LÊ ĐĂNG HUY PHÁT HIỆN hợp CHẤT ức CHẾ ENZYM PROTEASE (MPRO và PLPRO) của VIRUS SARS COV 2 sử DỤNG mô PHỎNG ĐỘNG lực học PHÂN tử KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ ĐĂNG HUY PHÁT HIỆN HỢP CHẤT ỨC CHẾ ENZYM PROTEASE (MPRO VÀ PLPRO) CỦA VIRUS SARS-COV-2 SỬ DỤNG MÔ PHỎNG ĐỘNG LỰC HỌC PHÂN TỬ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2022 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ ĐĂNG HUY Mã sinh viên: 1701256 PHÁT HIỆN HỢP CHẤT ỨC CHẾ ENZYM PROTEASE (MPRO VÀ PLPRO) CỦA VIRUS SARS-COV-2 SỬ DỤNG MÔ PHỎNG ĐỘNG LỰC HỌC PHÂN TỬ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Phạm Thế Hải Nơi thực hiện: Bộ mơn Hóa Dược HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành tới người thầy – PGS TS Phạm Thế Hải, giảng viên Bộ mơn Hóa Dược, Đại học Dược Hà Nội – người thầy tận tâm hướng dẫn, bảo từ bước chập đường nghiên cứu khoa học suốt qng thời gian tơi thực khóa luận Thầy người truyền cảm hứng khoa học cho tơi, mà thầy cịn dạy cho tơi kiến thức sâu rộng phương pháp làm việc đầy hiệu quả, đưa lời khun hữu ích với tơi định hướng phát triển thân làm nghiên cứu khoa học Tôi vô biết ơn xin chân thành cảm ơn thầy cô Bộ môn Hóa Dược ln tạo điều kiện thuận lợi cho tơi nghiên cứu, học tập hồn thành khóa luận Tơi xin cảm ơn gia đình bạn bè, người ủng hộ đường chọn, người ln sát cánh cho tơi góp ý chân thành q trình hồn thiện khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn tới SSC - Sci-students' Companion tổ chức buổi workshop ý nghĩa có lời khun thật bổ ích giúp tơi hồn thiện khóa luận Cuối cùng, tơi xin cảm ơn tới Ban giám hiệu tồn thể thầy giáo Trường Đại học Dược Hà Nội dạy dỗ tạo điều kiện giúp tơi hồn thành q trình học tập hồn thiện q trình bảo vệ khóa luận Hà Nội, ngày 25 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Lê Đăng Huy MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan protease SARS-CoV-2 1.1.1 Cấu trúc bước đầu trình dịch mã virus SARS-CoV-2 1.1.2 Protease virus SARS-CoV-2 1.1.2.1 Sự tương đồng chủng coronavirus 1.1.2.2 Cấu trúc Mpro PLpro .5 1.2 Tổng quan mô động lực học phân tử .9 1.2.1 Đại cương mô động lực học phân tử 1.2.2 Nguyên lý .10 1.2.3 Năng lượng tự liên kết 11 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 14 2.1 Nguyên liệu thiết bị 14 2.2 Nội dung nghiên cứu 14 2.3 Phương pháp nghiên cứu 14 2.3.1 Xây dựng mơ hình 2D QSAR sàng lọc sơ 15 2.3.2 Mô docking 19 2.3.3 Mô động lực học phân tử 21 2.3.3.1 Kiểm tra tính ổn định phức hợp 21 2.3.3.2 Tính toán lượng tự liên kết 22 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .23 3.1 Xây dựng mơ hình 2D QSAR sàng lọc sơ 23 3.2 Mô docking 27 3.3 Mô động lực học phân tử 29 3.4 Bàn luận 34 3.4.1 Ưu điểm phương pháp 34 3.4.2 Nhược điểm phương pháp 35 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .37 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT Å Angstrom (Đơn vị đo khoảng cách, chiều dài liên kết) AD Application domain (Miền ứng dụng) Ala Alanin Arg Arginin Asn Asparagin Asp Acid aspartic COVID-19 Bệnh coronavirus gây năm 2019 cryo-EM Cryogenic electron microscopy (Kính hiển vi điện tử lạnh ) Cys Cystein D-A Donor - Acceptor (Nguyên tử cho - nhận liên kết hydro) EPR Electron paramagnetic resonance (Cộng hưởng thuận từ điện tử) FFTs Fast Fourier transforms (Phép biến đổi Fourier nhanh) FRET Förster resonance energy transfer (Cộng hưởng Förster truyền lượng ) GA Genetic algorithm (Thuật toán di truyền) Gln Glutamin Glu Acid glutamic Gly Glycin His Histidin IC50 The half maximal inhibitory concentration (Nồng độ ức chế 50%, thường dùng chất ức chế protein, chất đối vận thụ thể,…) Leu Leucin LIE Linear interaction energy (Năng lượng tự tuyến tính) LOO CV Leave-one-out cross-validation (Kiểm chứng chéo leave-one-out) Lys Lysin MD Molecular dynamics (Động lực học phân tử) MERS-CoV Middle East respiratory syndrome coronavirus (Virus gây hội chứng hô hấp cấp tính Trung Đơng) Met Methionin MM/PB(GB)SA Molecular mechanics Poisson-Boltzmann (generalized Born) surface area Mpro Main protease / 3-chymotrypsin-like protease (protease / protease giống 3-chymotrypsin) MSA Multiple sequence alignments (Bắt cặp nhiều trình tự) NMR Nuclear magnetic resonance (Cộng hưởng từ hạt nhân) nsp Non-structural protein (Protein phi cấu trúc) ORF Open reading frame (Khung đọc mở) Phe Phenylalanin PLpro Papain-like protease (protease giống papain) PME Particle-Mesh Ewald Pro Prolin QSAR Quantitative Structure – Activity Relationship (Tương quan định lượng cấu trúc – tác dụng) RMSD Root-mean-square deviation (Độ lệch bình phương gốc) RMSF Root mean square fluctuation (Dao động bình phương gốc) SARS-CoV Severe acute respiratory syndrome coronavirus (Virus gây hội chứng hơ hấp cấp tính nghiêm trọng coronavirus) SARS-CoV-2 Severe acute respiratory syndrome coronavirus (Virus gây hội chứng hơ hấp cấp tính nghiêm trọng coronavirus 2) Ser Serin Thr Threonin Trp Tryptophan Tyr Tyrosin Val Valin DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Kết thống kê mơ hình 2D QSAR 25 Bảng 3.2 Điểm số docking pIC50 dự đoán cấu trúc ức chế tiềm đồng thời Mpro PLpro 28 Bảng 3.3 Giá trị RMSD phối tử 40ns mô MD cuối .30 Bảng 3.4 Tương tác phối tử trung tâm hoạt động thời điểm cuối 32 Bảng 3.5 Năng lượng tự liên kết MM/GBSA phức hợp .34 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 Bộ gen bước đầu trình dịch mã virus SARS-CoV-2 Hình 1.2 Sự bắt cặp nhiều trình tự Mpro (A) PLpro (B) ba chủng coronavirus người (SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV) Hình 1.3 Xếp chồng cấu trúc monomer Mpro (A) and PLpro (B) SARSCoV-2 (hồng), SARS-CoV (xanh ngọc), MERS-CoV (xanh lá) Hình 1.4 Chu trình xúc tác Mpro với đôi xúc tác (Cys145-His41) Hình 1.5 Chu trình xúc tác PLpro với ba xúc tác (Cys111-His272-Asp286) .8 Hình 2.1 Quy trình thực nghiên cứu 15 Hình 3.1 Biểu đồ phân tán mơ hình LMO (A - Mpro, B - PLpro) mơ hình ngẫu nhiên Y (C - Mpro, D - PLpro) so với mơ hình QSAR gốc .23 Hình 3.2 Biểu đồ phân tán MLR (A - Mpro, B- PLpro) biểu đồ William đại diện cho miền ứng dụng (C- Mpro, D- PLpro) .26 Hình 3.3 Sự xếp chồng phối tử redock (xanh cây) phối tử đồng kết tinh (xanh ngọc) Mpro (A) PLpro (B) trung tâm hoạt động 27 Hình 3.4 Cấu tạo hợp chất tiềm ức chế đồng thời Mpro PLpro .28 Hình 3.5 Biểu đồ RMSF acid amin phức hợp Mpro (A) PLpro (B) .29 Hình 3.6 Biểu đồ RMSD phối tử Mpro (A) PLpro (B) theo thời gian (ns) 30 Hình 3.7 Biến thiên độ dài liên kết hydro theo thời gian 31 Hình 3.8 Cấu dạng thời điểm cuối phối tử trung tâm hoạt động 33 ĐẶT VẤN ĐỀ Dịch bệnh coronavirus toàn cầu 2019 (COVID-19) mối đe dọa lớn sức khỏe cộng đồng toàn giới COVID-19 kết việc nhiễm coronavirus gây hội chứng hơ hấp cấp tính nghiêm trọng (SARS-CoV-2), lần phân lập xác định bệnh nhân tiếp xúc chợ hải sản thành phố Vũ Hán, tỉnh Hồ Bắc, Trung Quốc vào tháng 12 năm 2019 [70] Bệnh ảnh hưởng đến nhiều quan hệ thống khác biểu triệu chứng từ nhẹ đến nặng, gây hội chứng suy hơ hấp cấp tính tổn thương phổi cấp tính, tổn thương hệ thống quan khác [11] Tính đến ngày 12 tháng năm 2022, 533 triệu trường hợp xác nhận 6,3 triệu trường hợp tử vong báo cáo toàn cầu [64] Đã có nhiều hướng điều trị nghiên cứu, phát triển phác đồ điều trị thuốc hướng tiềm chiến chống lại COVID-19 Việc tìm ứng dụng giải pháp điều trị trình tốn nhiều thời gian Người ta ước tính chu kỳ khám phá thuốc điển hình, từ xác định hợp chất thành thuốc thử nghiệm lâm sàng, 14 năm [40] với chi phí 800 triệu la Mỹ [12] Nhằm tiết kiệm tiền bạc, tài nguyên đẩy nhanh trình tìm kiếm hợp chất tiềm mới, phương pháp thiết kế thuốc áp dụng công nghệ thông tin (Computer-Aided Drug Design) ngày áp dụng rộng rãi [54] Đặc biệt thời kì bùng phát dịch bệnh ngày nay, việc tối ưu thời gian để tìm hoạt chất làm thuốc việc vô cấp thiết Từ ưu điểm phương pháp tiến hành thực nghiên cứu “Phát hợp chất ức chế enzym protease (Mpro PLpro) virus SARS-CoV-2 sử dụng mô động lực học phân tử” với mục tiêu là: Đề xuất phương pháp sàng lọc nhiều lớp áp dụng số lượng lớn chất để tìm chất có hoạt tính ức chế đồng thời Mpro PLpro virus SARS-CoV-2 Đánh giá hoạt tính chất tiềm phương pháp mơ động lực học phân tử M51 M52 M53 M54 M55 CC(C)CCN(C(=O)Cn1nnc2ccccc12)c1ccc(cc1)c1cccnc1 O=C(Cn1nnc2ccccc12)N(CC1CC1)c1ccc(cc1)c1cccnc1 O=C(Cn1nnc2ccccc12)N(CC1CCC1)c1ccc(cc1) -c1cccnc1 O=C(Cn1nnc2ccccc12)N(CC1CCCC1)c1ccc(cc 1)-c1cccnc1 O=C(Cn1nnc2ccccc12)N(Cc1cscn1)c1ccc(cc1)c1cccnc1 4,62 PL51 2,51 PL52 0,83 PL53 1,16 PL54 1,59 PL55 M56 Clc1cccc(c1)CN(C(=O)Cn1nnc2ccccc12)c1ccc( cc1)-c1cccnc1 0,39 PL56 M57 Fc1cc(cc(c1)CN(C(=O)Cn1nnc2ccccc12)c1ccc( cc1)-c1cccnc1)Cl 0,119 PL57 M58 Clc1cc(cc(c1)CN(C(=O)Cn1nnc2ccccc12)c1ccc (cc1)-c1cccnc1)Cl 0,176 PL58 M59 Cc1cc(cc(c1)CN(C(=O)Cn1nnc2ccccc12)c1ccc( cc1)-c1cccnc1)Cl 0,312 PL59 0,54 PL60 0,746 PL61 0,27 PL62 M60 M61 M62 Clc1cncc(c1)CN(C(=O)Cn1nnc2ccccc12)c1ccc( cc1)-c1cccnc1 Clc1cccc(c1)CN(C(=O)Cn1nnc2ccccc12)c1ccc( cc1)C1=CC=CNC1=O Clc1cccc(c1)CN(C(=O)Cn1nnc2ccccc12)c1ccc( cc1)-c1cn[nH]c1 O=C(N[C@@H](C1=CC=CC(N2)=C1C3=C2C =CC=C3)C)C4=CC(NC5CNC5)=CC=C4C O=C(N[C@@H](C1=CC=CC(C2=CC=CS2)=C 1)C)C3=CC(NC4CNC4)=CC=C3Cl O=C(N[C@@H](C1=CC=CC(C2=CC=CS2)=C 1)C)C3=CC(NC4CNC4)=CC=C3C O=C(N[C@@H](C1=CC=CC(C2=CSC=C2)=C 1)C)C3=CC(NC4CNC4)=CC=C3C O=C(N[C@@H](C1=CC=CC(C2=CNC=C2)=C 1)C)C3=CC(NC4CNC4)=CC=C3C O=C(N[C@@H](C1=CC=CC(C2=CC=C(CN3 CCNCC3)S2)=C1)C)C4=CC(NC5CNC5)=CC= C4C O=C(N[C@@H](C1=CC=CC(C2=CC=C(CN3 CCOCC3)S2)=C1)C)C4=CC(NC5CNC5)=CC= C4C O=C(N[C@@H](C1=CC=CC(C2=CC=C(CNC 3CCCC3)S2)=C1)C)C4=CC(NC5CNC5)=CC= C4C O=C(N[C@@H](C1=CC=CC(C2=CC=C(CN3 CCCC3)S2)=C1)C)C4=CC(NC5CNC5)=CC=C 4C O=C(N[C@@H](C1=CC=CC(C2=CC=C(C)S2) =C1)C)C3=CC(NC4CNC4)=CC=C3C O=C(C1=CC=C(C2=CC=CC([C@H](NC(C3=C C(NC4CNC4)=CC=C3C)=O)C)=C2)S1)O O=C(C1=CC=C(C2=CC=CC([C@H](NC(C3=C C(NC4CNC4)=CC=C3C)=O)C)=C2)S1)OC 1,8 2,8 0,59 1,3 1,8 1,2 0,9 0,39 0,56 0,75 0,97 0,81 M63 M64 COc1cc(ccc1c1cn[nH]c1)N(Cc1cccc(c1)Cl)C(=O)Cn1nnc2cc ccc12 COc1cc(ccc1N(Cc1cccc(c1)Cl)C(=O)Cn1nnc2c cccc12)-c1cn[nH]c1 0,328 PL63 0,197 PL64 M65 Clc1cccc(c1)CN(C(=O)Cn1nnc2ccccc12)c1ccc( nc1)-c1cn[nH]c1 0,333 PL65 M66 Clc1cccc(c1)CN(C(=O)Cn1nnc2ccccc12)c1ccc( cn1)-c1cn[nH]c1 0,171 PL66 M67 Clc1cccc(c1)CN(C(=O)Cc1cccnc1)c1ccc(cc1)c1cn[nH]c1 1,27 PL67 M68 O=C(NC12CCN(C(C3=CC(C4=CC=CC=C4)= C(N5CCOCC5)S3)=O)CC2)NC1=O 1,72 PL68 M69 OCCNC(COC1=CC=CC=C1C2N(C(C3=CC=C C=C3)=O)N=C(C4=CC=CC=C4)C2)=O 0,76 PL69 M70 O=C1N(CC(N)=O)C(CN[C@@H](C2=CC=CS 2)C3=CC=C(C)C=C3)=NC4=C1C=CC=C4 2,05 PL70 M71 CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)OCCN2CCN(CC2 )C(C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)C5=CC(= CC=C5)[N+](=O)[O-])C(=O)OC 4,81 PL71 O=C(C1=CC=C(C2=CC=CC([C@H](NC(C3=C C(NC4CNC4)=CC=C3C)=O)C)=C2)S1)NC[C @@H]5OCCC5 C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(C(N)=O)S2)=CC= C1)N(C)C(C3=CC(NC4CNC4)=CC=C3C)=O O=C(C1=CC=C(C2=CC=CC([C@H](NC(C3=C C(NC4CNC4)=CC=C3C)=O)C)=C2)S1)NCC5 OCC5 O=C(N[C@@H](C1=CC=CC(C2=CC=C(CN3 C[C@H](O)CC3)S2)=C1)C)C4=CC(NC5CNC5 )=CC=C4C O=C(N[C@@H](C1=CC=CC(C2=CC=C(CN3 C[C@H](C)CC3)S2)=C1)C)C4=CC(NC5CNC5 )=CC=C4C O=C(N[C@@H](C1=CC=CC(C2=CC=C(CN3 CCC3)S2)=C1)C)C4=CC(NC5CNC5)=CC=C4 C O=C(N[C@@H](C1=CC=CC(C2=CC=C(CN3 C[C@@H](O)CC3)S2)=C1)C)C4=CC(NC5CN C5)=CC=C4C O=C(N[C@@H](C1=CC=CC(C2=CC=C(CN[C @H]3COCC3)S2)=C1)C)C4=CC(NC5CNC5)= CC=C4C O=C(N[C@@H](C1=CC=CC(C2=CC=C(CN[C @@H]3COCC3)S2)=C1)C)C4=CC(NC5CNC5) =CC=C4C 0,76 1,1 0,82 0,64 1,1 2,2 0,7 0,33 0,62 M72 M73 CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)OC(C)(C)CN(C)C CC(C2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3)C4=CC( =CC=C4)[N+](=O)[O-])C(=O)OC CN(C)CC[C@@](C1=CC=CC2=CC=CC=C21) ([C@H](C3=CC=CC=C3)C4=C(N=C5C=CC(= CC5=C4)Br)OC)O 16,2 PL72 O=C(N[C@@H](C1=CC=CC(C2=CC=C(CNC 3CC(O)CC3)S2)=C1)C)C4=CC(NC5CNC5)=C C=C4C 18,7 PL73 O=C(N[C@@H](C1=CC=CC(C2=CC=C(CNC( C)=O)S2)=C1)C)C3=CC(NC4CNC4)=CC=C3C M74 N#CC1=CC=CC=C1C2=CN(C3=CC=CN=C3) C(C(C4=CC(Cl)=CC(Cl)=C4)=C2)=O 4,02 PL74 M75 N#CC1=CC=CC=C1C2=CN(C3=CC=CN=C3) C(C(C4=CC(OCCOC)=CC(Cl)=C4)=C2)=O 0,47 PL75 0,28 PL76 0,51 PL77 M76 M77 N#CC1=CC=CC=C1C2=CN(C3=CC=CN=C3) C(C(C4=CC(Cl)=CC(OCC5=CC=CC=C5)=C4) =C2)=O N#CC1=CC=CC=C1C2=CN(C3=CC=CN=C3) C(C(C4=CC(OCCC5=CC=CC=C5)=CC(Cl)=C 4)=C2)=O M78 O=C1NC(C(C2=CN(C3=CC=CN=C3)C(C(C4= CC(OC)=CC(Cl)=C4)=C2)=O)=CN1)=O 1,2 PL78 M79 O=C1NC(C(C2=CN(C3=CC=CN=C3)C(C(C4= CC(OCCC)=CC(Cl)=C4)=C2)=O)=CN1)=O 0,12 PL79 M80 O=C1NC(C(C2=CN(C3=CC=CN=C3)C(C(C4= CC(Cl)=CC(OCCCC)=C4)=C2)=O)=CN1)=O 0,25 PL80 O=C(N[C@@H](C1=CC=CC(C2=CC=C(CNC 3C(NCC3)=O)S2)=C1)C)C4=CC(NC5CNC5)= CC=C4C O=C(N[C@@H](C1=CC=CC(C2=CC=C(CNC( C3)CNC3=O)S2)=C1)C)C4=CC(NC5CNC5)=C C=C4C O=C(N[C@@H](C1=CC=CC(C2=CC=C(CN[C @H]3C[C@@H](O)CC3)S2)=C1)C)C4=CC(N C5CNC5)=CC=C4C O=C(N[C@@H](C1=CC=CC(C2=CC=C(CN[C @H]3C[C@H](O)CC3)S2)=C1)C)C4=CC(NC5 CNC5)=CC=C4C O=C(N[C@@H](C1=CC=CC(C2=CC=C(CN[C @@H]3C[C@@H](O)CC3)S2)=C1)C)C4=CC( NC5CNC5)=CC=C4C NC1=CC=C(C)C(C(N[C@@H](C2=CC=CC(C 3=CC=C(CNC(OC(C)(C)C)=O)S3)=C2)C)=O)= C1 O=C(N[C@@H](C1=CC=CC(C2=CC=C(CN)S 2)=C1)C)C3=CC(N)=CC=C3C 0,17 0,37 0,64 0,41 0,21 0,43 0,25 0,81 1,8 M81 M82 M83 M84 M85 M86 M87 M88 M89 O=C1NC(C(C2=CN(C3=CC=CN=C3)C(C(C4= CC(OCCC(C)C)=CC(Cl)=C4)=C2)=O)=CN1)= O O=C1NC(C(C2=CN(C3=CC=CN=C3)C(C(C4= CC(Cl)=CC(OCC5=CC=CC=C5)=C4)=C2)=O) =CN1)=O O=C1NC(C(C2=CN(C3=CC=CN=C3)C(C(C4= CC(OCCC5=CC=CC=C5)=CC(Cl)=C4)=C2)= O)=CN1)=O O=C1NC(C(C2=CN(C3=CC=CN=C3)C(C(C4= CC(OCC5=CC=CC=C5C)=CC(Cl)=C4)=C2)= O)=CN1)=O O=C1NC(C(C2=CN(C3=CC=CN=C3)C(C(C4= CC(OCC5=CC=CC(C)=C5)=CC(Cl)=C4)=C2)= O)=CN1)=O O=C1NC(C(C2=CN(C3=CC=CN=C3)C(C(C4= CC(OCC5=CC=CC=C5F)=CC(Cl)=C4)=C2)=O )=CN1)=O O=C1NC(C(C2=CN(C3=CC=CN=C3)C(C(C4= CC(OCC5=CC=CC(F)=C5)=CC(Cl)=C4)=C2)= O)=CN1)=O O=C1NC(C(C2=CN(C3=CC=CN=C3)C(C(C4= CC(OCC5=C(F)C=CC=C5F)=CC(Cl)=C4)=C2) =O)=CN1)=O O=C1NC(C(C2=CN(C3=CC=CN=C3)C(C(C4= CC(OCC5=CC=C(F)C=C5Cl)=CC(Cl)=C4)=C2 )=O)=CN1)=O 0,19 PL81 O=C(N[C@@H](C1=CC=CC(C2=CC=C(CNC( C3CCCC3)=O)S2)=C1)C)C4=CC(N)=CC=C4C 1,1 0,128 PL82 O=C(N[C@@H](C1=CC=CC(C2=CC=C(CNC( C)=O)S2)=C1)C)C3=CC(NC(C)=O)=CC=C3C 2,3 0,11 PL83 O=C(N[C@@H](C1=CC=CC(C2=CC=C(CN[C @@H]3C[C@H](O)CC3)S2)=C1)C)C4=CC(N C(C)=O)=CC=C4C 1,4 0,1 PL84 CC1=C(C(O)=O)C=C(CNC(C2=C(C(C)C)C=C O2)=O)O1 16,7 0,11 PL85 O=C(C1=CC=C(OC2CCCC2)C=C1)N(CCC(O) =O)C3CCOCC3 19,6 0,024 PL86 CC1=NSC(NC)=C1C(NC2=CC(CCC(N3CC4= CC=C(Cl)C=C4)=O)=C3C=C2)=O 12,8 0,037 PL87 0,036 PL88 0,036 PL89 O=S(N(CC1=CC=C(C(NC(CC2=CC=CC=C2)C (O)=O)=O)C=C1)CC3=CC=CC=C3)(C4=CC= C(Cl)C=C4)=O O=S(N(CC1=CC=C(C(NC(C2=CC=CC=C2)C( O)=O)=O)C=C1)CC3=CC=CC=C3)(C4=CC=C (Cl)C=C4)=O CC(C)(C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1C2=CC=C( Cl)C(C(F)(F)F)=C2 17,4 20,5 38,7 O=C1NC(C(C2=CN(C3=CC=CN=C3)C(C(C4= M90 CC(OCC5CC5)=CC(Cl)=C4)=C2)=O)=CN1)= O O=C1NC(C(C2=CN(C3=CC=CN=C3)C(C(C4= M91 CC(OCCC(F)(F)F)=CC(Cl)=C4)=C2)=O)=CN1 )=O N#CC1=CC=CC=C1C2=CN(C3=CC=CN=C3) M92 C(C(C4=CC(OCC5CC5)=CC(Cl)=C4)=C2)=O N#CC1=CC=CC=C1C2=CN(C3=CC=CN=C3) M93 C(C(C4=CC(OCCC(F)(F)F)=CC(Cl)=C4)=C2)= O M94 O=C(Oc1ccc[nH]c1=O)Nc1ccc(cc1)F N#CC1(C#N)[C@H]2C=C[C@@H](C1(C#N)C M95 #N)c1c3c2coc3ccc1 M96 Clc1ccc(c(c1)C(=O)/C=C\c1ccc2c(n1)cccc2)O CC(C=CC=C1)=C1NC2=NC(C)=CC(N23)=NN M97 (CC(NC4=C(F)C=CC=C4)=O)C3=O CC(N=C(NC1=CC(C)=CC(C)=C1)N23)=CC2= M98 NN(CC(NC4=C(F)C=CC(F)=C4)=O)C3=O CC(N=C(NC1=CC(C)=CC(C)=C1)N23)=CC2= M99 NN(CC(NC4=C(F)C=CC=C4)=O)C3=O O=C1N(CC(NC2=CC(Cl)=CC=C2C)=O)N=C3 M100 N1C=CN=C3OC4=CC=C(C(C)C)C=C4 0,037 PL90 CN(C(C)C1=CC=CC=C1Cl)CC2=C(Cl)C=CC( O)=C2 7,29 0,025 PL91 CN([C@H](C)C1=CC=CC=C1C)CC2=C(Cl)C= CC(O)=C2 6,67 0,17 0,12 3,57 16,14 25,9 8,7 10,9 8,9 Phụ lục Các tham số phân tử mơ hình 2D QSAR Tham số phân tử Nhóm Miêu tả Eta_D_epsiA ETA đo độ khơng bão hòa số lượng nguyên tử mamg điện âm Chỉ số ETA Tự tương quan Geary lag tính theo khối lượng GATS4m MATS1i MATS3i Tự tương quan 2D Tự tương quan Moran lag tính theo ion hóa Tự tương quan Moran lag tính theo ion hóa Tự tương quan Moran autocorrelation lag tính theo khối lượng MATS7m P_VSA_v_3 Giống P_VSA-like điểm pharmacophore tiềm năng, cyc – nguyên tử Tham số phân tử giống vòng P_VSA Giống P_VSA-like thể tích van der Waals volume, bin SpMax_EA(bo) Các số kề cạnh Giá trị riêng hàng đầu từ ma trận kề cạnh, tính theo bậc liên kết SpMax2_Bh(s) Giá trị riêng Burden Giá trị riêng lớn n ma trận Burden tính theo trạng thái I SaaCH SssNH Chỉ số trạng thái E loại Tổng trạng thái E aaCH nguyên tử Tổng trạng thái E ssNH VE1sign_Dz(p) Các số thông tin P_VSA_ppp_cyc VE1_B(s) VE1sign_H2 Tổng hệ số vector riêng cuối từ ma trận Barysz có trọng số độ phân cực Tổng hệ số vector riêng cuối (giá trị tuyệt đối) từ ma trận Burden có trọng số Tham số phân tử 2D dựa trạng thái I ma trận Tổng hệ số vector riêng cuối từ ma trận khoảng cách bình phương nghịch đảo Phụ lục Dữ liệu 30 chất tốt từ sàng lọc, xếp theo thứ tự tăng dần điểm docking trung bình protease Tên Mã SMILES O=C(Nc1ccc(NC(=O)Nc2ccc(C3=NCCN3)cc2)cc 1)Nc1ccc(C2=NCCN2)cc1 CC(C)C[C@@H]1C(=O)NCC[C@@H](NC(=O)[ 82195402 C@H](N)Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@H](Cc2cccc c2)C(=O)N[C@H](Cc2ccccc2)NC1=O CC(C)C[C@H]1C(=O)NCC[C@H](NC(=O)[C@ 82195400 H](N)Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@H](Cc2ccccc2)C (=O)N[C@H](Cc2ccccc2)NC1=O CC(C)C[C@H]1C(=O)NCC[C@@H](NC(=O)[C 82195404 @H](N)Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@H](Cc2ccccc2 )C(=O)N[C@H](Cc2ccccc2)NC1=O CC(C)C[C@H]1COc2ccc(cc2)C[C@H](NC(=O)C 1772713770 2CCOCC2)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC2(CC2)C( =O)N[C@H](Cc2ccccc2)C(=O)N1 CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)[C@H](C)NC(= O)[C@H]([C@H](C)O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc 604381319 2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N C(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]2CCC N2C1=O CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)[C@H](C)NC(= O)[C@H]([C@H](C)O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc 604381321 2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]2CCCN2C 1=O 1687828 Đích Mpro Điểm pIC50 docking dự đốn hi Đích PLpro Điểm pIC50 docking dự đốn hi Điểm số đánh giá -7,47 6,46 0,094 -7,06 6,25 0,299 -7,27 -6,44 6,33 0,037 -7,26 6,42 0,152 -6,85 -7,07 6,33 0,037 -6,58 6,42 0,152 -6,82 -5,54 6,33 0,037 -7,78 6,42 0,152 -6,66 -7,21 6,40 0,098 -5,97 6,22 0,136 -6,59 -6,12 6,48 0,227 -6,92 6,64 0,294 -6,52 -7,17 6,48 0,227 -5,79 6,64 0,294 -6,48 CC(C)C[C@H]1COc2ccc(cc2)C[C@H](NC(=O)[ 1772714077 C@@H]2CCC(=O)N2)C(=O)N[C@H](C)C(=O) NC2(CC2)C(=O)N[C@H](Cc2ccccc2)C(=O)N1 CC(C)C[C@@H]1NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2) 1704335505 NC(=O)c2ccc(cc2)CN(Cc2cnc(NC(C)C)nc2)CCC CNC(=O)[C@@H](C)NC1=O CC(C)C[C@@H]1NC(=O)[C@@H]2CCC[C@H] 2NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]2C[C@@H] 952865342 (NC(=O)[C@H]3CCCO3)CN2C(=O)[C@H](Cc2 ccccc2)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O O=C(CCCCCNC(=O)CCCC[C@@H]1SC[C@@ 150354327 H]2NC(=O)N[C@H]12)NCCCCCNC(=S)Nc1ccc 2c(c1)C(=O)OC21c2ccc(O)cc2Oc2cc(O)ccc21 CC(C)C[C@@H]1NC(=O)[C@@H]2CCC[C@H] 2NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]2C[C@@H] 952856105 (NC(=O)CC3CCCCC3)CN2C(=O)[C@H](Cc2ccc cc2)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O CC(C)NC(=O)c1cc(NC(=O)c2ccc(C(=O)Nc3cc(C 4945802 (=O)NC(C)C)cc(C4=NCCN4)c3)cc2)cc(C2=NCC N2)c1 CC(C)C[C@@H]1NC(=O)[C@@H]2CCC[C@H] 2NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]2C[C@@H]( 952865344 NC(=O)[C@H]3CCCO3)CN2C(=O)[C@H](Cc2c cccc2)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)[C@H](C)NC(= 604381310 O)[C@H]([C@H](C)O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc 2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N -6,75 6,56 0,100 -6,12 6,23 0,229 -6,43 -5,61 6,89 0,074 -7,00 6,36 0,160 -6,30 -6,29 6,32 0,180 -6,24 6,27 0,287 -6,27 -5,33 6,53 0,095 -7,16 6,21 0,258 -6,24 -6,96 6,24 0,154 -5,42 6,54 0,239 -6,19 -5,08 6,24 0,086 -6,83 6,41 0,269 -5,95 -6,50 6,32 0,180 -5,21 6,27 0,287 -5,85 -6,27 6,48 0,227 -5,36 6,64 0,294 -5,81 1772816781 1704326607 952864652 952859363 1772714599 952864646 1704317942 C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]2CCCN 2C1=O C[C@@H]1NC(=O)[C@@H](NC(=O)CC2CCN( Cc3ccccc3)CC2)Cc2ccc(cc2)OCCNC(=O)C2(CC 2)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC1=O CC(C)C[C@@H]1NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2) NC(=O)c2ccc(cc2)CNCCCCNC(=O)[C@@H](C) NC1=O CC(C)C[C@@H]1NC(=O)[C@@H]2CCC[C@H] 2NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]2C[C@@H]( NC(=O)COC(C)C)CN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2) NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O CSCC[C@@H]1NC(=O)C[C@@H](c2ccccc2)N C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]2C[C@H](NC( =O)C3CCCCC3)CN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC1= O CC(C)C[C@H]1COc2ccc(cc2)C[C@H](NC(=O)[ C@H]2CCC(=O)N2)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC 2(CC2)C(=O)N[C@H](Cc2ccccc2)C(=O)N1 CC(C)C[C@@H]1NC(=O)[C@@H]2CCC[C@H] 2NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]2C[C@@H] (NC(=O)COC(C)C)CN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2 )NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O CCc1ccc(CN2CC(=O)N[C@@H](C(C)C)c3nc(cs 3)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC)C(=O) N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3) C2)nc1 -5,42 6,94 0,070 -6,14 6,22 0,125 -5,78 -5,20 6,56 0,059 -6,35 6,39 0,137 -5,77 -5,61 6,24 0,111 -5,93 6,23 0,290 -5,77 -6,12 6,31 0,059 -5,41 6,22 0,226 -5,77 -5,72 6,56 0,100 -5,67 6,23 0,229 -5,69 -6,42 6,24 0,111 -4,96 6,23 0,290 -5,69 -5,65 6,67 0,248 -5,69 6,22 0,164 -5,67 952858870 952856106 604381320 1704331181 1704321345 1776011418 82195399 1776011419 C[C@@H](O)[C@@H]1NC(=O)[C@H](CC2CC CCC2)NC(=O)[C@@H]2C[C@@H](CN2C)NC( =O)CCCn2cc(nn2)CNC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N C1=O CC(C)C[C@@H]1NC(=O)[C@@H]2CCC[C@H] 2NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]2C[C@@H]( NC(=O)CC3CCCCC3)CN2C(=O)[C@H](Cc2ccc cc2)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)[C@H](C)NC(= O)[C@H]([C@H](C)O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc 2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N C(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]2CCCN 2C1=O CC(C)C[C@@H]1NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2) NC(=O)c2ccc(cc2)CN(C(=O)c2ccccc2NCc2ccccn 2)CCCCNC(=O)[C@@H](C)NC1=O CC[C@@H]1NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)c2csc( n2)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC[C@H](Cc2ccccc 2)NC(=O)[C@H](CCSC)NC1=O c1ccc2c(c1)CCN[C@]2(C1CCCC1)C1CCN(CC2 CNC2)CC1 CC(C)C[C@@H]1C(=O)NCC[C@H](NC(=O)[C @H](N)Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@H](Cc2ccccc2 )C(=O)N[C@H](Cc2ccccc2)NC1=O c1ccc2c(c1)CCN[C@@]2(C1CCCC1)C1CCN(CC 2CNC2)CC1 -6,20 6,51 0,293 -5,14 6,22 0,131 -5,67 -5,19 6,24 0,154 -5,81 6,54 0,239 -5,50 -6,49 6,48 0,227 -4,47 6,64 0,294 -5,48 -4,96 6,45 0,110 -5,89 6,29 0,120 -5,43 -5,05 6,73 0,233 -5,75 6,24 0,197 -5,40 -4,29 6,45 0,168 -6,24 6,22 0,083 -5,26 -5,19 6,33 0,037 -4,64 6,42 0,152 -4,91 -3,58 6,45 0,168 -5,61 6,22 0,083 -4,60 Phụ lục Kết docking chéo xếp theo thứ tư giảm dần điểm số đánh giá Tên M91 M87 M89 M88 M83 M86 M84 M82 M90 M79 M85 M80 M92 M81 M76 M93 M57 M33 M77 pIC50 Điểm thực docking nghiệm (đích (đích PLpro) Mpro) -10,27 7,60 -10,60 7,43 -10,54 7,44 -10,09 7,44 -10,87 6,96 -8,95 7,62 -10,36 7,00 -10,56 6,89 -8,74 7,43 -10,01 6,92 -9,39 6,96 -10,16 6,60 -9,47 6,77 -9,37 6,72 -9,69 6,55 -8,46 6,92 -8,38 6,92 -11,86 5,44 -9,43 6,29 Điểm docking chuẩn hóa (đích PLpro) 0,8259 0,8621 0,8555 0,8062 0,8916 0,6818 0,8358 0,8577 0,6582 0,7975 0,7293 0,8139 0,7378 0,7273 0,7625 0,6281 0,6191 1,0000 0,7340 pIC50 thực nghiệm chuẩn hóa (đích Mpro) 0,9951 0,9480 0,9513 0,9513 0,8171 1,0000 0,8286 0,7989 0,9480 0,8067 0,8171 0,7185 0,7648 0,7515 0,7049 0,8067 0,8077 0,3961 0,6329 Điểm số đánh giá Tên 0,9105 0,9050 0,9034 0,8788 0,8544 0,8409 0,8322 0,8283 0,8031 0,8021 0,7732 0,7662 0,7513 0,7394 0,7337 0,7174 0,7134 0,6981 0,6834 PL72 PL76 PL63 PL64 PL75 PL58 PL87 PL32 PL74 PL70 PL78 PL66 PL79 PL61 PL65 PL77 PL71 PL62 PL73 pIC50 Điểm thực docking nghiệm (đích (đích Mpro) PLpro) -5,40 6,77 -5,52 6,68 -6,13 6,12 -5,84 5,96 -5,11 6,39 -4,94 6,41 -7,16 4,76 -6,15 5,48 -5,15 6,19 -4,73 6,48 -4,57 6,60 -5,10 6,19 -5,07 6,09 -5,17 6,01 -5,01 6,09 -4,55 6,37 -4,69 6,21 -4,84 6,09 -4,36 6,43 Điểm docking chuẩn hóa (đích Mpro) 0,5311 0,5630 0,7266 0,6476 0,4540 0,4093 1,0000 0,7306 0,4644 0,3543 0,3098 0,4505 0,4439 0,4707 0,4279 0,3051 0,3428 0,3827 0,2545 pIC50 thực nghiệm chuẩn hóa (đích PLpro) 1,0000 0,9664 0,7616 0,7028 0,8599 0,8678 0,2633 0,5279 0,7890 0,8944 0,9386 0,7890 0,7515 0,7228 0,7496 0,8523 0,7941 0,7515 0,8762 Điểm số đánh giá 0,7656 0,7647 0,7441 0,6752 0,6569 0,6386 0,6317 0,6293 0,6267 0,6243 0,6242 0,6198 0,5977 0,5968 0,5887 0,5787 0,5684 0,5671 0,5654 M58 M66 M62 M64 M61 M59 M56 M63 M65 M78 M75 M50 M67 M60 M47 M42 M53 M69 M54 M3 M48 M55 M70 M49 M71 -8,10 -7,93 -8,14 -7,79 -9,09 -8,09 -8,29 -7,84 -7,77 -8,71 -7,58 -8,30 -8,65 -7,70 -8,61 -8,06 -7,87 -7,61 -7,83 -8,79 -8,23 -7,68 -7,60 -8,54 -8,34 6,75 6,77 6,57 6,71 6,13 6,51 6,41 6,48 6,48 5,92 6,33 6,04 5,90 6,27 5,85 6,02 6,08 6,12 5,94 5,50 5,68 5,80 5,69 5,29 5,32 0,5879 0,5693 0,5926 0,5540 0,6963 0,5873 0,6096 0,5603 0,5523 0,6549 0,5311 0,6105 0,6485 0,5447 0,6445 0,5839 0,5626 0,5342 0,5588 0,6635 0,6025 0,5422 0,5335 0,6369 0,6151 0,7607 0,7641 0,7093 0,7471 0,5872 0,6919 0,6651 0,6859 0,6841 0,5301 0,6427 0,5620 0,5233 0,6260 0,5116 0,5581 0,5744 0,5849 0,5341 0,4130 0,4634 0,4963 0,4657 0,3570 0,3633 0,6743 0,6667 0,6509 0,6505 0,6417 0,6396 0,6373 0,6231 0,6182 0,5925 0,5869 0,5862 0,5859 0,5853 0,5780 0,5710 0,5685 0,5596 0,5465 0,5382 0,5330 0,5192 0,4996 0,4969 0,4892 PL60 PL8 PL57 PL59 PL88 PL7 PL67 PL53 PL16 PL69 PL27 PL56 PL54 PL81 PL21 PL19 PL46 PL26 PL24 PL83 PL82 PL31 PL80 PL25 PL51 -4,77 -5,88 -4,78 -4,49 -6,65 -6,95 -4,87 -4,46 -6,09 -4,48 -4,54 -4,76 -4,78 -4,61 -4,54 -5,66 -5,18 -4,54 -4,39 -4,53 -4,69 -4,33 -4,51 -3,82 -4,47 6,12 5,29 6,05 6,25 4,69 4,46 5,96 6,23 5,00 6,15 6,10 5,92 5,89 5,96 5,96 5,14 5,48 5,92 6,00 5,85 5,64 5,89 5,74 6,22 5,74 0,3633 0,6588 0,3673 0,2904 0,8633 0,9431 0,3891 0,2806 0,7144 0,2870 0,3021 0,3614 0,3662 0,3210 0,3032 0,5995 0,4715 0,3024 0,2628 0,3003 0,3431 0,2455 0,2947 0,1104 0,2830 0,7638 0,4587 0,7347 0,8103 0,2372 0,1521 0,7028 0,8019 0,3515 0,7747 0,7535 0,6889 0,6762 0,7028 0,7028 0,4016 0,5279 0,6889 0,7164 0,6644 0,5854 0,6762 0,6244 0,7993 0,6244 0,5635 0,5587 0,5510 0,5503 0,5503 0,5476 0,5459 0,5413 0,5329 0,5309 0,5278 0,5252 0,5212 0,5119 0,5030 0,5005 0,4997 0,4957 0,4896 0,4823 0,4642 0,4608 0,4595 0,4548 0,4537 M45 M34 M26 M52 M4 M68 M32 M74 M51 M8 M20 M72 M27 M7 M41 M2 M6 M5 M23 M24 M30 M46 M44 M35 M9 -7,12 -8,15 -9,78 -7,41 -7,55 -6,93 -7,24 -7,76 -7,91 -8,09 -9,32 -8,85 -9,21 -7,51 -7,40 -7,62 -8,13 -7,61 -8,57 -8,48 -8,16 -7,29 -7,94 -7,04 -5,88 5,79 5,37 4,67 5,60 5,54 5,76 5,60 5,40 5,34 5,23 4,63 4,79 4,62 5,26 5,30 5,19 4,99 5,18 4,72 4,67 4,76 5,06 4,80 5,11 5,54 0,4807 0,5943 0,7721 0,5126 0,5284 0,4598 0,4940 0,5509 0,5673 0,5869 0,7222 0,6705 0,7100 0,5233 0,5120 0,5362 0,5912 0,5346 0,6393 0,6301 0,5951 0,4999 0,5704 0,4720 0,3453 0,4948 0,3785 0,1833 0,4414 0,4249 0,4868 0,4419 0,3849 0,3681 0,3398 0,1725 0,2174 0,1695 0,3479 0,3589 0,3288 0,2734 0,3239 0,1972 0,1833 0,2081 0,2912 0,2194 0,3052 0,4241 0,4878 0,4864 0,4777 0,4770 0,4766 0,4733 0,4679 0,4679 0,4677 0,4634 0,4474 0,4439 0,4397 0,4356 0,4355 0,4325 0,4323 0,4292 0,4182 0,4067 0,4016 0,3955 0,3949 0,3886 0,3847 PL23 PL30 PL6 PL29 PL45 PL22 PL1 PL68 PL20 PL47 PL50 PL52 PL39 PL33 PL37 PL55 PL5 PL9 PL11 PL38 PL43 PL28 PL49 PL36 PL2 -5,12 -4,85 -6,25 -4,46 -5,08 -4,89 -4,83 -4,32 -4,91 -4,30 -4,13 -4,29 -4,51 -4,73 -4,72 -3,91 -6,10 -4,34 -4,36 -4,35 -4,28 -3,96 -4,50 -4,08 -3,41 5,22 5,41 4,37 5,62 5,17 5,26 5,30 5,66 5,22 5,62 5,72 5,55 5,39 5,21 5,19 5,74 4,04 5,19 5,15 5,13 5,15 5,37 4,96 5,20 5,68 0,4569 0,3846 0,7564 0,2819 0,4449 0,3947 0,3790 0,2439 0,4011 0,2378 0,1923 0,2362 0,2944 0,3537 0,3516 0,1354 0,7186 0,2484 0,2548 0,2521 0,2324 0,1489 0,2915 0,1809 0,0029 0,4328 0,5013 0,1193 0,5786 0,4152 0,4466 0,4618 0,5925 0,4307 0,5786 0,6158 0,5541 0,4934 0,4302 0,4225 0,6244 0,0000 0,4225 0,4082 0,3994 0,4082 0,4858 0,3378 0,4250 0,5999 0,4448 0,4430 0,4379 0,4303 0,4301 0,4207 0,4204 0,4182 0,4159 0,4082 0,4040 0,3951 0,3939 0,3919 0,3871 0,3799 0,3593 0,3355 0,3315 0,3258 0,3203 0,3174 0,3146 0,3029 0,3014 M100 M19 M73 M39 M94 M11 M99 M43 M1 M40 M10 M36 M98 M95 M21 M97 M22 M17 M37 M14 M25 M38 M15 M96 M16 -7,06 -7,99 -7,67 -7,62 -5,42 -7,05 -6,49 -7,07 -7,79 -7,71 -5,17 -6,58 -5,84 -6,56 -6,77 -5,60 -6,90 -5,49 -5,45 -7,14 -6,02 -5,66 -6,98 -5,68 -6,96 5,05 4,65 4,73 4,60 5,45 4,80 4,96 4,72 4,40 4,41 5,41 4,81 5,10 4,79 4,60 5,06 4,54 5,01 4,99 4,24 4,67 4,75 4,12 4,59 4,00 0,4739 0,5759 0,5417 0,5358 0,2953 0,4733 0,4119 0,4754 0,5540 0,5457 0,2672 0,4216 0,3414 0,4195 0,4431 0,3144 0,4569 0,3027 0,2977 0,4831 0,3604 0,3209 0,4660 0,3233 0,4634 0,2894 0,1792 0,2002 0,1658 0,3991 0,2192 0,2650 0,1991 0,1104 0,1113 0,3885 0,2227 0,3022 0,2179 0,1655 0,2921 0,1481 0,2773 0,2730 0,0663 0,1833 0,2061 0,0318 0,1611 0,0000 0,3817 0,3775 0,3710 0,3508 0,3472 0,3462 0,3385 0,3372 0,3322 0,3285 0,3279 0,3222 0,3218 0,3187 0,3043 0,3033 0,3025 0,2900 0,2853 0,2747 0,2719 0,2635 0,2489 0,2422 0,2317 PL44 PL84 PL40 PL4 PL91 PL14 PL12 PL41 PL15 PL34 PL89 PL85 PL35 PL48 PL42 PL90 PL18 PL17 PL86 PL3 PL13 PL10 -4,00 -4,62 -4,36 -5,11 -4,00 -4,05 -3,96 -3,45 -4,06 -3,54 -4,79 -4,37 -3,71 -3,80 -3,43 -3,68 -3,49 -3,68 -3,84 -4,49 -3,40 -3,43 5,24 4,78 4,97 4,42 5,18 5,12 5,16 5,48 5,00 5,32 4,41 4,71 5,15 5,07 5,33 5,14 5,25 5,11 4,89 4,30 4,82 4,36 0,1582 0,3245 0,2535 0,4540 0,1590 0,1726 0,1484 0,0136 0,1750 0,0356 0,3678 0,2572 0,0827 0,1059 0,0072 0,0731 0,0242 0,0734 0,1152 0,2883 0,0000 0,0064 0,4409 0,2699 0,3407 0,1390 0,4159 0,3973 0,4105 0,5279 0,3515 0,4683 0,1361 0,2444 0,4082 0,3773 0,4717 0,4018 0,4429 0,3931 0,3122 0,0953 0,2869 0,1186 0,2996 0,2972 0,2971 0,2965 0,2875 0,2849 0,2795 0,2708 0,2632 0,2520 0,2520 0,2508 0,2455 0,2416 0,2394 0,2375 0,2336 0,2332 0,2137 0,1918 0,1435 0,0625 M29 -4,23 5,06 0,1651 0,2929 0,2290 M12 -4,86 4,61 0,2332 0,1674 0,2003 M28 -2,73 5,42 0,0000 0,3926 0,1963 M13 -4,63 4,27 0,2079 0,0734 0,1407 M18 -3,54 4,69 0,0892 0,1892 0,1392 M31 x 4,48 x 0,1312 x Chú ý: chất M31 không cho kết docking, coi không gắn vào PLpro ... ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ ĐĂNG HUY Mã sinh viên: 170 125 6 PHÁT HIỆN HỢP CHẤT ỨC CHẾ ENZYM PROTEASE (MPRO VÀ PLPRO) CỦA VIRUS SARS- COV- 2 SỬ DỤNG MƠ PHỎNG ĐỘNG LỰC HỌC PHÂN TỬ KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC... lực học phân tử 1 .2. 1 Đại cương mô động lực học phân tử Mô động lực học phân tử (MD) ngày có sức ảnh hưởng lớn sinh học phân tử khám phá thuốc Những mô ghi lại hành vi protein phân tử sinh học khác... 19 2. 3.3 Mô động lực học phân tử 21 2. 3.3.1 Kiểm tra tính ổn định phức hợp 21 2. 3.3 .2 Tính tốn lượng tự liên kết 22 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .23 3.1 Xây