TRƯỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHIỆP TP HCM KHOA CÔNG NGHỆ HÓA HỌC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG KHÁNG VIÊM TRÊN MÔ HÌNH ỨC CHẾ TNF α VÀ THÀNH PHẦN HOÁ HỌC CỦA TRÁI ĐỦNG ĐỈNH Giảng viên hướng dẫn PGS.
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CƠNG NGHIỆP TP.HCM KHOA CƠNG NGHỆ HĨA HỌC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG KHÁNG VIÊM TRÊN MƠ HÌNH ỨC CHẾ TNF-α VÀ THÀNH PHẦN HOÁ HỌC CỦA TRÁI ĐỦNG ĐỈNH Giảng viên hướng dẫn: PGS.TS TRẦN NGUYỄN MINH ÂN PGS.TS LÊ TIẾN DŨNG Sinh viên thực hiện: BÙI THỊ PHƯƠNG BÌNH MSSV: 18087721 Lớp: DHHC14B Khố: 2018 – 2022 Tp Hồ Chí Minh, tháng năm 2021 TRƯỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHIỆP TP.HCM KHOA CƠNG NGHỆ HĨA HỌC KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG KHÁNG VIÊM TRÊN MƠ HÌNH ỨC CHẾ TNF-α VÀ THÀNH PHẦN HOÁ HỌC CỦA TRÁI ĐỦNG ĐỈNH Giảng viên hướng dẫn: PGS.TS TRẦN NGUYỄN MINH ÂN PGS.TS LÊ TIẾN DŨNG Sinh viên thực hiện: BÙI THỊ PHƯƠNG BÌNH MSSV: 18087721 Lớp: DHHC14B Khoá: 2018 – 2022 Tp Hồ Chí Minh, tháng năm 2021 i TRƯỜNG ĐH CƠNG NGHIỆP TP HCM KHOA CƠNG NGHỆ HĨA HỌC - // - CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự - Hạnh phúc - // - NHIỆM VỤ ĐỒ ÁN TỐT NGHIỆP Họ tên sinh viên: BÙI THỊ PHƯƠNG BÌNH MSSV: 18087721 Lớp: DHHC14B Tên đề tài: Nghiên cứu tác dụng kháng viêm mơ hình ức chế TNF-α thành phần hóa học trái đủng đỉnh Nhiệm vụ đề tài - Điều chế cao phân đoạn Phân lập xác định cấu trúc hợp chất Thử hoạt tính kháng viêm hợp chất phân lập cao chiết từ trái đủng đỉnh Docking hợp chất phân lập từ cao Ethyl Acetate với tế bào kháng viêm 4WCU Dự đoán ADMET hợp chất phân lập từ cao Ethyl Acetate Ngày giao nhiệm vụ đề tài: 25/09/2021 Ngày hoàn thành nhiệm vụ: 22/06/2022 Họ tên người hướng dẫn :PGS.TS Trần Nguyễn Minh Ân PGS.TS Lê Tiến Dũng TP Hồ Chí Minh, ngày 25 tháng 09 năm 2021 ii LỜI CẢM ƠN Sau năm học Trường đại học Cơng Nghiệp Hồ Chí Minh thầy cô trường đặc biệt thầy Khoa Cơng Nghệ Hóa Học dùng hết tâm huyết để truyền đạt vốn kiến thức giúp chúng em trở thành Kỹ sư Hóa tương lai giúp ích cho xã hội Lời em xin cảm ơn đến BGH Trường Đại học Cơng Nghiệp TP Hồ Chí Minh Khoa Cơng nghệ Hóa học tận tình giúp đỡ suốt thời gian em học tập trường Thứ hai, em xin chân thành cảm ơn sâu sắc đến hai thầy PGS TS Trần Nguyễn Minh Ân Khoa Cơng nghệ Hố học Trường Đại học Cơng Nghiệp Thành phố Hồ Chí Minh PGS.TS Lê Tiến Dũng Viện Khoa học Ứng dụng – Viện hàn lâm khoa học công nghệ Việt Nam trực tiếp hướng dẫn tận tình bảo, tìm hướng nguyên cứu, tiếp cận thực tế, tìm kiếm tài liệu, xử lý phân tích số liệu, giải vấn đề để em hồn thành tốt đồ án tốt nghiệp Thứ ba, em cảm ơn gia đình, bạn bè lúc bên cạnh động viên để em có động lực hồn thành tốt đồ án tốt nghiệp Tuy nhiên, kiến thức chun mơn em cịn nhiều hạn chế với việc thân chưa có nhiều kinh nghiệm nên đồ án em cịn nhiều thiếu sót Kính mong nhận góp ý thầy người Em xin chân thành cảm ơn! iii NHẬN XÉT CỦA GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN Phần đánh giá:(thang điểm 10) • • • • Thái độ thực Nội dung thực Kỹ trình bày Tổng hợp kết Điểm số:… Điểm chữ………………………………………………… TP.Hồ Chí Minh, ngày …tháng…năm 2022 Trưởng môn Giảng viên hướng dẫn Trần Nguyễn Minh Ân iv NHẬN XÉT CỦA GIẢNG VIÊN PHẢN BIỆN TP.Hồ Chí Minh, ngày …tháng…năm 2022 Giảng viên phản biện (Ký ghi họ tên) v MỤC LỤC Chương TỔNG QUAN 1.1 Lý chọn đề tài 1.2 Tổng quan đối tượng nguyên cứu 1.2.1 Danh pháp 1.2.2 Thực vật học 1.2.3 Nguồn gốc phân bố 1.2.4 Mô tả 1.3 Tổng quan tình hình ngun cứu ngồi nước 1.3.1 Nguyên cứu nước 1.3.2 Nguyên cứu nước 1.4 Tổng quan sàng lọc ảo in silico 1.4.1 Phương pháp docking phân tử Chương NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Mục tiêu nguyên cứu 2.2 Nội dung nguyên cứu 2.3 Phương pháp nguyên cứu 2.3.1 Phương pháp chiết xuất 2.3.2 Sắc ký lớp mỏng (TLC) 10 2.3.3 Sắc kí cột 11 2.3.4 Gel Sephadex LH – 20 11 2.3.5 Phương pháp sắc kí lớp mỏng điều chế 12 2.3.6 Phương pháp cộng hưởng hạt nhân (NMR) 13 2.3.7 Phương pháp đánh giá khả điều hoà viêm cao chiết chất sử dụng tế bào miễn dịch (Đại thực bào) 16 2.3.8 Phương pháp docking phân tử 18 Chương THỰC NGHIỆM 20 3.1 Nguyên liệu, thiết bị ,dụng cụ hóa chất 20 3.1.1 Nguyên liệu 20 3.1.2 Thiết bị 20 3.1.3 Dụng cụ 20 3.1.4 Hóa chất 20 vi 3.2 Xử lý nguyên liệu ban đầu 21 3.3 Phân lập tinh chế hợp chất từ trái đủng đỉnh 22 3.3.1 Khảo sát cao Etyl Acetate 23 3.3.2 Khảo sát phân đoạn CMEA3 24 3.3.3 Khảo sát đoạn CMEA3.3 26 3.3.4 Khảo sát đoạn CMEA3.3.6-CMEA3.3.8 27 3.3.5 Khảo sát đoạn CMEA3.3.6.2, CMEA3.3.7.2, CMEA3.3.7.3 CMEA3.3.8.2 28 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN 31 4.1 Kết hoạt tính kháng viêm cao chiết 31 4.2 Xác định cấu trúc phân lập 34 4.2.1 Hợp chất TB-CMEA2 34 4.2.2 Hợp chất TB-CMEA4 36 4.3 Kết docking phân tử hai hợp chất TB-CMEA2 TB-CMEA4 dược liệu đủng đỉnh 38 4.4 ADMET 43 Chương KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 50 5.1 Kết luận 50 5.2 Kiến nghị 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO 51 PHỤ LỤC 54 vii DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1 Cây đủng đỉnh Hình 2.1 Mơ tả SKLM 10 Hình 2.2 Mơ tả sắc kí cột 11 Hình 2.3 Cột Sephadex phịng thí nghiệm 12 Hình 2.4 Mơ tả phương pháp sắc ký lớp mỏng điều chế 13 Hình 2.5 Sơ đồ quy trình docking thuốc (ligand) đến DNA tế bào kháng viêm 19 Hình 3.1 Trái đủng đỉnh sau phơi khô 20 Hình 3.2 Quy trình thực nghiệm từ đủng đỉnh cao tổng 21 Hình 3.3 Quy trình chiết cao phân đoạn từ cao tổng 22 Hình 3.4 SKLM cao phân đoạn 22 Hình 3.5 SKLM phân đoạn Ethyl Acetate với tỉ lệ khác 23 Hình 3.6 Quy trình phân lập cao phân đoạn từ cao EA 24 Hình 3.7 SKLM phân đoạn cao CMEA 24 Hình 3.8 Quy trình khảo sát phân đoạn CMEA3 25 Hình 3.9 SKLM phân đoạn cao CMEA3 25 Hình 3.10 Quy trình khảo sát phân đoạn CMEA3.3 26 Hình 3.11 SKLM phân đoạn cao CMEA3.3 27 Hình 3.12 Quy trình khảo sát phân đoạn CMEA3.3.6-CMEA3.3.8 28 Hình 3.13 SKLM phân đoạn cao CMEA3.3.6-CMEA3.3.8 28 Hình 3.14 SKLM chất TB-CMEA2 29 Hình 3.15 SKLM dị hệ vết 29 Hình 3.16 SKLM chất TB-CMEA4 30 Hình 4.1 Đánh giá tỷ lệ tế bào sống sót theo nồng độ cao chiết trái đủng đỉnh 31 Hình 4.2 Đánh giá khả ức chế tiết NO cao chiết tế bào RAW 264.7 32 Hình 4.3 Đồ thị biểu diễn mức tiết TNF – α tế bào RAW 264.7 33 Hình 4.4 Hợp chất TB-CMEA2: syringaresinol 34 Hình 4.5 Tương quan HMBC hợp chất EL7 35 Hình 4.6 Hợp chất TB-CMEA4: 5-O-Caffeoylshikimic acid 36 Hình 4.7 Tương quan HMBC TB-CMEA4 37 viii Hình 4.8 Các tương tác ligand quan trọng hình thành amino acid hoạt tính nguyên tử hoạt động ligand cấu dạng bền nhất, (docking pose 323/500) trình bày sơ đồ 2D 39 Hình 4.9 Các liên kết Hydro hình thành amino acid chuỗi xoắn B với nguyên tử hoạt tính ligand cấu dạng bền nhất, ligand (pose 323) 40 Hình 4.10 Bản đồ ligand trình bày tương tác thứ cấp amino acid DNA protein với vị trí hoạt động ligand sơ đồ 2D gồm tương tác Hydrogen (đường màu xanh) tương tác lập thể (đường màu nâu đỏ), tương tác phủ lấp đường tròn màu xanh 40 Hình 4.11 Các tương tác ligand quan trọng hình thành amino acid hoạt tính nguyên tử hoạt động ligand cấu dạng bền nhất, (docking pose 349/500) trình bày sơ đồ 2D 41 Hình 4.12 Các liên kết Hydro hình thành amino acid chuỗi xoắn B với nguyên tử hoạt tính ligand cấu dạng bền nhất, ligand (pose 349) 41 Hình 4.13 Bản đồ ligand trình bày tương tác thứ cấp amino acid DNA protein với vị trí hoạt động ligand sơ đồ 2D gồm tương tác Hydrogen (đường màu xanh) tương tác lập thể (đường màu nâu đỏ), tương tác phủ lấp đường tròn màu xanh 42 Hình S.1 Phổ 1H – NMR TB-CMEA2 54 Hình S.2 Phổ 13C – NMR TB-CMEA2 55 Hình S.3 Phổ DEPT – NMR TB-CMEA2 56 Hình S.4 Phổ HMBC – NMR TB-CMEA2 57 Hình S.5 Phổ HSQC – NMR TB-CMEA2 58 Hình S.6 Phổ 1H– NMR TB-CMEA4 59 Hình S.7 Phổ 13C– NMR TB-CMEA4 60 Hình S.8 Phổ COSYGP – NMR TB-CMEA4 61 Hình S.9 Phổ DEPT– NMR TB-CMEA4 62 Hình S.10 Phổ HMBC– NMR TB-CMEA4 63 Hình S.11 Phổ HSQC– NMR TB-CMEA4 64 50 Chương KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 5.1 Kết luận Đối chiếu với nhiệm vụ đặt từ trước, đề tài phân lập thành công xác định cấu trúc chất syringaresinol (TB-CMEA2) O-Caffeoylshikimic acid (TBCMEA4) 5.2 Kiến nghị Do ảnh hưởng dịch COVID 19 thời gian có hạn nên chúng tơi dừng lại mức độ phân tích định danh hai chất syringaresinol (TB-CMEA2) OCaffeoylshikimic acid (TB-CMEA4) từ cao Ethyl Acetate trái đủng đỉnh thử hoạt tính kháng viêm cao tổng đủng đỉnh Ngoài ra, để phát triển mở rộng đề tài, tơi có số kiến nghị sau: - Tiến hành nghiên cứu thêm thành phần hóa học hoạt tính sinh học khác từ phân đoạn cao Ethyl Acetate cao khác từ trái đủng đỉnh Tiến hành khảo sát hoạt tính kháng viêm hợp chất phân lập 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] G.E.M Wimalasiria, P Ranasingheb, D.M.A Gunaratnec, L.P Vidhana Arachchia, (2015) “Antioxidant and anti-diabetic properties of Caryota urens (Kithul) flour” Procedia Food Science ( 2016 ) 181 – 185 [2] P Ranasinghe, G.A.S Premakumara1*, C.D Wijayarathna2 and W.D Ratnasooriya, (2012) “Antioxidant Activity of Caryota urens L (Kithul) Sap” Tropical Agricultural Research Vol 23 (2):117– 125 (2012) [3] Võ Văn Chi, Trần Hợp, (1999) “Cây cỏ có ích Việt Nam” Nhà xuất Giáo dục Hà Nội (1999) [4] Phạm Hoàng Hộ, (2003) “Cây cỏ Việt Nam, tập 3” Nhà xuất Trẻ Thành phố Hồ Chí Minh, 2003 [5] Võ Văn Chi, (2012) “Từ điển thuốc Việt Nam” Nhà xuất Y học, 2012 [6] Lê Trọng Đức, Nguyễn Nguyễn Cường Phát, Huỳnh Tiến Sỹ, (2019) “Nghiên cứu số hoạt tính sinh học cao chiết ethanol từ đủng đỉnh (caryota mitis L.) Đánh giá khả điều hịa glucose thơng qua hoạt tính ức chế enzyme α-glucosidase” Tạp Chí Khoa Học Trường Đại Học Sư Phạm Tp Hồ Chí Minh- Tập 16, Số 12 (2019): 961-974 [7] Devanesan Arul Anantha , Thilagar Sivasudhaa, Angappan Rameshkumarb, Ramachandran Jeyadavia, Smilin Bell Aseervathama ,(2013) “Chemical constituents, in vitro antioxidant and antimicrobial potential of Caryota urens L” IOSR Journal of Applied Chemistry (IOSR-JAC) e-ISSN: 2278-5736 Volume 5, Issue (Sep – Oct 2013), PP 0512 [8] Hasan M.H Muhaisen, (2013) “Chemical Constituents from the Base Leaves of Caryota Urens (Palmae)” IOSR Journal of Applied Chemistry (IOSR-JAC) e-ISSN: 2278-5736 Volume X, Issue X (Sep – Oct 2013), PP 01-00 [9] Vaishnavi R Suneetha V, (2013) “Phytochemical analysis on Caryota urens (fishtail palm) fruit from VIT university campus for pharmaceutical use” Scholars Research Library Der Pharmacia Lettre, 2013, (3):71-75 [10] Xiao-Xin Chen, Hui-Ling Feng, Yu-Mei Ding, Wei-Ming Chai, Zhi-Hao Xiang, Yan Shi, Qing-Shi Chen, (2014) “Structure characterization of proanthocyanidins from Caryota ochlandra Hance and their bioactivities” in tạp chí Food Chemistry 155 (2014) 1– [11] Islam A Abdelhakim, Mohamed Ahmed El-Mokhtar, Afaf M Abd El-Baky, Dauod W Bishay, (2017) “Chemical constituents and antimicrobial activity of the leaves of Caryota mitis Lour (Arecaceae)” Journal of Medicinal Plants Studies 2017; 5(5): 250-255 [12] A R Hamed, A H Abou Zeid, H M EI-Rafie, Z A Kandil, R H EI-Akad, M A Farag, (2020) “Bioactivity Guided Investigation of Caryota mitis & Caryota urens Chemopreventive Activity via In Vitro and In Silico Studies” Egypt J Chem Vol 63, No 12 pp 5071 - 5086 (2020) 52 [13] Nguyễn Trường Tiên, Bùi Thị Thanh ( 2018) “Dự đoán kiểu liên kết lực chất ức chế non- nucleoside enzyme phiên mã ngược HIV-1 phương pháp docking phân tử”, Tạp chí phát triển Khoa học Cơng nghệ, tập 21 số T1-2018, Đại học sư phạm Đà Nẵng- Đại học KHTN TP.HCM [14] Phạm Minh Quân, Lê Thị Thùy Hương, Trần Quốc Toàn, Phạm Thị Hồng Minh, Phạm Quốc Long (2020), “Phương pháp sàng lọc ảo nghiên cứu phát triển” Báo cáo khoa học hội nghị kỉ niệm 45 năm VAST, Viện Hóa học Các hợp chất thiên nhiên-Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam -Học viện Khoa học Công nghệ- Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam [15] Xuan-Yu Meng,(2011) “Molecular Docking: A powerful approach for structure-based drug discovery”, Curr Comput Aided Drug Des, 2011, 7(2): 146–157 [16] Nguyễn Kim Phi Phụng (2007) “Phương pháp cô lập hợp chất hữu cơ” Nhà xuất Đại học Quốc gia TP Hồ Chí Minh (2007) [17] ] K Cơng (2018) et al “Bài giảng môn phương pháp đại phân tích cấu trúc phân tử” Vol 2018, 2018 [18] Vane JR, Michell JA, Appleton I, Tomlinson A, Bishop-Bailey D, Croxtall J and Willoughby D.A,(1994) "Vane JR, Mitchell JA, Appleton I, Tomlinson A, BishopBaileInducible isoforms of cyclooxygenase and nitric-oxide synthase in inflammation," Vane JR, Mitchell JA, Appleton I, Tomlinson A, Bishop-Bailey D,Croxtall J, Willoughby D A, IndProc Natl Acad Sci., vol 91, pp 2046-2050, 1994 [19] Nguyễn Thị Minh Thu ( 2020) “Phân lập, xác định cấu trúc đánh giá khả kháng viêm hoạt chất phân lập từ lồi sa nhân tím ( Amomum Longiligulare T.L.WU)” Luận văn Thạc Sĩ Hóa Học, Học viện Khoa học Công nghệ, Hà Nội [20] Mohd Aamir, Vinay Kumar Singh, Manish Kumar Dubey, Mukesh Meena, Sarvesh Pratap Kashyap, Sudheer Kumar Katari, Ram Sanmukh Upadhyay Amineni Umamaheswari4 and Surendra Singh (2018) “In silico Prediction, Characterization,Molecular Docking, and Dynamic Studies on Fungal SDRs as Novel Targets for Searching Potential Fungicides Against Fusarium Wilt in Tomato” Predictive Toxicology [21] Jarapula, R., Gangarapu, K., Manda, S & Rekulapally, S Synthesis, (2016) “in Vivo Anti-Inflammatory Activity, and Molecular Docking” Studies of New Isatin Derivatives Int J Med Chem [22] Zhang, H J., Wang, X Z., Cao, Q., Gong, G H & Quan, Z S (2017) “Design, synthesis, anti-inflammatory activity, and molecular docking studies of perimidine derivatives containing triazole” Bioorganic Med Chem Lett 27, 4409–4414 [23] Sargsyan, K., Grauffel, C & Lim, C (2017) “How Molecular Size Impacts RMSD Applications in Molecular Dynamics Simulations J Chem” Theory Comput 13, 1518– 1524 [24] Grawal, P et al.(2019) “Benchmarking of different molecular docking methods for protein-peptide docking” BMC Bioinformatics 19, 106–124 53 [25] Hidalgo-Figueroa, S et al (2021) “Synthesis, molecular docking, dynamic simulation and pharmacological characterization of potent multifunctional agent (dual GPR40-PPARγ agonist) for the treatment of experimental type diabetes.” Eur J Pharmacol 907 [26] Bitew, M et al (2021), “Pharmacokinetics and drug-likeness of antidiabetic flavonoids: Molecular docking and DFT study” PLoS ONE 16 [27] Sibanyoni, M N et al “Isolation, in vitro evaluation and molecular docking of acetylcholinesterase inhibitors from South African Amaryllidaceae” Fitoterapia 146, 104650 (2020) [28] Aamir, M et al (2018) “In silico prediction, characterization, molecular docking, and dynamic studies on fungal SDRs as novel targets for searching potential fungicides against fusarium wilt in tomato” Front Pharmacol 9, 1–28 [29] Florence Uchenna Eze1, Uchechukwu Christopher Okoro1, David Izuchukwu Ugwu1 and Sunday N Okafor, (2019) “Biological Activity Evaluation of Some New Benzenesulphonamide Derivatives” Medicinal and Pharmaceutical Chemistry [30] Tran Nguyen Minh An, (2020) “Green Synthesis Using PEG-400 Catalyst, Antimicrobial Activities, Cytotoxicity and In Silico Molecular Docking of New Carbazole Based on α Aminophosphonate”, ChemistrySelect 2020, 5, 6339 – 6349 [31] Fumiko A and Tatsuo Yamauchi (1988), “9α-Hydroxylpinoresinol, 9αhydroxymedioresinol and related lignan from Allamanda neriifolia”, Phytochemistry, 27(2), pp 575-577 54 PHỤ LỤC Hình S.1 Phổ 1H – NMR TB-CMEA2 55 Hình S.2 Phổ 13C – NMR TB-CMEA2 56 Hình S.3 Phổ DEPT – NMR TB-CMEA2 57 Hình S.4 Phổ HMBC – NMR TB-CMEA2 58 Hình S.5 Phổ HSQC – NMR TB-CMEA2 59 Hình S.6 Phổ 1H– NMR TB-CMEA4 60 Hình S.7 Phổ 13C– NMR TB-CMEA4 61 Hình S.8 Phổ COSYGP – NMR TB-CMEA4 62 Hình S.9 Phổ DEPT– NMR TB-CMEA4 63 Hình S.10 Phổ HMBC– NMR TB-CMEA4 64 Hình S.11 Phổ HSQC– NMR TB-CMEA4 ...TRƯỜNG ĐẠI HỌC CƠNG NGHIỆP TP.HCM KHOA CƠNG NGHỆ HĨA HỌC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG KHÁNG VIÊM TRÊN MƠ HÌNH ỨC CHẾ TNF- α VÀ THÀNH PHẦN HOÁ HỌC CỦA TRÁI ĐỦNG ĐỈNH Giảng viên... Nghiên cứu tác dụng kháng viêm mơ hình ức chế TNF- α thành phần hóa học trái đủng đỉnh Nhiệm vụ đề tài - Điều chế cao phân đoạn Phân lập xác định cấu trúc hợp chất Thử hoạt tính kháng viêm hợp... thấy tiềm hợp chất có đủng đỉnh việc hỗ trợ điều trị bệnh liên quan xương khớp nên đề tài thực ? ?Nghiên cứu tác dụng kháng viêm mơ hình ức chế TNF- α thành phần hóa học trái đủng đỉnh? ?? 1.2 Tổng quan