giảm thu nhận thức ăn (tác động lên vùng hạ đồi), giảm béo phì *: đáp ứng tùy địa, địa hưng phấn sẵn sử dụng Ephedrin gây ngủ, địa bị kích thích sử dụng thể cảm thấy hưng phấn làm tỉnh ngủ Tóm tắt kiến thức Epinephrine: α1=α2, β1=β2 Norepinepinephrin: α1>α2, β1 >>>β Dopamin: Dobutamin: Isoproterenol: Phenyedphedrin: Clonidin: D1 β1 α β1 β1=β2 >>> α α1 > α2 >>> β α2 > α1 >>> β THUỐC ỨC CHẾ HỆ GIAO CẢM I - LOẠI PHÂN THUỐC (dựa vị trí tác động thụ thể) Ức chế B: o Ức chế B1, B2 (thế hệ 1): proprannolol, nadolol, timolol, pindolol, o sotalol, penbutolol Ức chế B1 (thế hệ 2): acebutalol, atenolol, bisoprolol, esmolol, - metoprolol Ức chế a: o Ức chế a1: prazosin, terazosin, doxazosin o Ức chế a2: yohimbine o Ức chế a1, a2: phentolamin, phenoxybenzamin Ức chế a, B (ức chế B không chọn lọc hệ thức 3): labetalol, carvedilol Ức chế B thêm tác dụng giãn mạch (NO): Ức chế chọn lọc B1 hệ thứ 3: II Nebivolol NHÓM THUỐC ỨC CHẾ a: - Ức chế a không chọn lọc Cơ chế Tác dụng Chỉ định Đối kháng cạnh tranh NE receptor a Đối kháng cực mạnh a1 với tính chọn lọc cao Giảm kháng lực ngoại biên -> giãn mạch, hạ huyết áp Giãn trơn động tĩnh mạch -> giảm huyết áp - Tác dụng phụ Ức chế a chọn lọc - Trường hợp u tủy thượng thận Đối kháng co mạch thuốc cường giao cảm gây mê sau ngưng thuốc (Phentolamine) Phản xạ nhịp nhanh ** Hạ huyết áp tư - Phì đại (bướu lành) tuyến tiền liệt * Điều trị hạ huyết áp (tuy nhiên không ưu tiên dùng) * Bướu lành tiền liệt tuyến (bí tiểu khó tiểu) Thuốc làm ức chế a1 làm vòng bàng quang dãn => dễ tiểu Tuy nhiên phải ý với bệnh nhân có huyết áp thấp thuốc hạ huyết áp **Phản xạ nhịp nhanh: Thuốc có tác dụng làm giảm áp lực lịng mạch, nhiên giãn nhanh xảy phản xạ áp suất (thụ thể cung động mạch chủ quai động mạch cảnh) Phản xạ tăng phóng thích giao cảm -> dẫn đến phản xạ nhịp nhanh Phản xạ nhịp nhanh làm ảnh hưởng đến bệnh nhân có vấn đề tim mạch III Cơ chế Cơ chế tác dụng Tác dụng phụ ỨC CHẾ THỤ THỂ B Ức chế B không chọn lọc Đối kháng cạnh tranh với Cathecholamin ngang B1 B2 -> Mất tác động giao cảm thụ thể - Thụ thể B1: o Tại tim: Nhịp tim chậm, kéo dài thời gian dẫn truyền nhĩ thất Lực co bóp tim giảm o Tại tế bào cận cầu thận: Giảm tiết Renin - Thụ thể B2: o Cơ trơn khí phế quản: Các bệnh lý liên quan đến tình trang co thắt trơn khí phế quản Hen phế quản hay COPD o Dùng sản khoa: giảm co tử cung - Bệnh nhân bị bệnh động mạch ngoại biên (hội chứng Raynaud) - Hiện tượng dội ngược ngưng thuốc đột ngột sau thời gian dài sử dụng - Gây suy tim, rối loạn dẫn - - Ức chế B chọn lọc Liều thấp có tác dụng ức chế chuyên biệt B1 Liêu cao có tác dụng ức chế B2 Nhồi máu tim cấp với nhịp tim < 45l/p Huyết áp tối đa nguy hiểm cho người có bệnh hen Trên thần kinh TW: Trầm cảm, mệt mỏi, ngủ Trên chuyển hóa (B2): Rối loạn lipid máu (tăng triglycerid giảm HDL-c) Hạ đường huyết (lưu ý với bệnh nhân đái tháo đường) Tăng huyết áp Loạn nhịp nhanh Bệnh lý Basedow (chậm nhịp tim, có lợi chuyển hóa T3, T4) Tăng áp lực tĩnh mạch cửa xơ gan (ức chế B không chọn lọc, B2) Suy tim trái vừa (liều nhỏ, ức chế phản xạ giao cảm) Nhức đầu Migraine Suy tim trái nặng - Suy tim trái nặng Thoát dẫn truyền nhĩ thất độ II - Thoát dẫn truyền nhĩ thất độ II trở lên trở lên Nhịp chậm mức, suy nút - Nhịp chậm mức, suy nút xoang xoang Bệnh động mạch ngoại biên, hội chứng Raynaud Hen phế quản, COPD Bệnh nhân bị đái tháo đường, đặc biệt bệnh nhân có sử dụng insualin Hoạt tính giao cảm nội (ISA): Một thuốc ức chế B có thuộc tính giao cảm nội tại, ngồi thuộc tính ức chế B, cịn có tác dụng kích thích phần thụ thể B Khơng có hoạt tính giao cảm nội (ISA -) cho tính đối kháng thụ thể B mạnh Tính tan lipid: o Đào thải qua thận chủ yếu: Carteolol, Nadolol, Atenolol o Đào thải qua gan chủ yếu: Propranolol, Metoprolol, Timolol, Penbutolol, Đào thải vừa qua gan vừa qua thận: Pindolol, Acebutalol, Bisoprolol Các thuốc ức chế B chuyển hóa chủ yếu qua gan, thuốc tan nhiều mỡ Thuốc vào hệ thống TKTW nhiều -> gây tác dụng phụ TKTW: mệt mỏi, trầm cảm, ngủ, nhức đầu => Bệnh nhân có tiền sử trầm cảm, rối loạn giấc ngủ không dùng thuốc tan nhiều lipid Trên lâm sàng gặp nhiều Metoprolol Tính ổn định màng (hay tác dụng gây tê): ức chế kênh natri màng tế bào neuron, vân, tim o o - IV Ức chế vừa a vừa B Ức chế B1, B2 cộng thêm ức chế a Vừa tác động giãn mạch, vừa tác động ức chế hoạt động tim -> Làm giảm huyết áp So với nhóm ức chế a đơn Có lợi điểm, ức chế nhóm thụ thể B, ức chế phản xạ giao cảm tác động a gây nên Dùng trường hợp tăng huyết áp nặng Chống định Cơ chế - Tác dụng - Chỉ định Ưu điểm - - • Labetalol Ức chế a1 B1 (B1 > a1) Giãn động tĩnh mạch Giảm huyết áp, ức chế phản xạ giao cảm T1/2 4-6 Tăng huyết áp nặng Tăng tiết nhiều catecholamin Điều trị tăng huyết áp nguyên nhân Hạ huyết áp khởi đầu nhanh, không ảnh hưởng đến nhịp lưu lượng tim Dùng trường hợp khẩn cấp Có dạng tiêm uống Nebivolol - - Carvedilol Giống Labetalol mạnh propranolol Có tác dụng chống oxi hóa tim, chống tăng sinh nội mạc mạch máu ISA (-) Suy tim Tăng huyết áp kèm suy tim o o o o Đây thuốc ức chế chọn lọc vào B1 Có thêm tác động thơng qua NO Ít gây chuyển hóa đường chuyển hóa lipid Kiểm sốt q trình xơ vữa động mạch, ức chế kết tập tiểu cầu (huyết khối) Chỉ định: Tăng huyết áp, suy tim ... ngược tác dụng với tất thuốc gắn với vị trí α2 tiền synap 3) Các thuốc tác động GIÁN tiếp Bên cạnh tác động kích thích tận TKGC, gián tiếp làm tăng NE; thuốc tác động trực tiếp vào thụ thể giao cảm. .. ức chế a Vừa tác động giãn mạch, vừa tác động ức chế hoạt động tim -> Làm giảm huyết áp So với nhóm ức chế a đơn Có lợi điểm, ức chế nhóm thụ thể B, ức chế phản xạ giao cảm tác động a gây nên... β1 β1=β2 >>> α α1 > α2 >>> β α2 > α1 >>> β THUỐC ỨC CHẾ HỆ GIAO CẢM I - LOẠI PHÂN THUỐC (dựa vị trí tác động thụ thể) Ức chế B: o Ức chế B1, B2 (thế hệ 1): proprannolol, nadolol, timolol, pindolol,