MỤC LỤC Lời giới thiệu 3 Lòi nói đầu 5 Chương I NGHIỆP vụ CÔNG TÁC KIEM nghiệm th u ố c 9 Bài 1 Hệ thông quản lý và kiểm tra chất lượng thuốc của Việt Nam 9 Võ Thị Bạch Huệ Bài 2 Công tốc đảm bảo chất.
MỤC LỤC Lời giới thiệu Lịi nói đầu Chương I NGHIỆP v ụ CÔNG TÁC KIEM nghiệm t h u ố c .9 Bài Hệ thông quản lý kiểm tra chất lượng thuốc Việt Nam .9 Võ Thị B ạch Huệ Bài Công tốc đảm bảo chất lượng thuốc 25 Võ Thi B ạch Huệ Bài Công tác kiểm nghiệm thuôc 30 Võ Thị B ạch Huệ Bài Công tác tiêu chuẩn 62 Nguyển Hữu Lạc Thuỷ Bài GLP ISO/IEC 17025 88 Võ Thị Bạch Huệ Bài Dược điển Việt Nam số Dược điển nước tiên tiến .118 Phan Hồ Nam Bài Thẩm định quy trình phân tích .135 Nguyến Đức Tuấn Chương II CÁC PHÉP THỬ THƯỜNG ÁP DỤNG TRONG DƯỢC ĐIỂN v i ệ t nam IV 185 Bài Xác định số lý học 185 T rần Thị Trúc Thanh Bài Các phản ứng định tính thường dùng Dược điển Việt Nam r v 198 Phùng Thế Đồng Bài 10 Giối hạn Arsen - kim loại nặng 214 Vĩnh Định Bài 11 Phép thử xác định màu sắc dung dịch giói hạn tiểu phân 221 Nguyễn Thị Hồng Hương Bài 12 Giới hạn cho phép thể tích, nồng độ, hàm lượng, phép thử độ đồng hàm lượng, độ đồng khối lượng dạng bào chế 234 Phan Thanh Dũng Chương III KIỂM NGHIỆM CÁC DẠNG BÀO CHẾ 242 Bài 13 Kiểm nghiệm thuốc bột, thuốc eô"m 242 Vĩnh Định B ài 14 Kiểm nghiệm viên nang 257 Nguyễn Thị Hồng Hương Bài 15 Kiểm nghiệm thuốc viên nén 268 Nguyển Thị Hổng Hương Bài 16 Kiểm nghiệm thuốc mềm dùng đa niêm mạc 285 Nguyễn Thị Hổng Hương Bài 17 Kiểm nghiệm dạng thuôc đặt 299 Phan Thanh Dũng Bài 18 Kiểm nghiệm thuôc uống dạng lỏng sirô, dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương 307 Trẩn Thị Trú c Thanh B ài 19 Kiểm nghiệm thuốc nhò mắt 313 Nguyễn Thị Hồng Hương Bài 20 Kiểm hghiệm thuốc tiêm, thuôc tiêm truyền 320 Nguyên Thị Hồng Hương Bài 21 Kiểm nghiệm thuốc dán, thuốc khí dung 332 Nguyển Đức Tuấn Bài 22 Kiểm nghiệm thc có nguồn gơc dược liệu 353 Nguyến Hừu Lạc Thuỷ Chương I NGHIỆP VỤ» CÔNG TÁC KIỂM NGHIỆM THUỐC • m B ài HỆ THỐNG QUÀN LÝ VÀ KIEM t r a CHẤT LƯỢNG THUỐC CỦA VIỆT NAM MỤC TIÊU ỉ Định nghĩa thuốc nêu mục đích GPs cần thiết p h ải đạt d ể đảm bảo chất lượng thuốc Phăn biệt thuốc đạt chất lượng, thuốc chất lượng, thuốc giả Trinh bày hệ thống quản lý chất lượng thuốc Việt Nam 1.1 THUỐC VÀ CHẤT LƯỢNG T h u ốc Theo Luật Dược Việt Nam [21] - Thuốc chất hỗn hợp chất dùng cho ngưịi nhằm mục đích phịng bệnh, chữa bệnh, chẩn đoán bệnh điều chỉnh chức sinh lý thể bao gồm thuốc thành phẩm, nguyên liệu làm thuốc, vac xin, sinh phẩm y tế, trừ thực phẩm chức [9] Theo WHO [50], thuôc định nghĩa theo ba cách sau: - Là chất hố học có thế’ ảnh hưởng đến phát triển tinh thần thể chất - Là chất hoá học sử dụng cho ngưịi hay cho động vật nhằm mục đích chẩn đốn, điều trị hay phòng bệnh (hoặc điều kiện bất thường khác), để làm nhẹ đau hay làm tàng sức chịu đựng, hay đê’ kiểm tra cải thiện trạng thối bệnh lý hay trạng thái sinh lý - Là chất sử dụng khơng thưịng xun ảnh hưởng hệ thần kinh trung ương Ngồi định nghĩa thuốc, cần ý số thuật ngữ liên quan tới thuốc [21]: —T h u ố c th n h phẩm dạng thuốc qua tấ t giai đoạn sản xuất, kể đóng gói bao bì ci dán nhãn —T h u ố c từ dược liệu thc sản xuất từ ngun liệu có nguồn gơ'c tự nhiên từ động vật, thực vật khống chất —Thuốc có h oạt ch ất tin h khiết chiết xuất từ dược liệu, thuốc có kết hợp dược liệu vâi hoạt chất hoá học tổng hợp không gọi thuốc từ dược liệu —T h u ốc đ ông y thuốc từ dược liệu, bào chế theo lý luận phương pháp y học cổ truyền nước phương Đông —T h u ô c thuốc chứa dược chất mới, thuốc có kết hợp dược chất lưu hành — N guyên liệ u làm th u ố c chất tham gia vào thành phần cấu tạo sản phẩm trình sản xuất thuốc — Dược c h ấ t (còn gọi hoạt chất) chất hỗn hợp chất có hoạt tính điểu trị sử dụng sản xuất thuốc —B iệ t dược thuốc có tên thương mại sở sản xuất thuốc đặt ra, khác với tên gốc tên chung quốc tế 1.2 C h ất lượng th u ố c Chất lượng thuốc tổng hợp tính chất đặc trưng thuốc thể hiện, mức độ phù hợp với yêu cầu định trưổc điều kiện xác định kinh tế, kỹ thuật xă hội thể u cầu: • Có hiệu lực phịng bệnh chũa bệnh; • Khơng có có tác dụng có hại; • Ốn định chất lượng thời hạn xác định; • Tiện dụng dễ bảo quản • Thuốc phải đảm bảo chất lượng tồn q trình từ lúc cịn ngun liệu đến chế tạo sẳn phẩm, tồn trữ đưa vào lưu thông phân phối đến tay người sủ dụng Để bảo đảm chất lượng thuốc sản xuất, nhập khẩu, lưu hành sử dụng, bảo đảm tuân thủ quy định Luật Dược, Luật Tiêu chuẩn Quy chuẩn kỹ thuật, Luật Chất lượng sản phẩm, hàng hoá văn quy phạm pháp luật có liên quan đối vồi chất lượng thuốic, phù hợp vói thơng lệ quốc tế, đáp ứng yêu cầu hội nhập quốc tế dược, Bộ Y tế hưổng dẫn việc quản lý chất lượng thuốc trình sản xuất, nhập khẩu, lưu hành sử dụng Việt Nam [21] [22] [16] 10 1.3 Đ ảm b ảo c h ấ t lượng th u ố c Đảm bảo chất lượng khái niệm rộng bao trùm tấ t vấn đề có ảnh hưởng chung riêng biệt tói chất lượng sản phẩm Đó tồn kế hoạch xếp đặt với mục đích để đảm bào dược phẩm có chất lượng đáp ứng mục đích sử dụng Đê đàm bảo cung cấp thuốc có chất lượng đến tay người sử dụng đòi hỏi phải thực tốt tất giai đoạn liên quan đến sản xuấi,, kiểm nghiệm, bảo quản, tồn trữ, lưu thông phân phối thuốc Để đạt mục đích cần phải áp dụng nguyên tắ c củ a th ự c hành tố t (GPa) 1.3.1 T h c h n h tốt s ả n x u ấ t (GMP) Trong sản xuất GMP (Good manufacture Practices) phần đảm bảo chất lượng, giúp đảm bảo sản phẩm dược sản xuất cách kiểm soát theo tiêu chuẩn chất lượng phù hợp với mục đích sử dụng chúng theo quy định giấy phép lưu hành Các nguyên tắc GMP trước hết hưóng tói loại bỏ nguy dễ xảy sản xuất dược phẩm Những nguy chia làm hai dạng: nhiễm chéo (đặc biệt nhiễm cốc yếu tô' tạp nhiễm không dự đốn trước) lẫn lộn, ví dụ dán nhãn sai bao bì đóng gói [6], [5] GMP có liên quan đến hai trình sản xuất kiểm tra chất lượng a) Tất cốc quy trình sản xuất xác định rõ ràng, rà soát cách có hệ thơng theo kinh nghiệm chứng minh đủ khả sản xuất sãn phẩm đạt yêu cầu chất lượng theo tiêu chuẩn định b) Các bước quy trình sản xuất phải thực thẩm định c) Có tất điều kiện thuận lợi cần thiết đối vối GMP, bao gồm: - Nhân viên có trình độ chuyên môn phù hợp qua đào tạo; - Đủ nhà xưởng khơng gian; - Máy móc thiết bị dịch vụ phù hợp; - Đúng nguyên vật liệu, bao bì nhãn mác; - Các quy trình hướng dẫn duyệt; - Bảo quản vận chuyển phù hợp d) Các hướng dẫn quy trình viết dạng hưâng đẫn ngơn từ dễ hiểu, rõ nghĩa, áp dụng cụ thể cho phương tiện, máy móc e) Cơng nhân vận hành đào tạo để thực quy trình cách xốc f) Có ghi chép lại (bằng tay thiết bị ghi chép) sản xuất thấy thực tế công đoạn nêu quy trình hướng dẫn 11 thực sô' lượng chất lượng sản phẩm đạt yêu cầu B ất sai lệch đáng kể phải ghi lại đầy đủ phải điều tra; g) Hồ sơ ghi lại việc sản xuất phân phơ'i giúp cho tra cứu lại tồn lịch sử lơ sản phẩm, phải lưu giữ theo mẫu đảm bảo dễ hiểu dễ tiếp cận h) Phân phối sản phẩm (bán buôn/quy mô lớn) phù húp để hạn chế đa nguy đối vỏi chất lượng i) Cần có hệ thống để thu hồi lơ sản phẩm bán hay cung cấp j) Những khiếu nại sản phẩm lưu hành phải kiểm tra, tìm ngun nhân thiếu sót chất lượng, có biện pháp phù hợp sản phẩm có sai hơng ngăn chặn việc lặp lại sai hỏng 1.3.2 T hự c h n h tố t p h ò n g k iể m n g h iệ m th u ố c (G LP ) Trong kiểm nghiệm GLP (Good laboratory Practices) - “Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm thuốc” có nghĩa thực hành tốt nguyên tắc kiểm nghiệm thuốc nhằm nân'g cao tính hiệu hệ thốhg phòng kiểm nghiệm thuốc hai mặt quản lý nghiệp vụ quản lý kỹ thuật, kể khu vực quản lý nhà nước doanh nghiệp, nhằm đảm bảo tính khách quan, trung thực xác việc đánh giá chất lượng thuốc Chúc phòng kiểm nghiệm thuốc đánh giá loại thuốc có đạt tiêu chuẩn chất lượng đãng ký hay khơng Phịng kiểm nghiệm công cụ đắc lực cho công tác quản lý chất lượng kết phân tích mẫu đáng tin cậy kết luận chất lượng thuốc xác Muốn công tốc kiểm nghiệm phải tiêu chuẩn hố Các ngun tắc thực hành tốt phịng kiếm nghiêm thuốc soạn thảo với mục đích cung cấp sỏ cho việc đánh giá phòng kiểm nghiệm [2], 1.3.3 T hự c h n h tố t b ả o q u ả n th u ố c (G SP) Trong bảo quản GSP (Good Storage Practices) biện pháp đặc biệt, phù hợp cho việc bảo quản vận chuyển nguyên liệu, sản phẩm tấ t giai đoạn sản xuất, bảo quản, tồn trữ, vận chuyển phân phổi thuốc để đảm bảo cho thành phẩm thuốc có chất lượng định đến tay người tiêu dùng GSP đưa nguyên tắc bản, hướng dẫn chung “Thực hành tốt bảo quản thuốc”, vói diễu khoản 115 yêu cầu Tuy nhiên, nguyên tắc, hướng dẫn điều chỉnh để đáp ứng yéu cầu cụ thể riêng biệt đảm bảo thc có chất lượng định GSP áp dụng cho nhà sản xuất, xuất khẩu, nhập khẩu, buôn bán, tồn trữ thuôc [3] 12 1.3.4 T hự c h n h tốt p h â n p h ố i th u ố c (GDP) GDP (Good Distribution Practices) phần công tác bảo đảm chất lượng toàn diện để chất lượng thuốc trì qua việc kiểm sốt đầy đủ tất hoạt động liên quan đến q trình phân phổi thc GDP bao gồm nguyên tắc bản, hưống dẫn chung “Thực hành tô't phân phôi thuốc”, nêu lên yêu cầu cần thiết cho việc vặn chuyển, bào quản, phân phối thuốíc để bảo đảm việc cung cấp thuốc đến tay người tiêu dùng cách kịp thời, đầy đủ có chết lượng dự kiến [7] 1.3.5 Thực h n h tố t n h th u ố c (G PP) Trong bán lẻ GPP (Good Pharmacy Practices) để đảm bảo sử dụng thuốc hợp lý, an tồn, có hiệu hai mục tiêu Chính sách Quốc gia thuốc Việt Nam Mọi nguồn thuốc sản xuất mtóc hay nhập đến tay người sử dụng hầu hết trực tiếp qua hoạt động sỏ bán lẻ thuôc "GPP" vàn đưa nguyên tắc, tiêu chuẩn thực hành nghề nghiệp nhà thuốc dưdc sĩ nhân dược sở tự nguyện tuân thủ tiêu chuẩn đạo đức chuyên môn mức cao yêu cầu pháp lý thiêu “GPP” phải đảm bảo thực ngun tắc sau: - Đặt lợi ích ngưịi bệnh sức khoẻ cộng đồng lên hết - Cung cấp thuốc đảm bảo chất lượng kèm theo thông tin thuốc, tư vấn thích hợp cho người sử dụng theo dõi việc sử dụng thuốc họ - Tham gia vào hoạt động tự điều trị, bao gồm cung cấp thuốc tư vấn dùng thuôc, tự điều trị triệu chứng bệnh đơn giản - Góp phần đẩy mạnh việc kê đơn phù hợp, kinh tế việc sử dụng thc an tồn, hdp lý, có hiệu [8], 1.4 T h u ốc đ ảm b ảo c h ấ t lượng, th u ố c c h ấ t lưdng, th u ố c giả 1.4.1 P h â n b iệ t - Thuốc đạt chất lượng thuốc đạt tiêu chuẩn chất lượng đăng ký theo tiêu chuẩn dược điển tiêu chuẩn sâ cùa nhà sản xuất - Thuốc chất lượng thuốc không đạt tiêu chuẩn chất lượng đàng ký với quan có thẩm quyền - Thuốc giả ỉà sản phẩm sản xuất dạng thuốc thuộc trường hợp sau đây: a) Khơng có dược chất b) Có dược chất không hàm lượng đăng ký với ý đồlừa đảo, c) Có dược chất khác vối dược chất ghi nhãn 13 d) Mạo tên, kiểu dáng còng nghiệp thuốc đăng ký bảo hộ sở hũu công nghiệp sở sản xuất khác 1.4.2 T rư n g h ợ p th u ố c k h ô n g đ ả m b ả o c h ấ t lư ợ n g - Thc khơng chủng loại có nhầm lẫn trình cấp phát, giao nhận - Thuốc không đạt tiêu chuẩn chất lượng đă đăng ký - Thuốc không đáp ứng đầy đủ yêu cầu ghi nhãn hàng hoố thuôc theo quy định Điều 37 Luật Dược quy định khác pháp luật có liên quan - Thc có vật liệu bao bì dạng đóng gói khơng đáp ứng yêu cầu bảo đảm chất lượng thuốc - Thuốc khơng có sơ' đăng ký chưa phép nhập khâu - Thc có thơng báo thu hồi sỏ sản xuất, quan quản lý, cđ quan kiểm tra chất lượng nhà nước thuốc Việt Nam nước - Thuốc giả, thuốc nhập lậu, thuốc không rõ nguồn gốc, xuất xứ - Thuôc sản xuất, nhập không hồ sở đăng ký giấy phép nhập - Thuốc có chứa chất bị cấm sử dụng sản xuất, chứa chất có hàm lượng, nồng độ vượt giới hạn hàm lượng, nồng độ cho phép - Thuốc thành phẩm sản xuất từ nguyên liệu không đạt tiêu chuẩn chất lượng ngun liệu khơng có nguồn gốc hợp pháp (nhập lậu, sỏ sản xuất nguyên liệu chưa có giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược nguyên liệu khơng phải mục đích dùng cho người ngun liệu chưa có giây phép sử dụng cho người) - Thuốc sản xuất sỏ chưa cấp giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh không đáp ứng điều kiện sản xuất (không đáp ứng nguyên tắc tiêu chuẩn “Thực hành tô't sản xuất thuốc - G M P’ quy định khác điều kiện kinh doanh dược) —Thuốc hết hạn sử dụng [1JJ 1.4.3 T rư n g h p c ó k h iế u n i v ề k ế t lu ậ n c h ấ t lư ợ n g th u ố c Trường hợp có khiếu nại kết luận chất lượng thuốc, Bộ Y tế định sở kiêm nghiệm thuôc xác định kết kiểm nghiệm chất lượng thuốc ngun tắc sỏ kiểm nghiệm khơng bên tranh chấp; có điểu kiện đạt tiêu chuẩn tối thiểu tương đương với cd sỏ kiểm nghiệm có kết kiểm nghiệm gây phát sinh tranh chấp [13] Giải khiếu nại kết luận chất lượng thuốc: sỏ kinh doanh thuốc có quyền khiêu nại kết luận chất lượng thuốc quan quản lý nhà nước dược [21] 14 HỆ THỐNG QUẲN L Ý CHẤT LƯỢNG THUOC 2.1 Chính pbủ Thống quản lý dược [21] 2.2 Bộ Y t ế 2.2.1 VỊ tr í v c h ứ c n ă n g Bộ Y tế quan Chính phủ, chịu trách nhiệm trước Chính phủ thực nhiệm vụ quản ]ý nhà nước Dược phạm vi nước 2.2.2 N h iệm vụ v q u y ền h n v ề d c v m ỹ p h ẩ m —Chủ trì xây dựng trình cấp có thẩm quyền ban hành ban hành theo thẩm quyền văn quy phạm pháp luật dược; sách, chiến lược, quy hoạch, k ế hoạch phát triển dược hướng dẫn triển khai thực sau ban hành —Xây dựng trình Chính phủ, Thủ tưống Chính phủ dự án cụ thể để xét ưu tiên, ưu đãi đầu tư phát triển ngành Dược hàng năm; đạo tổ chức thực dự án sau phê duyệt —Chủ trì, phối hợp với bộ, ngành liên quan ban hành theo thẩm tổ chức triển khai thực văn quy phạm pháp luật dược; điều kiện kinh doanh thuỗc, quản lý giá thuốc, lộ trình áp dụng tiêu chuẩn thực hành tốt —Thực hoạt động hợp tác hoà hợp quốc tế dược theo quy định pháp luật —Thanh tra, kiểm tra việc chấp hành pháp luật dược; giải khiếu nại, tô’ cáo xử lý vi phạm pháp luật dược theo quy định pháp luật [14], [17], —Ban hành quy chê chuyên môn, quy chuẩn kỹ thuật quốc gia dược, mỹ phẩm; ban hành Dược điển Việt Nam Dược thư quốc gia — Cấp, đình chỉ, thu hồi: chứng hành nghề Dược cho cá nhân đăng ký hành nghề Dược có vốn đầu tư nước ngồi; giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh thuốc sở sản xuất thuốc, sỏ làm dịch vụ bảo quản thuốc, dịch vụ kiểm nghiệm thuốc; giấy phép lưu hành thuốc; giấy phép xuâ't khẩu, nhập thuốc; giấy chứng nhận đạt tiêu chuẩn thực hành tơ’t sản xuất thuốc (GMP), thực hành tốt phịng kiểm nghiệm thuốc (GLP), thực hành tốt bảo quản thuốc (GSP), thực hành tốt thử thuốc lám sàng, thực hành tốt nuôi trồng, thu hoạch dược liệu; giấy phép đăng ký hoạt động thuốc Việt Nam doanh nghiệp nước cung cấp thuốc vào Việt Nam theo quy định pháp luật 15 Sai sô' thể tích thuốc nhỏ mắt DĐVN IV quy định A Với độ lệch cho phép tuỳ theo loại thể tích B Với giới hạn thể tích thừa cho phép tuỳ theo loại thể tích độ sánh dung dịch c Vối chênh lệch thể tích thừa cho phép thể tích +10% D Theo thể tích ghi nhãn DĐVN IV quy định việc kiểm tra tiêu độ vô khuẩn thuốc nhỏ mắt: A Như quy định đối vói thuốc tiêm B Như quy định thuốc tiêm có ống nhỏ giọt kèm phải kiểm tra độ vô trùng ô”ng nhỏ giọt c Như quy định đối vỏi thuốc tiêm có ống nhỏ giọt kèm, không cần kiểm tra độ vô trùng ống nhỏ giọt D Không cần phải kiểm tra tiêu độ vô khuẩn thuôc nhỏ mắt Đơi vâi thuốc nhỏ mắt, nhỏ mũi có đơn vị đóng gói nhiều liều: A Thịi gian sử dụng phải theo đđn bác sĩ B Nhãn không cần ghi thời gian sử đụng cho phép sử dụng đến hét c Nhãn phải ghi thòi gian sử dụng cho phép sử dụng 15 ngày sau ngày mả nắp lần đầu D Nhãn ghi thời gian sử dụng tính từ th’c sử dụng lần đầu Thời gian không tuần trừ có dẫn khác, sau thời gian khơng dùng thuốc 319 Bài 20 KIỂM NGHIỆM THUỐC TIÊM, THUỐC TIÊM TRUYỀN (PL 1.19) MỤC TIÊU Phân biệt loại thuốc tiêm Trinh bày chì tiêu kỹ thuật cho loại thuốc tiêm Phăn tích tính thích hợp loại ch i tiêu đôĩ với cúc dạng c h ế phẩm tiêm Nêu vài ví dụ thuốc tiêm có thị trường với chì tiêu kỹ thuật chúng ĐẠI CƯƠNG Định n ghĩa: thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền chế phẩm võ khuẩn dùng cho đường tiêm truyền tĩnh vào thể Có thể phân loại thuốic tiêm, thc tiêm truyền sau: —Thuốc tiêm: dung dịch nưổc dầu, nhũ dịch hổn dịch —Thuốc truyền tĩnh mạch: dung dịch nước nhũ tương dầu nưốc —Bột dung dịch đậm đặc để pha thuốc tiêm thc tiêm truyền sử dụng phải pha lỗng dung mơi thích hợp Các u cầu ngun liệu thuốc tiêm: — Dược chất phải loại nguyên liệu dùng để pha thuôc tiêm, thuốc tiêm truyền —Dung môi pha thuốc tiêm phải đảm bảo an tồn khơng ảnh hưởng đến hiệu lực điều trị thể tích tiêm, thưòng dùng nưốc cất để pha thuốc tiêm Chuyên luận nước cất pha chế thuốc tiêm (Aqua pro injection; Aqua sterilis pro injection;) có nêu tiêu chuẩn riêng cho dung môi Một sô' dung môi (ethanol, propylen glycol) hồ tan vơi nước, hay dầu thực vật trung tinh dung mơi thích hợp khác Ngồi dung mơi pha thuốc tiêm dầu thảo mộc trung tính chất hữu quy định để pha thuốc tiêm Dầu để pha tiêm phải đáp ứng nhũng tiêu: số xà phịng hố, acid béo tự 320 — Các tá dược: tuỳ theo chất hoạt chất, thành phần thc tiêm thêm chất để đẳng trương, điều chỉnh pH, tàng độ tan, độ ổn định cùa hoạt chất, gây thấm, nhũ hoá, phải đảm bảo an tồn khơng ảnh hưởng đến hiệu lực điều trị thuốc nồng độ sử dụng chế phẩm Thuốc tiêm vói liều 15 ml, thuổc để tiêm vào nội sọ, màng cứng, dịch não tuỷ tổ chức mắt không cho chất sát khuẩn vào phải trình bày dạng lọ đựng liều đơn Nhưng vối thuốc tiêm đóng nhiều liều đơn vị đóng gói thuổc tiêm khơng tiệt khuẩn nhiệt sau khí đóng ông (lọ) phải cho thêm chất sát khuẩn với nồng độ thích hợp, trừ thân chế phấm có đủ tính sát khuẩn cần thiết Khơng dược cho tá dược màu vào thuốc tiêm vói mục đích nhuộm màu chế phẩm Ngồi hoạt chất dung mơi, đa sơ’ thuốc tiêm đểu có thêm tá dược để làm đẳng trương dung dịch, điểu chỉnh pH, làm tăng độ tan bảo quản hoạt chất Dụng cụ đựng thũc tiêm (thường ống, lọ thuỷ tinh hay châì dẻo) sau đóng thuốc phải hàn kín hay đóng kín nút thích hợp theo tiêu chuẩn quy định Đồ đựng thuốc tiêm phải không làm thay đổi tính chất lý hố dung dịch tiêm không làm thay đôi tác dụng chữa bệnh thuốc Các lọ đựng đơn liều thuốc tiêm phải rút theo liều quy định kỹ thuật thông thường Đồ đựng thuốc tiêm, thuôc tiêm truyền phải đạt tiêu chất lượng quy định phụ lục 17.1; 17.3.2 Nút chai lọ thuôc tiêm thuốc tiêm truyền phải đạt tiêu quy định phụ lục 17.5 Thuôc tiêm nhũ dịch phải không thấy dấu hiệu tách lốp Kích thước hạt pha khuếch tán nhũ dịch tiêm tĩnh mạch phải kiểm tra đáp ứng yêu cáu sử dụng chế phẩm Thuốc tiêm hỗn dịch thấy lắng đọng phải dễ dàng khuếch tán lắc Hỗn dịch tiêm phải đủ bền phép rút liều lượng đồng khỏi lọ đựng Y Ê U CẦU CH ẤT LƯỢNG Vì thc tiêm phân thành nhiều loại chết khác nên có yêu cầu chất lượng riêng cho loại 2.1 Y c ầ u c h ấ t lư ợ n g c h o th u ố c tiê m 2.1.1 T ín h c h ấ t Màu sắc: Khơng màu có màu hoạt chất (theo chuyên luận riêng) Thuôc tiêm dung dịch quan sát điều kiện quy định phải khơng có hạt tiểu phân nhìn thấy Trạng thái phân tán: Thuốc tiêm hỗn dịch lắng cặn phải dễ 21-KNTHUỐC 321 dàng phân tán đồng lắc phải giữ đồng thịi gian đủ để lấy liều thuốc Kích thưốc phần lớn (trên 90%) tiểu phân hoạt chất phải dưối 15 ¡um, không 10% sô' tiểu phân kích thước 15 - 20 (im khơng có tiểu phân kích thưác 20 —50 um Thuốc tiêm nhũ tương phải khơng có biểu tách lớp 2.1.2 Đ ộ tro n g Thuốc tiêm dạng dung dịch phải suốt khơng có tiểu phân khơng tan kiểm tra bàng mắt thường điểu kiện quy định (Phụ lục 11.8, mục B DĐVN IV) 2.1.3 M àu s ắ c Khơng có màu có màu hoạt chất (chuyên luận riêng) 2.1.4 p H (Phụ lục 6.2 DĐVN IV) Đa sơ' thuốc tiêm có pH gần trung tính Trong sơ' trường hợp đặc biệt để hồ tan ổn định hoạt chất theo chuyên luận riêng Đo máv đo pH Riêng đơi vói thuốc tiêm dầu phải xác định sô' acid, số iod, s ố xà phịng hố, chất khơng xà phịng hố 2.1.5 Đ ộ vơ k h u ẩ n Tất chế phẩm tiêm tiêm truyền phải vô khuẩn Thử theo Phụ lục 13.7 DĐVN IV 2.1.6 N ội d ộ c tô'vỉ k h u ẩ n (Phụ lục 11.3 DĐVN IV) Phép thử nội độc tô vi khuẩn thực trường hợp quy định chuyên luận theo yêu cầu quy định riêng (trừ dẫn khác) Khi chuyên luận có quy định thử nội độc tơ' vi khuẩn khơng phải thử chất gây sốt, trừ quy định khác 2.1.7 C h ấ t g â y só t Khơng có (Phụ lục 13.4 DĐVN IV) Phép thử áp dụng với trường hợp sau: —Thuốc tiêm đơn liều tích > ml, thuốc tiêm truyền khơng có quy định thử nội độc tơ’ vi khuẩn, trữ có dẫn khác - Thc tiêm đdn liều tích < 15 ml mà nhãn có ghi ‘ khơng có chất gây sốt” khơng có quy định thử nội độc tơ' vi khuẩn, trừ có dẫn khác Tâ't chế phẩm phải thử tiêu khơng có chất gây sốt 2.1.8 G iới h n c h o p h é p v ề t h ể tíc h (xem 12) Thuốc rửa mắt nhiều liều phải đóng gói khơng q 200 ml cho dơn vị đóng gói nhỏ 322 Nếu khơng có dẫn khác, thc tiêm đơn liều phải đáp ứng phép thử sau: —Thuốc tiêm tích khơng lớn ml đáp ứng u cầu phương pháp —Thuốic tiêm tích lớn rril đáp ứng yêu cầu phương pháp Thuốc tiêm đem đo thể tích phải để cân với nhiệt độ phòng phải phán tán đồng Thể tích thuốc tiêm đóng nhiều liều phải đáp ứng yêu cầu Phụ lục 11.1 DĐVN IV —Đôi với thuốc tiêm nhiều liều lọ thể tích phải lớn so với số liều quy định lấy 2.1.9 Đ in h tin h Theo quy định chuyên luận riêng 2.1.10 Đ ịn h lư ợn g Theo chuyên luận riêng, hàm lượng hoạt chất phải nằm giới hạn cho phép 2.1.11 Đ ô đ n g đ ề u h m lư ơn g Áp dụng thuốc tiêm hỗn dịch đóng liều đơn có hàm lượng hoạt chất nhỏ mg nhỏ hdn 2% so vơi khơi lượng thuốc phải đáp ứng yêu cầu độ đồng hàm lượng (Phụ lục 11.2), trừ có dẫn riêng Nếu chế phẩm có nhiều thành phần hoạt chất', yêu cầu áp dụng cho thành phần hoạt chất nhỏ mg nhỏ 2% so với khối lượng thuốc Yêu cầu không áp đụng với thuốc tiêm chứa vitamin nguyên tô’ vi lượng 2.1.12 C c y c ầ u kỳ t h u ậ t k h c Theo quy định chuyên luận riêng Thuốc tiêm hỗn dịch cần xác định giỏi hạn kích thước tiểu phân Lấy lượng mẫu thử tương đương 10 ng pha rắn xác định kích thưóc hạt rán (tiểu phân) theo phụ lục 11.8 mục A Chế phẩm đạt yêu cầu chất lượng phải có 90% tiểu phân hoạt chất có kích thưổc < um, khơng q 10% sơ' tiểu phân kích thước 15 - 20 (xm khơng có tiểu phân kích thưóc 20 —50 um 2.1.13 H n d ù n g Theo chuyên luận riêng 2.2 Yêu cầu c h ấ t lượng ch o th u ốc tru y ền tĩnh m ạch (Intravenous Infusions) Thuốc tiêm truyền dung địch nước nhũ tương dầu nước vơ khuẩn, khơng có chất gây sốt, khơng có nội độc tơ”vi khuẩn, khơng chứa chất sát khuẩn, thưòng đẳng trương với máu, dùng để tiêm truyển tĩnh mạch với thể tích lớn tốc độ chậm 323 Dịch truyền dạng dung dịch quan sát với điều kiện thích hợp ỏ vùng khả kiên phải khơng có phần tử nhỏ nhìn thấy Dịch truyền ỏ dạng nhũ dịch phải khơng thể phân lóp Kích thước hạt pha khuếch tán nhũ dịch dùng để truyền tĩnh mạch phải kiểm tra lại theo yêu cầu sử dụng chế phẩm Thuôc truyền tĩnh mạch phải đạt yêu cầu thuốc tiêm yêu cầu sau: 2.2.1 Đ ộ tr o n g Các dung dịch tiêm truyền phải đạt quy định vê' độ thuôc tiêm kiểm tra mắt thường (Phụ lục 11.8, mục B) phải đáp ứng yêu cầu vể sô lượng giối hạn kích thước tiểu phân khơng quan sát mắt thường (Phụ lục 11.8, mục A) Các nhũ tương tiêm truyền khơng có dấu hiệu tách lớp Nhũ tương để tiêm truyền dấu hiệu tách lớp đường kính phần lớn (80%) giọt phân tán phải nhỏ |im khơng có giọt có đường kính lón ịim, trừ có dẫn riêng 2.2.2 G iới h n c h o p h é p v ề th ê tíc h (xem 12) Dáp ứng yêu cầu Phụ lục 11.1 Lấy đơn vị (ống, lọ ), riêng thc tiêm truyền tích 100 ml lấy đớn vị Xác định thể tích đơn vị bơm tiêm chuẩn ống đong chuẩn sạch, khơ, có độ xác phù hợp Thể tích đơn vị phải nằm giới hạn cho phép Nếu có đơn vị khơng đạt phải kiểm tra lại lần thứ hai giống lần đầu Chê phẩm đạt yêu cầu lần thử đơn vị tích nằm ngồi giới hạn cho phép 2.2.3 C h ấ t g â y s ố t (Phụ ìục 13.4) Khơng có Khơng phải thử chất gây sơ’t có quy định thử nội độc tô' vi khuẩn, trừ dẫn khác 2.2.4 C c y ê u c ầ u k ỹ th u ậ t k h c Theo quy định chuyên luận riêng Nếu quy định không yêu cầu thử nội độc tô' vi khuẩn, phải tiến hành thử chất gây sốt, trừ dẫn khác 2.3 Yêu cầ u c h ấ t lư ợng ch o th u ố c tiê m tru y ề n d n g bột, d ạn g dung d ịch đ ậm đ ặ c (powders or solutions for injections) Bột pha tiêm hay bột để pha thuốc tiêm (bao gồm chế phẩm đông 324 khô) dung dịch đậm đặc để pha thuốc tiêm hay thuốc tiêm truyền chế phẩm vô khuẩn, phải pha với thể tlch quy định chất lồng vơ khuẩn thích hợp trưốc dùng Sau pha, chúng phải tuân theo yêu cầu chất lượng đốĩ vâi thuôc tiêm thuôc tiêm truyền yêu cầu đây: 2.3.1 Đ ộ đ ổ n g đ ề u k h ô i lư ơn g (đôĩ với thuốc tiêm bột) Trừ dẫn khốc, chênh lệch khổì lượng thuốc tiêm bột phải đáp ứng yêu cầu thử (Phụ lục 11.3 DĐVN IV) Yêu cầu không áp dụng với chế phẩm cần thử độ đồng đểu hàm lượng Tiến hành: Loại bỏ nhãn, miếng nhôm bao bọc ống (lọ) đựng thuốic: - Rủa bên ống (lọ) ethanol 96% làm khơ hồn tồn Mỏ ống (lọ) cân tất phần ốhg (lọ) thuốic bên - Lấy hết thuốc ra, rửa ống (]ọ) phần nước ethanol 96%, làm khô cân - Hiệu sô khối lượng hai lần cân khối lượng thuốc - Làm lại phép thử với 19 ống (lọ) khác nhau, lấy xác định khối lượng thuôc trung bình Cho phép khơng q đơn vị có khơi lượng lệch ngồi quy định cho phép, khơng lệch 20% 2.3.2 Đ ộ đ n g đ ề u v ê h m lư ợn g (xem 12, Phụ lục 11.2) Thử theo phương pháp PL 11.2 DĐVN IV khơng có dẫn khác Áp dụng đôi vối thuốc bột tiêm tính theo đơn vị bào chê nhỏ có hàm lượng hoạt chất nhỏ mg hay nhỏ 2% (kl/kl) hay thuốc bột để pha tiêm truyền tĩnh mạch có khơi lượng cùa đdn vị nhỏ 40 mg 2.3.3 C h ấ t g â y s ố t - N ôi đ ô c t ố vi k h u ẩ n Khơng có chất gây sốt (Phụ lục 13.4) Nếu quy định không yêu cầu thử nội độc tô" vi khuẩn, phải tiến hành thử chất gây sốt Sau hoà tan hay làm thành hỗn dịch thể tích chất lịng thích hợp, chế phẩm phải đạt yêu cầu thử chất gây sốt đôi với thuốc tiêm hay tiêm truyền tĩnh mạch Với chê phẩm thuôc tiêm truyền phải thủ nội độc tơ vi khuẩn khơng phải thử chất gây sơ't ĐĨNG GĨI - GHI NHÃN - BẢO QUẢN Theo yêu cầu loại thuốc tiêm CÁC LOẠI THUỐC DÙNG TIÊM VÀ DỊCH T R U Y E N k h c Ngồi dạng cịn có dạng thuốc để cấy (Implants) Thuốc để cấy chế phẩm rắn tiệt trùng có kích thưóc hình 325 dạng thích hợp để cấy vào mơ (tổ chức) cở thể Thuôic để cấy phải dược đựng đồ đựng tiệt trùng Ghi chú: Phương pháp tiệt trùng sủ dụng để sản xuẵt thuôc tiêm truyền thưịng mơ tả chun luận riêng Dược điển —Trong trường hợp có dẫn nước dùng để tiêm chế phẩm tiêm truyền sản xuất nhà sản xuất thuốc, việc khử trùng không cần phải thực nước dùng tiêm tiệt trùng trước thành thành phẩm cuối — Trong trường hợp khơng có dẫn, nước dùng để tiêm phải đuổi hết khơng khí khí carbonic cách đun sơi 10 phút sau làm nguội điểu kiện khơng cho khơng khí khí carbonic hồ tan trâ lại Sau tiệt trùng nhiệt nồi hấp Nhãn phải ghi: + Ghi rõ lượng hoạt chất thể tích sử dụng thích hợp Ví dụ: mg/ml; 1.000 ng/ml + Tên chất phụ gia + Hạn dùng + Điều kiện bảo quản + Cách dùng (đường đưa thuốc vào thể: tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp) MỘT VÀI VÍ DỤ V Ể THUỐC TIÊM —Thuốc tiêm Adrenalin Injection 1000 (1 mg/ml) —Bột pha tiêm amoxicillin pro Injection lọ 250 mg, 500 mg, 1000 mg tính theo amoxicillin —Bột pha tiêm benzylpenicillin lọ 0,125 mg, 312 mg, 625 mg, hay 250000 UI, 500000 u i, 1000000 UI -T h u ố c tiêm cyanocobalamin (Injectio Cyanocobalamini) 1.000 Jig/ml —Thuốc tiêm truyền glucose (Infusio Glucosi) 50 g/1, 100 g/1, 250 g/1 —Thuốc tiêm truyền natri clorid đẳng trương (Infusio Sodium atrii Chloridi isotonica) * T huôc tiêm quinin dihyđroclorid Injectio Quinini dihydrochloridi: dung dịch vô khuẩn quinin dihydroclorid nước để pha thuốc tiêm Chế phẩm phải đáp ứng yêu cầu chuyên luận ‘Thuốc tiêm thuôc tiêm truyền” (Phụ lục 1.19, độ trong, độ đồng thể tích, độ vơ trùng) u cầu sau đây: Hàm lượng quinin dìhydrocloriđ, C80H24N2O2.2HCl từ 95,0% đến 105,0% so vối lượng ghi nhẵn 326 T ín h chất Dung dịch trong, gần không màu tởi màu vàng nhạt, không đậm hớn màu dung dịch đối chiếu chuẩn bị cách pha loảng 10 ml dung dịch kali dicromat 0,80 rag/ml bàng nước cất vừa đủ 20 ml Định tính A Tiến hành phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4 DĐVN IV) Bản mỏng: silica gel G; Dung môi khai triển: Diethylamin - Aceton - Toluen (10: 20: 80) Dung dịch thử: Lấy thể tích chê phẩm có chứa khoảng 0,5 g quinin đihydroclorid, chiết vói 50 ml hỗn hợp chloroform: ethanol 96% (2:1) Lấy lóp dung mơi hữu cớ lọc Dung dịch đôi chiếu (1): Dung dịch quinin Sulfat chuẩn 1,0% hỗn hợp chloroform - ethanol 96% (2:1) Dung dịch đơĩ chiếu (2): Dung dịch có chứa 1,0% chất chuẩn quinidin Su lfat q u in in S u lfa t tro n g hỗn hợp chloroform : e th a n o l 96% (2:1) Cách tiến hành: Chấm riêng biệt |J.1 dung dịch lên mỏng Triến khai sắc ký tới dung môi 15 cm Lấy bàn mỏng đế khị ngồi khơng khí Phun dung dịch acid sulfuric 0,05 M ethanol (TT), sau phun thc thử Dragendorff (TT) Vết sắc ký đồ dung dịch thử phải phù hợp với vết sắc ký đồ dung dịch đơì chiếu (1) vị trí, màu sắc kích thước Phép thủ có giá trị sác ký đồ dung dịch đối chiếu (2) phải cho vết tách biệt rõ ràng B Lấy 0,5 ml chế phẩm, thêm 0,5 ml dung dịch acid nitric 16% (TT) 0,5 ml dung dịch bạc nitrat 5% (TT) có tủa trắng lổn nhổn Tủa tan dung dịch amoniac 6M (TT) pH : pH chế phẩm không 2,5 (Phụ lục 6.2) C ác alcaloid, cinchona k h c: Tiến hành phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) Pha động: Hoà tan 6,8 g kali dihydrophosphat (TT) 3,0 g hexylamin (TT) 700 ral nước, điểu chỉnh đến pH = 2,8 bàng dung dịch acid phosphoric M (TT), thêm 60 m] acetonitril (TT) pha loãng thành 1000 ml nước Dung dịch thử: pha loãng chế phẩm vổi pha động để thu dung dịch có nồng độ 0,2% quinin dihydrocỉrid Dung dịch đối chiếu (1): hoà tan 20 mg chết chuẩn quinin Sulfat (đun nóng nhẹ cần) ml pha động pha loãng thành 10 ml vối pha động 327 Dung dịch đơì chiếu (2): hồ tan 20 mg chất chuẩn quinidĩn Sulfat (đun nóng nhẹ cẩn) ml pha động pha loãng thành 10 ml Dung dịch đơi chiếu (3): Pha lỗng ml dung dịch đô! chiếu thành 10 ml với pha động Pha loãng ml dung dịch thu thành 50 ml vối pha động Dung dịch đôi chiếu (4): hoà tan 10 mg thioure pha động thành 10 mì Dung dịch phản giải: hỗn hợp đồng thể tích cùa dung dịch đơi chiếu (X) dung dịch dôi chiếu (2) Điểu kiện sắc ký: Cột thép không gỉ (250 X 4,6 mm) nhồi pha tĩnh c (5 (im) (hypersìl DOS |jm thích hdp nhất) Tốc độ dịng: 1,5 ml/ phút Thể tích tiêm ịil Detector quang phổ tử ngoại bước sóng 250 nm cho sắc đồ dung dịch đôi chiếu (4) 316 nm cho sắc đồ dung dịch đôi chiếu khác Cách tiến hành: Tiêm dung dịch đối chiếu (2) (4), cần thiết điều chỉnh nồng độ acetonitril để sác ký đồ thu từ dung dịch đơi chiếu (2) có hệ sơ dung lượng pic quinidin 3,5 đến 4,5 Tiêm dung dịch đôi chiếu (1), (2), (3) dung dịch phân giải, sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (1) cho pic quinin pic dĩhydroquinin có thịi gian lưu tương đối so với quinin khoảng 1,4 sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (2) cho pic chinh quinidin pic dihydroquinidin có thịi gian lvíu tương đối so với quinidin khoảng 1,2 sắc ký đồ dung dịch phân giải cho pic: quinin, dihydroquinin, quinidin, dihydroquiniđin định tính so sánh thời gian lưu chúng với pic tương ứng sắc ký đồ dung dịch đôi chiếu (1) dung dịch đôi chiếu (2) Phép thử có giá trị sắc ký đổ dung dịch phân giải có độ phân giải pic quinin, quinidin 1,5 độ phân giải giũa pic dihydroquinidin quinin ỉà 1,0 tỷ sô tín hiệu pic nhiễu đưịng sác ký đồ dung dịch đơ'i chiếu (3) Tiêm dung dịch thử: tiến hành khoảng thòi gian gấp 2,5 lần thời gian lưu pic Tính hàm lượng phần trăm tạp chất liên quan phương pháp chuẩn hoá, bỏ qua pic có diện tích nhỏ điện tích pic sắc ký đồ dung dịch đôl chiếu (3) (0,2%) Hàm lượng dihydroquinidin không 10%, hàm lượng bất kỹ tạp chất liên quan rửa giải trưốc quinin không 5% hàm lượng tạp chất liên quan không 2,5% Định lượng Tiến hành phương pháp chuẩn độ mơi trưịng khan (Phụ lục 10.6 DĐVN IV) Lấy xác thể tích chế phẩm tương ứng vối 0,6 g quinin dihydrochlorid, thêm 20 ml nưóc ml dung dịch natri hydroxyd M (TT), 328 chiết lần, lần với 25 ml cloroíbrm (TT) Gộp dịch chiết cloroíorm rửa vâi 20 ml nưốc Làm khan dịch chiểt cloroíorm với natri sulíat khan (TT) làm bay ị áp suất kPA tởi khơ Hoà tan cắn với 50 ml acid acetic khan (TT) Thêm 20 ml anhydrid acetic (TT) chuẩn độ dung địch acid percloric 0,1 M (CĐ), đùng dung dịch tím tinh thể (TT) làm thị ml dung dịch acid percloric 0,1 M (TT) tương đương vói 19,87 mg CmHmN A - 2HC1 B ả o qu ản : tránh ánh sáng Loại thuốc: thuốc chống sốt rét Nồng độ thường dùng: 25%, 50% Chú ý: Cần pha loãng trước tiêm cỏ thể tiêm tĩnh mạch chậm theo dẫn bác sĩ T khoá Thuốc tiêm truyền; Thuốc tiêm bột; Dung d ịch truyền tinh m ch ; Thuốc đ ể cấy; Độ trong; Màu sắ c; Dung d ịch d ậm đ ặc dùng tiêm ; Độ vô trùng; C hất gáy sốt; N ội độc t ố vi khu ẩn CÂU HỎI ÔN TẬP Nêu tiêu để kiểm nghiệm dạng thuổc tiêm Khi kiểm nghiệm thuốc tiêm dung dịch, sai sơ’ thể tích cho phép sai sô’ thừa hay thiếu ? Tại ? Nêu cách thực sai sơ thể tích thuốc tiêm dung dịch sai sô’ khối lượng thuổc tiêm bột Nêu tiêu kiểm nghiệm thuôc tiêm bột Nêu tiêu kiểm nghiệm thuốc tiêm truyền mà khơng có kiểm nghiệm thuốc tiêm Nêu tiêu kiểm nghiệm thuốc tiêm hỗn dịch Tự LƯỢNG GIÁ Chọn câu trả lởi n h ấ t ch o c c câu sau b ằn g cá ch k h oan h tròn vào ch ữ đầu câu Các tiêu kiểm nghiệm thuốc tiêm bao gồm: (ngồi tính chất, định tính, định lượng): 329 A Độ trong, màu sắc, pH, sai số thể tích, xác định chất gây sốt, độ vơ trùng B pH, sai số thể tích, xác định chất gây sốt, độ vô trùng, c Sai số khối lượng, xác định chất gây sô't, độ vô trùng D Độ trong, màu sắc, pH, sai số thể tích, độ vơ trùng 2- Chi tiêu “Giới hạn tiểu phân” thực trong: A Thuốc tiêm dạng hỗn dịch, thuôc nhỏ mắt dạng hỗn dịch hay nhũ dịch B Tất thuốc tiêm, thuốc nhỏ mắt c Thuốc bột, cốm D Sirô uống, thuỗc m