U HẮC TỐ ÁC TÍNH 1 ĐẠI CƯƠNG Định Nghĩa Melanoma là bệnh lý ung thư có nguồn gốc từ tế bào hắc tố (melanocyte), tế bào quyết định màu da Tế bào hắc tố chủ yếu có ở da, tuy nhiên còn có thể tìm thấy ở.
U HẮC TỐ ÁC TÍNH 1.ĐẠI CƯƠNG Định Nghĩa: Melanoma bệnh lý ung thư có nguồn gốc từ tế bào hắc tố (melanocyte), tế bào định màu da Tế bào hắc tố chủ yếu có da, nhiên cịn tìm thấy ruột, mắt … Vì melanoma xuất phát từ vùng thể có melanocyte Bệnh cảnh ác tính, di xa sớm gây nguy tử vong cao Việc phát sớm bệnh làm tăng hiệu điều trị cải thiện tiên lượng Ngược lại, tái phát muộn bệnh có di xa (vào hạch phủ tạng) tiên lượng xấu, khó điều trị hiểu Tần số mắc bệnh giới có xu hướng tăng với ô nhiễm môi trường (đặc biệt việc thủng tầng ozon khí quyển) Thống kê số nước cho thấy tần số tăng gấp đôi sau 10-15 năm tăng dần theo tuổi Tần số mắc bệnh khác nhau, tuỳ theo nước vùng + Mắc cao úc: 40/100.000 dân + Tại Mỹ: 12/100.000 dân + Tại Anh: 8/100.000 dân + Tại Việt Nam: Bệnh viện K ghi nhận ung thư Hà Nội cho thấy tỷ lệ mắc 0,3-0,4/100.000 dân Một số yếu tố thuận lợi : + Tuổi cao tỷ lệ mắc tăng + Người da trắng nguy mắc cao hàng chục lần so với người da đen + Do yếu tố di truyền: gia đình có người bị bệnh, hội chứng nốt ruồi gia đình, bất thường nhiễm sắc thể 1p, 6, 7… + Do bệnh lý da có sẵn trước: da vẩy sừng hoá, tổn thương sắc tố bẩm sinh, nốt ruồi loạn sản, xơ da nhiễm sắc… + Tiếp xúc nhiều với ánh nắng dùng nhiều thuốc nội tiết + Tỷ lệ mắc bệnh nam/nữ : 1,2/1 2.LÂM SÀNG 2.1 Triệu chứng lâm sàng * Triệu chứng khối u: 70 % khối u xuất nốt ruồi bẩm sinh thường gặp vùng thân mình, đầu cổ, chi Ngồi khối u gặp niêm mạc, tạng - U thường xuất mặt da thành cục thành nấm, mảng phẳng - Mặt u loét, chảy nước vàng, máu, hôi bội nhiễm - Màu u đen nhánh, có đỏ - Vùng quanh u thấy có vùng thâm nhiễm, chuyển tiếp u tổ chức da lành * Hạch: ung thư hắc tố hay di hạch bị di sớm thường to nhanh, nhiều hạch lớn gấp nhiều lần u nguyên phát Hạch di đứng thành chùm, chèn ép gây đau * Di xa: - Bên cạnh u thấy cục da - Phổi, gan, não, quan hay bị di căn, tuỳ theo phận giai đoạn mà thấy hình ảnh lâm sàng khác nhau: khó thở, đau tức hạ sườn phải, đau đầu Lưu ý: Khi lâm sàng nghi ngờ ung thư hắc tố trình thăm khám phải nhẹ nhàng, không làm sinh thiết chọc hút tế bào để tránh việc tạo điều kiện thuận lợi cho việc tế bào ung thư di căn, tế bào ung thư nhỏ, liên kết tế bào lỏng lẻo nên dễ bị dời khỏi tổ chức u nguyên phát di bào nơi khác 2.2 Cận lâm sàng * Chẩn đoán tế bào: Dùng lau kính áp vào vùng tổn thương để chẩn đốn tế bào bong Tránh dùng kim chọc hút tế bào trực tiếp từ khối u * Xét nghiệm đánh giá giai đoạn bệnh - Xét nghiệm máu, chức gan thận, đặc biệt LDH - Chụp CLVT ngực, bụng, tiểu khung có tiêm thuốc cản quang giúp đánh giá di tạng gan, phổi, thượng thận … - MRI sọ não : công cụ hữu hiệu giúp đánh giá tổn thương di não - PET/CT : phương tiện đại, giúp ích bác sĩ chẩn đốn giai đoạn cách xác - Xạ hình xương : sở y tế khơng có điều kiện chụp PET/CT xạ hình xương phương tiện hữu ích giúp ích cho đánh giá di xương * Sinh thiết chẩn đốn mơ bệnh học Tế bào u hăc tố ác tính dễ di căn, tốt nên phẫu thuật rộng rãi lấy gọn tổn thương sau làm chẩn đốn mơ bệnh học * Xét nghiệm sinh học phân tử : xét nghiệm BRAF, NRAS, KIT, PDL1 … giúp lựa chọn thuốc phù hợp Chẩn đoán giải phẫu bệnh theo WHO 2016 Ung thư hắc tố có 5dạng bao gồm dạng bắt đầu chỗ (in situ) - có nghĩa khối u nằm lớp da - xâm lấn; dạng thứ tư từ hình thành bắt đầu xâm lấn; dạng thứ bao gồm loại khác Khối u hắc tố xâm lấn nguy hiểm hơn, chúng thâm nhập sâu vào da, chúng lan khu vực khác thể - Dạng 1: dạng phổ biến ung thư hắc tố lan bề mặt (Superficial spreading melanoma), chiếm 70% ca bệnh thường gặp người trẻ tuổi Trong khoảng thời gian dài, khối u phát triển lớp da trước thâm nhập sâu Dấu hiệu xuất mảng da phẳng lồi có màu thay đổi có viền bất bình thường Đây loại u ác tính hình thành từ nốt ruồi lành tính - Dạng : ung thư hắc tố dạng nốt (Nodular melanoma) thường di thời điểm chẩn đoán Các khối u có dạng vết sưng màu đen, màu xanh, xám, trắng, nâu, nâu, đỏ màu da U xuất thân, chân cánh tay, chủ yếu người cao tuổi có da đầu nam giới Đây dạng phức tạp tìm thấy 15 đến 30% trường hợp - Dạng : Ung thư hắc tố lentigo (Lentigo maligna) tương tự dạng xuất gần với bề mặt da khoảng thời gian Đây dạng ung thư hắc tố chỗ thường thấy người già, phát sinh sau thời gian dài tiếp xúc với ánh nắng, da bị hư hỏng mặt, tai, tay thân Dạng chiếm từ – 10% trường hợp - Dạng 4: (Acral lentiginousmelanoma) xuất bề mặt trước thâm nhập sâu Dấu hiệu gồm có đổi màu đen nâu móng tay lòng bàn tay, bàn chân Bệnh thường tiến nhanh so với hai dạng bệnh đầu Đây loại khối u hắc tố thường gặp người Mỹ gốc Phi người châu Á, đơi tìm thấy người da đen gặp người da trắng Dạng chiếm 2-8% u hắc tố người da trắng 35 – 60% người da màu - Dạng : U hắc tố không xếp loại : chiếm từ – 5%, loại biểu gan, nội tạng, u hắc tố biểu từ thời thơ ấu, u hắc tố phát triển từ vết chàm màu xanh… 4.CHẨN ĐỐN Chẩn đốn xác định - Dựa vào tiến triển thăm khám lâm sàng - Tiền sử, có nốt ruồi phát triển nhanh - Hình ảnh màu đen đặc trưng ung thư hắc tố - Xét nghiệm cận lâm sàng 4.2 Xếp loại giai đoạn theo TNM theo AJCC phiên T-U ngun phát Tx: Khơng đánh giá tình trạng u nguyên phát Tis: Ung thư giai đoạn chỗ T1: Bề dày u ≤ mm T1a : bề dày u < 0.8 mm không kèm theo loét T1b : bề dày u < 0.8 mm có kèm theo loét Bề dày u từ 0.8 – 1.0 mm có khơng có lt T2: Bề dày u 1,01 đến 2.0 mm T2a: bề dày > 1.0 – 2.0 mm không kèm theo loét T2b: bề dày u > 1.0 – 2.0 mm có kèm theo loét T3: Bề dày u 2,01 đến 4,0 mm T3a: bề dày u > 2.0 mm – 4.0 mm không kèm theo loét T3b: bề dày u > 2.0 mm – 4.0 mm có kèm theo loét T4: Bề dày u > mm T4a: bề dày u > 4.0 mm không kèm theo loét T4b: bề dày u > 4.0 mm có kèm theo loét N: Hạch vùng Nx: Khơng đánh giá tình trạng hạch vùng N0: Chưa di hạch vùng N1: Di hạch vùng có di kiểu in-transit, di kiểu vệ tinh, kiểu vi vệ tinh N1a: Di hạch vi thể N1b: Di hạch đại thể (sờ thấy rõ hạch khám lâm sàng) N1c : Không di hạch vùng xuất kiểu in-transit, di kiểu vệ tinh vi vệ tinh N2: Di đến hạch vùng có di vệ tinh chưa di hạch vùng N2a: di hạch vi thể N2b: di hạch đại thể (sờ thấy rõ hạch khám lâm sàng) N2c: di vệ tinh chưa di hạch vùng N3: di hạch vùng, hạch dính có di vùng cộng với nhân di vệ tinh N3a: di hạch vi thể hạch N3b: di hạch đại thể (sờ thấy rõ hạch khám lâm sàng) hạch N3c: nhiều chùm hạch lâm sàng vị thể M: Di xa Mx: Không đánh giá tình trạng di xa Mo: chưa di xa M1: có di xa M1a: di da, mô mềm bao gồm và/hoặc hạch vùng M1a (0): nồng độ LDH không tăng M1a (1): nồng độ LDH tăng M1b: di phổi kèm không kèm M1a M1b (0): nồng độ LDH không tăng M1b (1): nồng độ LDH tăng M1c: di tới tạng không thuộc hệ thần kinh trung ương kèm không kèm M1a M1b M1c (0): nồng độ LDH không tăng M1c (1): nồng độ LDH tăng M1d: di tới tạng thuộc hệ thần kinh trung ương kèm không kèm M1a M1b M1c M1d (0): nồng độ LDH bình thường M1d (1): nồng độ LDH tăng Đánh giá giai đoạn theo lâm sàng Giai đoạn T N M Tis N0 M0 IA T1a N0 M0 T1b N0 M0 T2a N0 M0 T2b N0 M0 T3a N0 M0 T3b N0 M0 IB IIA IIB T4a N0 M0 IIC T4b N0 M0 III Any T, Tis ≥N1 M0 IV Any T Any N M1 Đánh gía giai đoạn theo mơ bệnh học Giai đoạn T N M Tis N0 M0 T1a N0 M0 T1b T2a N0 N0 M0 M0 T2b N0 M0 T3a N0 M0 T3b N0 M0 T4a N0 M0 IIC T4b N0 M0 IIIA T1a/b, T2a N1a, N2a M0 IA IB IIA IIB T0 N1b, N1c M0 T1a/b, T2a N1b/c, N2b M0 T2b, T3a N1a/b/c, N2a/b M0 T0 N2b/c, N3b/c M0 T1a/b, T2a/b, T3a N2c, N3a/b/c M0 T3b, T4a Bất kì N ≥ N1 M0 T4b N1a/b/c, M0 IIID T4b N2a/b/c N3a/b/c M0 IV Bất kì T, Tis Bất kì N M1 IIIB IIIC ĐIỀU TRỊ 5.1 Nguyên tắc điều trị: Phẫu thuật đóng vai trị chủ đạo giai đoạn sớm Phẫu thuật rộng rãi tổn thường kèm vét hạch trường hợp sinh thiết hạch lính gác (+) Ở giai đoạn muộn bệnh nhân có di thần kinh trung ương có triệu chứng cấp tính di thần kinh trung ương phẫu thuật mang ý nghĩa kiểm soát triệu chứng chỗ vùng Điều trị bổ trợ bệnh nhân có yếu tố nguy cao Hướng điều trị cụ thể theo giai đoạn: - Giai đoạn 0: phẫu thuật - Giai đoạn I: phẫu thuật có khơng có vét hạch - Giai đoạn II: phẫu thuật có khơng có vét hạch - Giai đoạn III khả phẫu thuật: cịn khả phẫu thuật phẫu thuật có khơng có vét hạch Điều trị bổ trợ + miễn dịch liệu pháp - Giai đoạn III khơng có khả phẫu thuật giai đoạn IV, u hắc tố tái phát: kiểm sốt chỗ, hóa trị, miễn dịch, chăm sóc giảm nhẹ 5.2 Điều trị phẫu thuật 5.2.1 Đối với u nguyên phát - Cắt rộng tổn thương với u nguyên phát - Yêu cầu diện cắt: Độ dày u Khuyến cáo diện cắt Tại chỗ 0.5 – 1.0 cm ≤1.0 mm 1.0 cm >1.0–2 mm 1-2 cm >2.0–4 mm 2.0 cm >4 mm 2.0 cm 5.2.2 Đối với hạch vùng - Theo hướng dẫn hội ung thư lâm sàng Hoa Kì Hội ngoại khoa ung thư Hoa Kì nên vét hạch vùng sinh thiết hạch lính gác dương tính Vét hạch vùng cho kết kiếm soát chỗ tốt - Sinh thiết hạch gác: gần khuyến cáo thực bệnh nhân khơng có di hạch lâm sàng, giúp phân độ tiên lượng bệnh xác + Đánh giá giai đoạn lâm sàng u hắc tố ác tính giai đoạn I, II tình trạng hạch lính gác yếu tố quan trọng tiên lượng thần gian sống thêm Ngồi ra, tình trạng hạch lính gác cịn cho biết thời gian khám định kì, liệu pháp điều trị bổ trợ, phương tiện hình ảnh theo dõi khám định kì + Chỉ định: theo khuyến cáo NCCN sinh thiết hạch lính gác thực giai đoạn lâm sàng IB II - Nguyên tắc vét hạch vùng: + Vét hạch rộng rãi theo giải phẫu + Cần phải mổ xẻ hoàn toàn mặt giải phẫu1 lưu vực hạch liên quan + Tại háng, lựa chọn vét hạch vùng chậu bịt lâm sàng sờ thấy hạch bẹn nhiều hạch bẹn di (qua tế bào học sinh thiết) + Vét hạch vùng chậu bịt chụp CLVT vùng chậu có hạch hạch Cloquet di + Đối với khối u ác tính nguyên phát đầu cổ với hạch bạch huyết dương tính lâm sàng di vi thể tuyến mang tai, phẫu thuật cắt bỏ bề mặt tuyến mang tai phẫu tích vùng cổ nhằm lưu thông nước bọt 5.2.3 Tổn thương di - Nếu bệnh nhân có di thần kinh trung ương có triệu chứng cấp tính di thần kinh trung ương phẫu thuật mang ý nghĩa kiểm soát triệu chứng chỗ vùng 5.3 Xạ trị: Nhìn chung hắc tố ác tính loại ung thư đáp ứng với phương pháp tia xạ - Tia xạ có tác dụng điều trị bổ trợ sau phẫu thuật cách tia vào diện u diện vét hạch, giúp giảm tỷ lệ tái phát, song không kéo dài thời gian sống thêm Cần cân nhắc tác dụng phụ xạ trị với lợi ích thu - Các yếu tố nguy cao để cân nhắc xạ trị bao gồm : hạch vỡ vỏ đại thể và/hoặc vi thể, di ≥ hạch tuyến mang tai, di ≥2 hạch cổ hạch nách, di ≥3 hạch bẹn, hạch cổ hạch nách lớn ≥ cm và/hoặc hạch bẹn ≥4 cm - Phân liều điều trị bổ trợ + 50–66 Gy 25–33 buổi, kéo dài từ – tuần + 48 Gy 20 buổi, kéo dài tuần 20 + 30 Gy buổi, kéo dài tuần -Xạ trị triệu chứng cho bệnh vùng định trường hợp không vét hạch không lấy hết tổn thương, nốt vệ tinh, nốt chuyển tiếp Các lựa chọn điều trị + 24–27 Gy buổi, kéo dài – 1.5 tuần + 32 Gy buổi, kéo dài tuần + 40 Gy buổi, kéo dài tuần + 50 Gy 20 buổi, kéo dài tuần + 30 Gy 10 buổi, kéo dài tuần + 30 Gy buổi, kéo dài tuần + 20 Gy buổi, kéo dài tuần + Gy buổi, kéo dài ngày + Ngoài với tổn thương di xương, não lựa chọn xạ trị triệu chứng, giúp giảm đau 5.4 Điều trị hoá chất 5.4.1 Điều trị hố chất tồn thân: - Chỉ áp dụng cho u hắc tố ác tính giai đoạn có di xa, khơng thể kiểm sốt phẫu thuật Hiệu điều trị hóa chất bệnh u hắc tố kém, từ ngày có liệu pháp miễn dịch đời, hóa chất cịn sử dụng Một số phác đồ hóa chất tham khảo: - Cisplatin + vinblastine + dacarbazine + IL-2 + IFN-alpha : + Ngày 1: Dacarbazine 800mg/m2 truyền tĩnh mạch + Từ ngày tới ngày 14: Cisplatin 20mg/m2 truyền tĩnh mạch hàng ngày + vinblastine 1.6mg/m2 truyền tĩnh mạch hàng ngày IL-2 x106 IU/m2 truyền tĩnh mạch hàng ngày + Từ ngày tới ngày 5: IFN-alpha x106 U/m2 tiêm da hàng ngày -Cisplatin + vinblastine + dacarbazine ± IL-2 + IFN-alpha: + Từ ngày tới ngày từ ngày 22 tới ngày 25: Cisplatin 20mg/m2 truyền tĩnh mạch + vinblastine 2mg/m2 (1.5mg/m2 kết hợp liệu pháp miễn dịch) truyền tĩnh mạch + Ngày 22: Dacarbazine 800mg/m2 truyền tĩnh mạch + Từ ngày tới ngày 8, ngày 17 tới ngày 20, từ ngày 26 tới ngày 29: IL-2 9x 106 IU/m2 truyền tĩnh mạch + Từ ngày tới ngày 9, từ ngày 17 tới ngày 21, từ ngày 26 tới ngày 29: IFN alfa-2b x106 U/m2 tiêm da -Paclitaxel: 250mg/m2 truyền tĩnh mạch 24h, nhắc lại sau tuần -Paclitaxel + carboplatin: Paclitaxel 100mg/m2 + carboplatin AUC = truyền tĩnh mạch vào ngày 1,8,15.Nhắc lại sau tuần bệnh tiến triển - Dacarbazine (DTIC) hóa chất FDA chấp thuận điều trị melanoma, tỷ lệ đáp ứng: 10% – 20% Liều lượng: 250mg/m2 truyền TM ngày 850 – 1000mg/m2 lần – tuần - Temozolomide (MTIC) dạng chuyển hóa hoạt động DTIC MTIC qua hàng rào máu não nên sử dụng cho bệnh nhân di não Tuy nhiên khơng có khác biệt hiệu điều trị so sánh với DTIC Liều lượng: 200mg/ngày x ngày (uống) tuần 5.4.2 Liệu pháp miễn dịch: định cho trường hợp BRAF V600 wild-type Điều trị bổ trợ : Pembrolizumab 200 mg/ chu kỳ tuần, năm Nivolumab 240 mg tuần hoặc, 480 mg tuần, trì đến năm Điều trị giai đoạn khơng mổ di xa: - Nivolumab mg/kg kết hợp ipilimumab mg/kg, chu kì tuần, chu kì, Sau trì nivolumab mg/kg chu kì tuần tới năm bệnh khơng tiến triển bệnh nhân chấp nhận độc tính thuốc - Pembrolizumab : 200 mg tuần tới năm bệnh không tiến triển bệnh nhân chấp nhận độc tính thuốc - Cũng dùng Nivolumab ipilimumab đơn chất - IL2 truyền tĩnh mạch từ ngày tới ngày 5, 8h truyền lần IL-2 22mcg/kg (360,000 IU/kg), 33 mcg/kg (540,000 IU/kg), 36mcg/kg (600,000 IU/kg), or 44mcg/kg (720,000mcg/kg), tối đa 14 chu kì.5.4.3 Điều trị đích : định cho trường hợp có đột biến BRAF-Vemurafenib kết hợp Cobimetinib:( kết hợp ức chế BRAF ức chế MEK cho kết tốt điều trị đơn chất) + Chỉ định: có đột biến BRAF V600 + Liều lượng: Vemurafenib : 960 mg/ngày,mỗi ngày uống lần từ ngày tới ngày 28 Cobimetinib : 60 mg/ngày, ngày uống lần từ ngày tới ngày 21 - Dabrafenib kết hợp Trametinib :( kết hợp ức chế BRAF ức chế MEK cho kết tốt điều trị đơn chất) + Chỉ định: có đột biến BRAF V600 + Liều lượng: Dabrafenib 150 mg/ngày, ngày uống lần.Trametinib mg/ngày, uống ngày lần - Encorafenib kết hợp Binimetinib :( kết hợp ức chế BRAF ức chế MEK cho kết tốt điều trị đơn chất) + Chỉ định: có đột biến BRAF V600 + Liều lượng: Encorafenib 450 mg/ngày, ngày uống lần Binimetinib 90 mg/ngày, uống ngày lần Theo dõi sau điều trị - Đối với ung thư giai đoạn chỗ (carcinoma in situ), bệnh nhân nên theo dõi tái khám định kỳ năm - Đối với sang thương < 1mm bề dày, tái khám tháng năm đầu, sau định kỳ năm lần - Đối với sang thương từ – 4mm bề dày, tái khám tháng năm đầu, sau định kỳ tháng lần - Đối với sang thương từ > 4mm bề dày, tái khám tháng năm đầu, sau định kỳ tháng lần - Đối với bệnh nhân có hạch vùng hay di xa, tái khám tháng năm đầu, sau định kỳ tháng năm thứ tư năm tháng lần năm sau TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Bá Đức (2010) “Điều trị nội khoa bệnh ung thư” Nhà xuất y học http://www.cancer.org/cancer/skincancer-melanoma Referenced with permission from the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Melanoma v2.2019 Cutaneous Melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines Malignant Melanoma: Winston W Tan, MD, FACP Associate Professor of Medicine, Mayo Medical School; Consultant and Person-in-Charge of Genitourinary Oncology-Medical Oncology, Division of Hematology/Oncology, Department of Internal Medicine, Mayo Clinic Jacksonville; Vice Chairman of Education, Division of Hematology/Oncology, Mayo Clinic Florida ... loại khối u hắc tố thường gặp người Mỹ gốc Phi người châu Á, đơi tìm thấy người da đen gặp người da trắng Dạng chiếm 2-8% u hắc tố người da trắng 35 – 60% người da màu - Dạng : U hắc tố không xếp... Đánh giá giai đoạn lâm sàng u hắc tố ác tính giai đoạn I, II tình trạng hạch lính gác yếu tố quan trọng tiên lượng thần gian sống thêm Ngồi ra, tình trạng hạch lính gác cịn cho biết thời gian khám... Cần cân nhắc tác dụng phụ xạ trị với lợi ích thu - Các yếu tố nguy cao để cân nhắc xạ trị bao gồm : hạch vỡ vỏ đại thể và/hoặc vi thể, di ≥ hạch tuyến mang tai, di ≥2 hạch cổ hạch nách, di ≥3