Bài giảng Hoá sinh Gan-Mật pdf

Bài giảng Hóa Sinh Gan-mật TS Phan Hải Nam Nội dung: Đại cương I Đặc điểm, TP hóa học nhu mơ gan II Chức hố sinh Gan 2.1 Chức chuyển hố: + Đặc điểm chuyển hóa glucid Gan: + Đặc điểm CH lipid gan + Đặc điểm CH protid gan 2.2 Chức tạo mật: - Tạo acid mật, muối mật - Tạo bilirubi (Sắc Tố Mật – STM) Đại cương Gan: CQ lớn nhất~ kg, quan trọng nhất, nhiều ch.năng ≠ : - Tuần hoàn: chuyển máu từ hệ thống TMC-> HT tuần hoàn chung, dự trữ M - Bài tiết: tiết mật xuống ruột-> Tiêu hố lipid - Chuyển hóa chất P,G,L - Bảo vệ khử độc: khử chất độc NS & ngoại sinh - Huyết học: tạo Máu thời kỳ bào thai, sx yếu tố đông máu Bệnh G- M -> Rối loạn chức phận thể -> xuất TCLS Phát triệu chứng = XN CLS -> ∆ , theo dõi, tiên lượng bệnh I Đặc điểm, TP hóa học nhu mơ gan * TP hóa học gan ⊥ : Nước- 70%, Chất khô: 30% Chất khô: Protid – 18-22% Glycogen/glucose – 3-7/ 0,1% Triglycerid – 2, Cholesterol- 2,3% P.Lipid- 2,5% - Protid: albumin, globulin, nucleoproteid, collagen Đặc biệt có ferritin, số a.a tự do, nhiều Glu - Glucid: 200g glycogen gan người trưởng thành - Lipid: lipid lớn, ~ 4,8% khối lượng gan - Enzym, vita: nhiều E, vita A, vita nhóm B; dự trữ vita (A, B12) * Thay đổi theo hoạt động, & bệnh lý: bệnh gan nhiễm m, bnh glycogen 2.1 Chc nng chuyn húa * Đặc ®iÓm chuyÓn hãa glucid/ Gan: +TB gan cho glucose thÊm qua tù + kho dù tr÷ glucid/ glycogen + CH glycogen: mạnh, vai trò chủ chốt ĐHĐM - Phân ly glycogen-> c.c glc cho m¸u, c¸ch: Thủ phân nhờ amylase maltase Phosphoryl phân: Glycogen-> G-1P G-6P -> Glc - Tỉng hỵp glycogen tõ: Glucose, C¸c ose ≠ : Ga, F, M (≠ cơ, TC khác) từ a.lactic, a.a sinh đờng, glycerol + phosphoryl hãa thiamin hydrochlorid = TPP (CoE cña decarboxylase, xóc t¸c khư CO2 c¸c α cetonic a) + Hệ thống ĐHĐM = hormon ∈ vào toàn vẹn c.n gan - Suy, xơ G -> Rối loạn ĐHĐM dù hệ thống hormon ⊥ - Khi cắt gan -> Glc máu ↓↓ -> tử vong + Glc thoái biến theo vòng a uronic -> acid glucuronic (vai trò liên hợp khử độc gan) + T.Hợp heparin: cần thiết cho q trình chống đơng máu Rối loạn CH glucid gan: bệnh chính: + Bệnh galactose máu: bẩm sinh - Do thiếu Ga-1P-uridyl transferase: Ga-1P ứ đọng, ↑ / máu -> NT ↑↑ Ga-1P -> Nhiễm độc, tổn thương não (co giật ), gan to, Gan nhiễm mỡ, xơ, đục nhân mắt, acid amin niệu + Bệnh ứ đọng glycogen gan: RL di truyền glycogen ↑ ,tích tụ gan, ↑ -> 12-16% (⊥ 3-7%)-> gan to, suy CN nhẹ Vì glycogen ko sử dụng -> ↓ĐM đói, nhiễm H + &↑ lipid máu * Đặc điểm CH lipid gan + Nơi tạo A.Mật TP (cholic, chenodeoxycholic a) + "O"Acid béo tạo acetylCoA / gan: xảy mạnh mẽ - phần acetylCoA bị "O“/ Krebs -> c.c NL cho gan - Phần lớn acetylCoA => Tổng hợp thể ceton -> mô (NL) (Acetoacetat sử dụng cho tim, vỏ thư.thận -> Glc Khi đói (75%), ĐTĐ, não sử dụng acetoacetat) + Là nguồn trực tiếp TG h.tương có VLDL + Tổng hợp mạnh Phospholipid (PL)- Lecithin + CH cholesterol mạnh/gan: tổng hợp, este hóa,và tiết Cholesterol => cholesterol este hóa: Choles.Acyl transferase Cholesterol + AcylCoA  > Cholesterol este + CoA CAT có gan=> tỷ lệ choles este /choles TP - đánh giá c.n gan ( ⊥ - 0,65, Gan bị t.t -↓ tới 0,5) Sơ đồ tổng hợp thể ceton/gan Acetyl-CoA Thiolase CoA Acetoacetyl-CoA AcetylCoA HMG-CoA Synthetase CoA HMG-CoA H2 O HMG-CoA Lyase AcetylCoA Acetoacetat “K” NADH2 NAD β-Hydroxybutyrat Gan nhiễm mỡ Chủ yếu ↑ TG/gan Sự tích tụ dài TG-> xơ & suy c.năng gan * GNM nguyên nhân: +Acid béo TD h.tương ↑ : từ TC mỡ, từ thuỷ phân TG LP (chylomicron) TC gan ↑ -> AB tự ↑ gan Sự tạo thành LP h.tương ko đáp ứng kịp với tốc độ AB TD vào gan -> TG bị tích tụ -> GNM Trường hợp GNM do: đói ăn & ni dưỡng = chế độ nhiều mỡ; gặp:/ĐTĐ ko kiểm soát /NĐ thai nghén + Do q/t tạo LP h.tương bị cản trở tổng hợp apoprotein bị rối loạn, cung cấp LP bị ↓ Các chất -> GNM: CCl4, Chloroform, Phospho, chì, arsenic (gây ức chế t.hợp protid gan) Nguyên nhân GNM: Thiếu protid, AB cần thiết, vitamin Nghiện rượu làm tích tụ mỡ gan * Đặc điểm CH protid/gan + Thối hóa TH aminoacid ko cần thiết: - Thoái hoá mạnh a.a: Khử A-O, trao đổi amin (TĐA) - TĐA có vai trị trung tâm quan trọng GOT, GPT & ư.d LS + Tổng hợp protein: TH a.acid KoCT - Ala,gly,Ser + Tổng hợp ure từ NH3 xảy mạnh gan OCT- chủ yếu có G, -> TH ure hoạt động đặc hiệu gan Suy, xơ G nặng: ↓TH ure/gan - dấu hiệu t.t gan tiến triển, -> ↑ NH3 máu -> Nhiễm độc (hôn mê gan) + G nơi TH albumin h.tư, CHE, &1 số yếu tố ĐM (prothrombin, fibrinogen) Bệnh gan tiến triển => ↓ Pro h.tư -> ↓ Ptt h.tư-> tràn dịch & phù + Ngồi ra, gan cịn tổng hợp acid uric, cholin, creatin, tham gia chuyển hóa histidin + Là nơi Hb -> Bilirubin TD (+ a.glucuronic) -> Bili LH/ gan (CH nitơ nhanh, mạnh (T/2 protid gan 10, 180 ngày) 2.2 Chức tạo mật gan TP mật: AM, Bilirubin (STM), cholesterol, ALP * Tạo Acid mật muối mật Tạo acid mật nguyên phát: Sơ đồ -> Từ cholesterol -> AM NP (cholic chenodeoxycholic acid) AMNP + glycin/taurin => AM L.hợp (glycocholat/taurocholat Na- muối AMLH) Tại ruột: - 90% AMNP tách glycin (taurin), THT qua TMC -> G, gan giữ lại tiết trở lại => chu trình R- G AM - phần-> đại tràng (VK đường ruột) => AMTP (Litocholic, deoxycholic.a), -> chu trình R-G & LH/Gan AM,MM - vai trị q.t tiêu hóa mỡ: tạo gan -> Thiếu MM ruột: tiêu hóa, HT lipid vita tan /L ↓ -> L thức ăn ↑ / phân -> chứng phân nhiễm mỡ 21 26 13 17 27 15 HO Cholesterol Acid mật Acid Cholic Acid Deoxycholic (3-7-12 Trihydroxy Cholanic acid) CH2-COOH NH2 CH2-CH2-SO3H NH2 (3-12 Dihydroxy Cholanic acid) Glycin Taurin Acid Litocholic (3-hydroxy Cholanic acid) Na+ + K Muối mật Glycocholat Na & K Taurocholat Na & K … SƠ ĐỒ: QUÁ TRÌNH TẠO MUỐI MẬT * Tạo bilirubin (sắc tố mật) Bilirubin TP = Bili TD (GT)/ M + Bilirubin LH (TT)/ G bilirubin LH/Ruột (VK): => Urobilinogen: Phần lớn uro -> ĐT theo phân , lại theo TMC -> gan (ch.t R-G) ⊥ : Bilirubin TP < 17,1, Bili TD < 12, Bili LH < 5,1 µ mol/l RLCH bilirubin -> vàng da: ( tan máu, tắc mật, t.t TBNM gan): Sự thay đổi Bilirubin bệnh: - Tan máu: Bili TD ↑↑ , Bili LH-bt, TP ↑ , Uro/NT (+), Bili N(-) - Viêm gan: Bili TD ↑ , LH-↑ , TP- ↑ , Uro ↑ , Bili niệu: (+) - Tắc mật: Bili LH ↑↑ , TP ↑ ↑ , TD- bt, Bili niệu (+), phân trắng (Vàng da: Bili TD > 25 µ mol/l) Sơ đồ thối biến Hb chu trình ruột-gan bilirubin HC (120 ngày)/VNM (TX,Gan, Lách ): Hb-> Bilirubin 1- “O” mở vòng, loại CO: tạo Vecdoglobin 2- Loại Fe +2, globin: tạo Biliverdin (xanh), 3- Khử biliverdin (+2H): -> Bilirubin (vàng) 3.3 ĐL Bilirubin toàn phần, trực tiếp HT Bili TP = Bili TD/GT + Bili LH/TT Tan máu: Bili TD , TP , Bili Niệu (-) Ý NGHĨA XÉT NGHIỆM BILIRUBIN HT Viêm gan VC:Bili TD, LH nhẹ Tắc mật:Bili LH , TP , Bili Niệu (+) * Cholesterol ë gan cholesterol hßa tan/ mËt (nhê AM) -> khái TB gan + Khi bÞ kÕt tđa: cholesterol tham gia => sái mËt + T¾c mËt: ↑ cholesterol (TD , este ít) PL h.tơng XN Choles TD, Choles este & TP h.tơng để phân biệt loại vàng da: - Choles TP: (hơi thấp); choles este hoá dấu hiệu đặc trng bệnh gan - Choles TP ↑ , cholesterol este ho¸ ⊥ dấu hiệu điển hình rối loạn đờng mật 2.3 Chức khử độc gan Gan có vai trò chủ yếu chống độc nội, ngoại sinh Nhờ hệ thống E (Cytocrom P450 E xúc tác f.ư liên hợp): biến đổi CĐ = chất KĐ (ít độc), dễ tan/ nưước, -> đào thải Quá trình khử độc gan chia loại: - Khử độc = cố định, thải trừ - Khử độc = f.ư hoá học (Cyt.P450) * Khử độc cố định, thải trừ: số KL (muối đồng,chì ), chất màu -> thể bị gan giữ lại -> thải nguyên vẹn qua đường mật mà chất hóa học ko bị biến đổi Dùng chất màu BSP (brom-sulphophtalein)-thăm dò CN gan * Khử độc = f.ư hoá học: q.t khử độc quan trọng + Đặc điểm: chất độc => chất KĐ (ít độc), dễ tan -> thải VD: Tổng hợp, đào thải ure từ NH độc + Khử độc = p.ứ hoá học gồm: (các f/ư - GK) - Bằng f/ư oxy hoá - Bằng f /ư khử - Bằng f /ư thuỷ phân - Bằng f/ư metyl hố (chất dị vịng pyridin ) - Bằng f.ư liên hợp: QT LH với gly: NH2 glycin + COOH CĐ => chất KĐ LH với glucuronic acid: phenol dx, alcol thơm bilirubin,steroid -> chất KĐ-> ĐT Ví dụ: Bili TD (Đ) + UDP-Glucuronic.a-> Bili LH (ko Đ)-> NT - LH với sulfonic acid - LH với acid acetic: cách đào thải sulfamid - LH với glutamin - LH với sulfocyanur Chu trình phản ứng Cyt.P450 1- Gắn chất vào Cyt.P450: Cyt.P450(Fe+3) + Thuốc Cyt.P450 (Fe+3) –Thuốc P/ư khử lần 1: NADP+ H+ NADP+ Cyt.P450(Fe+3)-Thuốc Cyt.P450(Fe+2)-Thuốc P/ư gắn oxygen tạo phức tam phân: Cyt.P450 - (Fe+2) + O2 Cyt.P450 - (Fe+2) Thuốc Thuốc-O2 Khử lần 2: tạo hydroxyl (OH) phức Cyt.P450 - (Fe+2): Cyt.P450 - (Fe+2) + Cyt.P450 - (Fe+3) Thuốc 2H H2 O Thuốc-OH Giải phóng Thuốc-OH & tạo lại Cyt.P450: Cyt.P450 (Fe+3) +3) Cyt.P450 - (Fe + Thuốc-OH Thuốc-OH Thuốc-OH: độc hơn, dễ đào thải => Vai trò khử độc, bảo vệ thể gan 2.3 Chu trình f.ư Cyt.P450 : 1- Gắn chất-> Cyt.P450 3- Gắn O2 -> P450-Thuốc-O2 2- khử lần 1-> P450-Thuốc 4- khử lần -> P450-Thuốc-OH 5- Giải phóng P 450 ban đầu, Thuốc-OH -> Đào thải ... thống TMC-> HT tuần hoàn chung, dự trữ M - Bài tiết: tiết mật xuống ruột-> Tiêu hoá lipid - Chuyển hóa chất P,G,L - Bảo vệ khử độc: khử chất độc NS & ngoại sinh - Huyết học: tạo Máu thời kỳ bào thai,... hợp, đào thải ure từ NH độc + Khử độc = p.ứ hoá học gồm: (các f/ư - GK) - Bằng f/ư oxy hoá - Bằng f /ư khử - Bằng f /ư thuỷ phân - Bằng f/ư metyl hoá (chất dị vòng pyridin ) - Bằng f.ư liên... choles este hoá dấu hiệu đặc trng bƯnh gan - Choles TP ↑ , cholesterol este ho¸ dấu hiệu điển hình rối loạn đờng mật 2.3 Chức khử độc gan Gan có vai trò chủ yếu chống độc nội, ngoại sinh Nhờ hệ