Đang tải... (xem toàn văn)
Slide 1 ĐỘT BIẾN GEN (Bệnh phân tử) ĐỘT BIẾN GEN Mục tiêu Trình bày được các nguyên nhân và cơ chế gây nên một số kiểu đột biến gen Giải thích được cơ chế ở mức phân tử một số bệnh đột biến ở người (.
ĐỘT BIẾN GEN (Bệnh phân tử) ĐỘT BIẾN GEN Mục tiêu: -Trình bày nguyên nhân chế gây nên số kiểu đột biến gen - Giải thích chế mức phân tử số bệnh đột biến người (Hemoglobin, Thalassemia, Xeroderma Pigmentosum) ĐỘT BIẾN GEN I Khái niệm: + Là biến đổi xảy bên cấu trúc gen + Khi đột biến tạo allele khác + Do biến đổi Nu hay nhiều Nu + Không phát quan sát tế bào học + Đột biến tự nhiên → Tần số đột biến tự nhiên gen ổn định + Mức độ đột biến (mutation rate)? +Tần số đột biến gen(mutation frequency)? Mức độ đột biến gen: Số lượng đột biến đơn vị sinh học Ví dụ: Tỉ lệ đột biến hội chứng loạn sản sụn khoảng đột biến 100.000 giao tử, thường ghi tắt 4.10-5 Tần số đột biến: Tỷ lệ loại đột biến cụ thể nhóm sinh vật riêng lẻ Ví dụ : hội chứng loạn sản sụn, tần số đột biến Hoa Kỳ khoảng 2.10-4 có nghĩa khoảng / 20.000 người dân số Mỹ mang đột biến I Phân loại đột biến gen Ảnh hưởng lên cấu trúc gen Ảnh hưởng lên cấu trúc protein Nguồn gốc đột biến Ảnh hưởng lên cấu trúc gen Đột biến gen hay đột biến điểm (point muattions) Thay Nu Mất Nu Thêm Nu Đột biến gen hay đột biến điểm Biến đổi nhỏ đoạn DNA, thường liên quan đến Nu hay cặp Nu Đột biến thay Thay Nu Nu khác + Đồng chuyển (Transition) pirimidine → pirimidine : C ↔ T purine → purine: A ↔ G + Đồng chuyển (Transition) Đột biến gen hay đột biến điểm + Đảo chuyển (Transversion): Khi pirimidine thay purine hay purine pirimidine: C/T ↔ A/G Đột biến gen hay đột biến điểm + Mất Nu (Deletions): Mất Nu gen + Thêm Nu (Insertions): Thêm Nu vào gen Sửa chữa lỗi “mismatch” (Mismatch Repair - MMR) Các bước chung chế sửa chữa DNA Phát sai hỏng Loại bỏ Sự polymer hóa Nối Sai khác chế MMR, BER, NER MMR BER NER Điểm cắt đơn … phía chuỗi bị hư hỏng Điểm cắt đơn …… phía chuỗi bị hư hỏng Điểm cắt đơn …… phía chuỗi bị hư hỏng Bệnh khơ da sắc tố Xeroderma Pigmentosum (XP) Lỗi chế sửa chữa DNA sai hỏng tia UV gây (cơ chế sửa lỗi cắt bỏ nucleotide-NER) Bệnh nhân XP có biểu khô da với nhiều khu vực giảm sắc tố tàn nhang với cường độ khác sắc tố, loét giác mạc có nguy phát triển khối u ác tính da phơi nắng CƠ CHẾ ĐỘT BIẾN GENE HEMOGLOBIN VÀ THALASSEMIA Cấu trúc phân tử Hb GÂY BỆNH Hb tetramer gồm chuỗi α chuỗi β CƠ CHẾ ĐỘT BIẾN GENE HEMOGLOBIN VÀ THALASSEMIA GÂY BỆNH Bệnh Hb: - Ở bào thai + sơ sinh (HbF) HbF : chuỗi α + chuỗi γ (α2 γ2) → tháng thứ HbF giảm dần, thay HbA - Ở người trưởng thành (98%HbA1) HbA1 : chuỗi α + chuỗi β(α2β2) HbA2: chuỗi α + chuỗi δ(α2δ2) LCR: locus control region NHĨM CÁC HEMOGLOBIN BẤT THƯỜNG Do có thay amino acid vị trí bình thường amino acid khác làm thay đổi cấu trúc chuỗi globin polypeptide Sự thay đa số hay gặp chuỗi Các Hb bất thường hay gặp là: hemoglobin S (α2β2 Val), hemoglobin C (α2β2 6Glu Lys), 6Glu hemoglobin E (α2β2 26Glu Lys) 69 Bệnh hồng cầu hình liềm Bệnh hồng cầu hình liềm - Thể dị hợp tử ký hiệu HbA/HbS, với lượng HbS 20-45% hồng cầu hình lưỡi liềm - Thể đồng hợp tử HbS/HbS, hai bố mẹ mang HbS, lượng HbS có từ 80-100% BỆNH THALASSEMIA Có giảm hay không tổng hợp hay nhiều chuỗi globin bình thường Thalassemia có nhiều loại: -Alpha thalassemia: giảm tổng hợp chuỗi -Beta thalassemia: giảm tổng hợp chuỗi -Beta Thalassemia – Hemoglobin E: kết hợp beta thalassemia HbE Cơ chế sinh bệnh beta thalassemia Sau sinh, HbA tăng dần chiếm chủ yếu Các đột biến gene β globin gây hay giảm số lượng chuỗi β globin làm cho chuỗi α thừa (các chuỗi tạo hạt không tan, gắn vào màng hồng cầu máu ngoại biên làm hồng cầu bị phá hủy sớm, gắn vào hồng cầu lưới tủy xương làm hồng cầu lưới chết trước trưởng thành khiến tạo hồng cầu không hiệu tăng hoạt động tạo hồng cầu tủy xương) Khi chuỗi β giảm, chuỗi γ δ tăng để bù trừ, làm tăng HbF (α2γ2) HbA2 (α2δ2) Đặc điểm phân tử bệnh beta thalassemia Đột biến gene beta globin (HBB gene) NST 11 có exon intron, mã hóa cho chuỗi β globin dài 141 amino acid - Lặn NST thường Đột biến làm giảm số lượng chuỗi β globin: β+ thalassemia (ĐB thay Nu, đoạn nhỏ, thêm Nu) Đột biến gây tổng hợp hoàn toàn chuỗi β globin: gồm đột biến vô nghĩa, lệch khung: β0 thalassemia + Đột biến vô nghĩa: xảy thay nucleotide nucleotide → β0 thalassemia + Đột biến lệch khung thêm vài nucleotide vùng mã hóa gene β globin khơng hồn chỉnh Đây đột biến nghiêm trọng, gây Đặc điểm di truyền bệnh beta thalassemia (i) Thể nặng (Cooley): đồng hợp tử đột biến hay dị hợp tử kép đột biến β0 Bệnh biểu sớm trẻ sinh vài tháng đến vài tuổi Đặc trưng lâm sàng thiếu máu nặng, cần phải truyền máu thường xuyên để trì sống, vàng da, gan lách ta, biến đổi xương mặt Biến chứng ảnh hưởng đến đời sống tải sắt gây rối loạn chức quan, đặc biệt tim, gây tử vong Đặc điểm di truyền bệnh beta thalassemia (ii) Thể trung gian: thường kết hợp đột biến β+ đột biến β+ với β0 Thiếu máu nhẹ biểu muộn thể nặng, không cần phải truyền máu thường xuyên sống lâu đến trưởng thành Beta thalassemia–HbE coi thalassemia trung gian (iii) Thể nhẹ (thể ẩn): thường dị hợp tử đột biến, có triệu chứng lâm sàng, phát xét nghiệm máu mang thai, nhiễm trùng nặng ... bị đột biến mang oxy giống bình thường Loại đột biến gọi là: A .Đột biến ức chế B .Đột biến đồng nghĩa C .Đột biến vơ nghĩa D .Đột biến trung tính E .Đột biến lệch khung Nguồn gốc đột biến 3.1 Đột biến. .. dân số Mỹ mang đột biến I Phân loại đột biến gen Ảnh hưởng lên cấu trúc gen Ảnh hưởng lên cấu trúc protein Nguồn gốc đột biến Ảnh hưởng lên cấu trúc gen Đột biến gen hay đột biến điểm (point... đột biến tự nhiên gen ổn định + Mức độ đột biến (mutation rate)? +Tần số đột biến gen( mutation frequency)? Mức độ đột biến gen: Số lượng đột biến đơn vị sinh học Ví dụ: Tỉ lệ đột biến hội chứng