NGUYỄN HỒNG hà PHÂN TÍCH gộp về mối LIÊN QUAN GIỮA các đa HÌNH GEN SLCO1B1 và HIỆU QUẢ điều TRỊ của các THUỐC ức CHẾ HMG COA REDUCTASE KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN HỒNG HÀ PHÂN TÍCH GỘP VỀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA CÁC ĐA HÌNH GEN SLCO1B1 VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA CÁC THUỐC ỨC CHẾ HMG-COA REDUCTASE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2022 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN HỒNG HÀ Mã sinh viên: 1701130 PHÂN TÍCH GỘP VỀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA CÁC ĐA HÌNH GEN SLCO1B1 VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA CÁC THUỐC ỨC CHẾ HMG-COA REDUCTASE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Phùng Thanh Hương TS Nguyễn Thị Thu Cúc Nơi thực hiện: Bộ mơn Hóa Sinh HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Trước hết, muốn dành dòng để gửi lời cảm ơn chân thành tới người hỗ trợ động viên tơi hồn thành khóa luận tốt nghiệp suốt thời gian qua Đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Phùng Thanh Hương, Bộ mơn Hóa Sinh, trường Đại học Dược Hà Nội, người giáo ln hết lịng hỗ trợ, định hướng cho từ ngày đầu làm nghiên cứu, động viên tơi lúc khó khăn giúp tơi học hỏi nhiều điều trình nghiên cứu Sự đồng hành giúp tơi vững tâm hồn thành nghiên cứu cách tốt Tôi xin chân thành cảm ơn TS Nguyễn Thị Thu Cúc bảo, hướng dẫn tận tình, giúp đỡ tơi hồn thành đề tài tốt nghiệp Trân trọng cảm ơn tới thầy Bộ mơn Hóa sinh, phịng Đào Tạo Trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tơi q trình học tập hồn thành khóa luận Lời cuối, tơi muốn cảm ơn gia đình, bạn bè, đặc biệt anh Cao Việt Phương, bạn Nguyễn Thị Linh, bạn Nguyễn Khắc Thiện Sự giúp đỡ, ủng hộ người nguồn động lực to lớn quãng thời gian thực nghiên cứu Hà Nội, ngày 22 tháng năm 2022 Sinh viên Nguyễn Hồng Hà MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Thuốc ức chế HMG-CoA reductase 1.1.1 Phân loại 1.1.2 Cơ chế tác dụng 1.2 Tổng quan gen SLCO1B1 1.2.1 Vị trí, cấu trúc gen SLCO1B1 1.2.2 Vai trò gen SLCO1B1 với statin 1.2.3 Tính đa hình gen SLCO1B1 liên quan tới hiệu statin 1.3 Phương pháp tổng quan hệ thống phân tích gộp 1.3.1 Tổng quan hệ thống 1.3.2 Phân tích gộp CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1 Đối tượng nghiên cứu 13 2.1.2 Tiêu chí lựa chọn 13 2.1.3 Tiêu chí loại trừ 13 2.2 Phương pháp nghiên cứu 13 2.2.1 Phương pháp tổng quan hệ thống mối liên quan đa hình gen SLCO1B1 hiệu điều trị thuốc ức chế HMG-CoA reductase 13 2.2.2 Phương pháp phân tích gộp mối liên quan đa hình gen SLCO1B1 hiệu điều trị thuốc ức chế HMG-CoA reductase 15 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 18 3.1 Tổng quan hệ thống 18 3.1.1 Kết lựa chọn nghiên cứu 18 3.1.2 Đặc điểm chất lượng nghiên cứu 19 3.2 Phân tích gộp 26 3.2.1 Biến thể rs4149056 (521 T>C) 27 3.3.2 Biến thể rs2306283 (388 A>G) 30 3.3.3 Biến thể rs11045819 (463 C>A) 32 3.3.4 Biến thể rs4363657 (89595 T>C) 33 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 34 4.1 Kết tổng quan hệ thống 34 4.1.1 Số lượng nghiên cứu 34 4.1.2 Nội dung thông tin thu thập từ nghiên cứu lựa chọn 34 4.2 Kết phép phân tích gộp 36 4.2.1 Biến thể rs4149056 (521 T>C) 36 4.2.2 Biến thể rs2306283 (388 A>G) 37 4.2.3 Biến thể rs11045819 (463 C>A) rs4363657 (89595 T>C) 38 4.3 Ý nghĩa hạn chế nghiên cứu 39 KẾT LUẬN 40 ĐỀ XUẤT 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Anh PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Chú giải tiếng Anh Chú giải tiếng Việt A Adenine Adenin ADN Acid deoxyribonucleic Acid deoxyribonucleic AHA American Heart Association Hiệp hội tim mạch Hoa Kỳ AMSTAR Công cụ đánh giá tổng quan hệ thống APOA5 Assessment of multiple systematic reviews Tool Apolipoprotein A5 gene APOE Apolipoprotein E gene Gen Apolipoprotein E AUC Area Under the Curve Diện tích đường cong CI Confidence interval Khoảng tin cậy Cmax Maximum serum concentration Nồng độ tối đa huyết tương CPIC Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Hiệp hội ứng dụng lâm sàng Dược lý di truyền Cơ sở liệu ESC European Society of Cardiology Hiệp hội Tim mạch Châu Âu G Guanine Guanin GWAS Genome-Wide Association Studies CSDL HDL-C HMG-CoA Gen Apolipoprotein A5 Nghiên cứu tương quan toàn hệ gen High density lipoprotein cholesterol Cholesterol lipoprotein tỉ trọng cao HWE 3-hydroxy-3-methyl-glutarylCoenzyme A Hardy-Weinberg Equilibrium IDL-C Intermediate density lipoprotein kb kilobase kDa kiloDalton LDL-C Low density lipoprotein cholesterol Cholesterol lipoprotein tỉ trọng thấp LST1 Liver-specific organic anion transporter Chất vận chuyển anion hữu đặc hiệu gan Cân Hardy – Weinberg Cholesterol ipoprotein tỷ trọng trung bình 1000 cặp bazơ mARN Messenger Acid ribonucleic Acid ribonucleic thông tin MD Mean Difference Chênh lệch trung bình NA Non available Khơng có thơng tin NOS Newcastle-Ottawa Scale Thang đo Newcastle-Ottawa OATP1B1 Organic Anion Transport Protein 1B1 Odd ratio Protein vận chuyển anion hữu 1B1 OR PRISMA Tỉ suất chênh Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and MetaAnalyses Các mục báo cáo ưu tiên cho Tổng quan Hệ thống Phân tích gộp SD Reference Single Nucleotide Polymorphism Identification Standard deviation Mã định danh đa hình đơn nucleotid Độ lệch chuẩn SE Standard error Sai số chuẩn SLCO1B1 Solute carrier organic anion Gen mã hóa chất vận chuyển anion transporter family member 1B1 gene hữu mang chất tan 1B1 Single nucleotid polymorphism Đa hình đơn nucleotid RLLP rsID SNP Rối loạn lipid máu Protein liên kết yếu tố điều hòa sterol T Sterol regulatory-element binding protein Thymine TC Total Cholesterol Cholesterol toàn phần TG Triglycerides Triglycerid SREBP Tmax Thời gian đạt nồng độ tối đa huyết tương Tổng quan hệ thống TQHT VLDL-C Thymin Very low-density lipoprotein cholesterol Cholesterol ipoprotein tỷ trọng thấp DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Đặc điểm nghiên cứu………………………………………………….19 Bảng 3.2 Kết biến thể đánh giá nghiên cứu trở lên…………………23 Bảng 3.3 Kết phân tích gộp biến thể 521 T>C…………………………………26 Bảng 3.4 Kết phân tích gộp nhóm biến thể 521 T>C…………………….…… 28 Bảng 3.5 Kết phân tích gộp biến thể 388 A>G…………………………………29 Bảng 3.6 Kết phân tích gộp nhóm biến thể 388 A>G………………………… 31 Bảng 3.7 Kết phân tích gộp biến thể 463 C>A…………………………………32 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cơ chế tác dụng statin………………………………………………………4 Hình 1.2 Cấu trúc gen SLCO1B1…………………………………………………… Hình 1.3 Sơ đồ bước thực tổng quan hệ thống………………………………… Hình 1.4 Biểu đồ phễu khơng có thiên vị xuất (A) có thiên vị xuất (B)…….11 Hình 2.1 Sơ đồ quy trình tìm kiếm lựa chọn nghiên cứu…………………………… 14 Hình 3.1 Biểu đồ PRISMA trình lựa chọn nghiên cứu………………………… 17 Hình 3.2 Biểu đồ Forest (A) biểu đồ phễu (B) mối liên quan 521 T>C hiệu statin dựa số LDL-C, mơ hình dị hợp tử (TC với TT)………… 27 Hình 3.3 Biểu đồ Forest mối liên quan 521T>C hiệu statin dựa LDL-C, mơ hình dị hợp tử (TC với TT) quần thể người châu Á… 29 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh tim mạch, bao gồm xơ vữa động mạch, suy tim, bệnh mạch vành đột quỵ, tạo gánh nặng sức khỏe kinh tế to lớn giới [67] Bệnh tim mạch nguyên nhân gây tử vong phổ biến nhất, với 60 triệu năm tuổi thọ bị năm châu Âu [66] Một chiến lược quan trọng để phòng ngừa, điều trị biến chứng bệnh tim mạch kiểm soát rối loạn lipid máu [19] Các chất ức chế HMG-CoA reductase, gọi statin, lựa chọn đầu tay điều trị rối loạn lipid máu bao gồm simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, lovastatin, fluvastatin, pitavastatin, pravastatin Tuy nhiên, hiệu điều trị phản ứng có hại thuốc khơng giống bệnh nhân, sử dụng loại statin với liều tương tự [26], [51] Bên cạnh yếu tố lâm sàng tuổi tác, số khối thể, thay đổi đáp ứng thuốc bệnh nhân giải thích yếu tố di truyền [20], [37] Thơng qua nhiều nghiên cứu tương quan toàn hệ gen (Genome-Wide Association Studies - GWAS), đa hình đơn nucleotid (single nucleotid polymorphism - SNP) khám phá có mối liên quan mật thiết đến hiệu statin [20] Các SNP làm thay đổi cấu trúc phân tử chức protein mã hóa tương ứng, dẫn đến thay đổi trình dược động học dược lực học thuốc thể [3] Trong số nghiên cứu dược lý di truyền, có nhiều nghiên cứu đánh giá mối liên quan SNP gen SLCO1B1 với hiệu statin [72], [2] Gen SLCO1B1 (Solute carrier organic anion transporter family member 1B1) mã hóa protein vận chuyển anion hữu 1B1 (Organic anion transport protein 1B1 - OATP1B1) màng đáy tế bào gan - protein đóng vai trị quan trọng việc hấp thu nhiều chất thuốc mang điện tích âm, kể nhóm statin [40] Các đa hình di truyền gen SLCO1B1 góp phần thay đổi hoạt động protein vận chuyển, từ ảnh hưởng đến dược động học statin [71], [28] Xác định SNP kiểu gen tương ứng tạo nên khác biệt hiệu điều trị statin nhóm bệnh nhân sở để điều chỉnh liều dùng statin Tuy có 190 biến thể tìm thấy số SNP gen SLCO1B1 chứng minh có tác động tới đáp ứng lâm sàng [41] Tuy nhiên, kết nghiên cứu liên quan chưa có thống [1], [34], [36] Do đó, phân tích gộp phương pháp phù hợp để tổng hợp nhiều nghiên cứu đưa kết luận mối tương quan Vào năm 2015, có hai phân tích gộp mối liên quan biến thể 521 T>C 388 A>G gen SLCO1B1 hiệu điều trị nhóm statin [11], [13] Năm 2018, Xiang cộng cơng bố phân tích gộp 4.3 Ý nghĩa hạn chế nghiên cứu Dược lý di truyền ngành khoa học đời từ năm 1960 nay, thành tựu áp dụng nhiều thực hành lâm sàng, nhờ vào phát triển cơng nghệ giải trình tự gen [12] Phân tích gộp chúng tơi giúp mở rộng khám phá mối quan hệ yếu tố gen đáp ứng thuốc ngành dược lý di truyền Những biến thể gen SLCO1B1 liên quan đến hiệu statin phát nghiên cứu dấu sinh học giúp tối ưu hóa q trình điều trị statin cho bệnh nhân, đảm bảo mục tiêu hiệu giảm bớt chi phí y tế điều trị bệnh Tuy nhiên, phân tích chúng tơi có số điểm cần khắc phục Thứ nhất, cỡ mẫu đa số nghiên cứu lựa chọn để tổng hợp liệu hạn chế đặc trưng liệu di truyền học, ảnh hưởng đến độ mạnh thống kê Thứ hai, ảnh hưởng biến thể gen SLCO1B1 tới hiệu statin nên đánh giá với đa hình gen đặc điểm lâm sàng khác Ngoài gen SLCO1B1, nhiều gen khác báo cáo có liên quan đến hiệu độc tính statin APOE, APOA5, cytochrom P450 [20] Hơn nữa, đáp ứng điều trị statin phụ thuộc vào yếu tố lâm sàng thời gian điều trị, tương tác thuốc-thuốc, bệnh mắc kèm [20] Do vậy, có yếu tố gây nhiễu khác ảnh hưởng đến độ tin cậy kết nghiên cứu Cuối cùng, nhóm bệnh nhân khơng phải người châu Á phân tích gộp chúng tơi hầu hết người da trắng, tần số alen đột biến C biến thể 521 T>C khác quần thể người giới [35], [32], [43]; vậy, kết phân nhóm khơng hồn tồn áp dụng chủng tộc khác 39 KẾT LUẬN Đề tài tổng quan hệ thống phân tích gộp mối liên quan đa hình gen SLCO1B1 hiệu điều trị thuốc ức chế HMG-CoA reductase dựa liệu thu thập đến hết tháng năm 2021 · Tổng quan hệ thống đa hình gen SLCO1B1 hiệu thuốc ức chế HMG-CoA reductase: - Tổng cộng có 21 nghiên cứu đưa vào tổng hợp phân tích Tổng cộng có 11 biến thể gen SLCO1B1 đánh giá mối liên quan với hiệu thuốc ức chế HMG-CoA reductase, đó: +6 biến thể cho thấy có mối liên quan: 411 G>A, 11187 G>A, 33232 C>A, 521 T>C, 388 A>G, 463 C>A +4 biến thể đưa vào phân tích gộp:521T>C, 388A>G, 463 C>A, 89595 T>C · Phân tích gộp mối liên quan số biến thể gen SLCO1B1 hiệu - - thuốc ức chế HMG-CoA reductase Đối với biến thể rs4149056 (521 T>C) + Người có kiểu gen TT sử dụng thuốc ức chế HMG-CoA reductase hiệu người mang alen C, đặc biệt bệnh nhân người châu Á sử dụng simvastatin pravastatin Đối với biến thể rs2306283 (388 A>G) + Người có kiểu gen GG sử dụng thuốc ức chế HMG-CoA reductase hiệu người có kiểu gen AA, đặc biệt bệnh nhân người châu Á simvastatin, ngược lại pravastatin - Đối với biến thể rs11045819 (463 C>A): người mang alen A sử dụng thuốc ức chế HMG-CoA reductase hiệu người có kiểu gen CC Biến thể rs4363657 (89595 T>C) khơng có mối liên quan hiệu thuốc ức chế HMG-CoA reductase ĐỀ XUẤT Trên sở kết nghiên cứu, xin đề xuất sau: - Cần phân tích ảnh hưởng đa hình gen SLCO1B1 tới mối liên quan hiệu quả-chi phí sử dụng thuốc ức chế HMG-CoA reductase để xem xét mức độ cần thiết việc xét nghiệm di truyền trước điều trị thuốc 40 Tài liệu Tiếng Anh 10 11 12 13 TÀI LIỆU THAM KHẢO Akao H., Polisecki E., et al (2012), "Genetic variation at the SLCO1B1 gene locus and low density lipoprotein cholesterol lowering response to pravastatin in the elderly", Atherosclerosis, 220(2), pp 413-7 Alhawari H., Jarrar Y., et al (2020), "The Association of 3-Hydroxy-3Methylglutaryl-CoA Reductase, Apolipoprotein E, and Solute Carrier Organic Anion Genetic Variants with Atorvastatin Response among Jordanian Patients with Type Diabetes", Life (Basel), 10(10) Alwi Z B (2005), "The Use of SNPs in Pharmacogenomics Studies", Malays J Med Sci, 12(2), pp 4-12 Arrigoni E., Del Re M., et al (2017), "Pharmacogenetic Foundations of Therapeutic Efficacy and Adverse Events of Statins", Int J Mol Sci, 18(1) Authors/Task Force Members, Guidelines E S C Committee for Practice, et al (2019), "2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk", Atherosclerosis, 290, pp 140-205 Cholesterol Treatment Trialists Collaboration, Fulcher J., et al (2015), "Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials", Lancet, 385(9976), pp 1397-405 Cochrane Library database, available March 30-2021 from: https://www.cochranelibrary.com/ Cooper-DeHoff R M., Niemi M., et al (2022), "The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 genotypes and Statin-Associated Musculoskeletal Symptoms", Clin Pharmacol Ther, 111(5), pp 1007-1021 Couvert P., Giral P., et al (2008), "Association between a frequent allele of the gene encoding OATP1B1 and enhanced LDL-lowering response to fluvastatin therapy", Pharmacogenomics, 9(9), pp 1217-27 Cumpston M., Li T., et al (2019), "Updated guidance for trusted systematic reviews: a new edition of the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions", Cochrane Database Syst Rev, 10, p ED000142 Dai R., Feng J., et al (2015), "Association between SLCO1B1 521 TC and 388 AG Polymorphisms and Statins Effectiveness: A Meta-Analysis", J Atheroscler Thromb, 22(8), pp 796-815 Daly A K (2017), "Pharmacogenetics: a general review on progress to date", Br Med Bull, 124(1), pp 65-79 Dou Y., Zhu X., et al (2015), "Meta-Analysis of the SLCO1B1 c.521T>C Variant Reveals Slight Influence on the Lipid-Lowering Efficacy of Statins", Ann Lab Med, 35(3), pp 329-35 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 EMBASE database, available March 30-2021 from: https://www.embase.com/landing?status=grey Endo A (1992), "The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors", J Lipid Res, 33(11), pp 1569-82 Fu Q., Li Y P., et al (2013), "Lack of association between SLCO1B1 polymorphism and the lipid-lowering effects of atorvastatin and simvastatin in Chinese individuals", Eur J Clin Pharmacol, 69(6), pp 1269-74 Giannakopoulou E., Ragia G., et al (2014), "No impact of SLCO1B1 521T>C, 388A>G and 411G>A polymorphisms on response to statin therapy in the Greek population", Mol Biol Rep, 41(7), pp 4631-8 Group Search Collaborative, Link E., et al (2008), "SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy a genomewide study", N Engl J Med, 359(8), pp 789-99 Grundy S M., Stone N J., et al (2019), "2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/P CNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines", Circulation, 139(25), pp e1046-e1081 Guan Z W., Wu K R., et al (2019), "Pharmacogenetics of statins treatment: Efficacy and safety", J Clin Pharm Ther, 44(6), pp 858-867 Hedman M., Antikainen M., et al (2006), "Pharmacokinetics and response to pravastatin in paediatric patients with familial hypercholesterolaemia and in paediatric cardiac transplant recipients in relation to polymorphisms of the SLCO1B1 and ABCB1 genes", Br J Clin Pharmacol, 61(6), pp 706-15 Higgins J P., Thompson S G., et al (2003), "Measuring inconsistency in meta-analyses", BMJ, 327(7414), pp 557-60 Hirsh B J., Smilowitz N R., et al (2015), "Utilization of and Adherence to Guideline-Recommended Lipid-Lowering Therapy After Acute Coronary Syndrome: Opportunities for Improvement", J Am Coll Cardiol, 66(2), pp 184-92 Hu M., Mak V W., et al (2012), "Intronic variants in SLCO1B1 related to statin-induced myopathy are associated with the low-density lipoprotein cholesterol response to statins in Chinese patients with hyperlipidaemia", Pharmacogenet Genomics, 22(11), pp 803-6 Jiang J., Tang Q., et al (2016), "Association between SLCO1B1 -521T>C and -388A>G polymorphisms and risk of statin-induced adverse drug reactions: A meta-analysis", Springerplus, 5(1), p 1368 Jones P H (2003), "Comparing HMG-CoA reductase inhibitors", Clin Cardiol, 26(1 Suppl 1), pp I15-20 Kaewboonlert N., Thitisopee W., et al (2018), "Lack of association between SLCO1B1 polymorphisms and lipid-lowering response to simvastatin 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 therapy in Thai hypercholesterolaemic patients", J Clin Pharm Ther, 43(5), pp 647-655 Kim Y., Yoon S., et al (2019), "Influence of OATP1B1 and BCRP polymorphisms on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of rosuvastatin in elderly and young Korean subjects", Sci Rep, 9(1), p 19410 Liu Y., Lv X., et al (2020), "Time trends analysis of statin prescription prevalence, therapy initiation, dose intensity, and utilization from the hospital information system of Jinshan Hospital, Shanghai (2012-2018)", BMC Cardiovasc Disord, 20(1), p 201 Lu C., Lu T., et al (2020), "Use of AMSTAR-2 in the methodological assessment of systematic reviews: protocol for a methodological study", Ann Transl Med, 8(10), p 652 Maeda K., Ikeda Y., et al (2011), "Identification of the rate-determining process in the hepatic clearance of atorvastatin in a clinical cassette microdosing study", Clin Pharmacol Ther, 90(4), pp 575-81 Mahadevan L., Yesudas A., et al (2014), "Prevalence of genetic variants associated with cardiovascular disease risk and drug response in the Southern Indian population of Kerala", Indian J Hum Genet, 20(2), pp 17584 Maji D., Shaikh S., et al (2013), "Safety of statins", Indian J Endocrinol Metab, 17(4), pp 636-46 Martin N G., Li K W., et al (2012), "The effects of a single nucleotide polymorphism in SLCO1B1 on the pharmacodynamics of pravastatin", Br J Clin Pharmacol, 73(2), pp 303-6 Melo M S., Balanco L., et al (2015), "Genetic variation in key genes associated with statin therapy in the Azores Islands (Portugal) healthy population", Ann Hum Biol, 42(3), pp 283-9 Meyer zu Schwabedissen H E., Albers M., et al (2015), "Functionimpairing polymorphisms of the hepatic uptake transporter SLCO1B1 modify the therapeutic efficacy of statins in a population-based cohort", Pharmacogenet Genomics, 25(1), pp 8-18 Miltiadous G., Xenophontos S., et al (2005), "Genetic and environmental factors affecting the response to statin therapy in patients with molecularly defined familial hypercholesterolaemia", Pharmacogenet Genomics, 15(4), pp 219-25 Mladenovska K., Grapci A D., et al (2017), "Influence of SLCO1B1 polymorphisms on atorvastatin efficacy and safety in Macedonian subjects", Pharmazie, 72(5), pp 288-295 Mwinyi J., Johne A., et al (2004), "Evidence for inverse effects of OATP-C (SLC21A6) and 1b haplotypes on pravastatin kinetics", Clin Pharmacol Ther, 75(5), pp 415-21 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 Niemi M., Pasanen M K., et al (2011), "Organic anion transporting polypeptide 1B1: a genetically polymorphic transporter of major importance for hepatic drug uptake", Pharmacol Rev, 63(1), pp 157-81 Oshiro C., Mangravite L., et al (2010), "PharmGKB very important pharmacogene: SLCO1B1", Pharmacogenet Genomics, 20(3), pp 211-6 Pae C U (2015), "Why Systematic Review rather than Narrative Review?", Psychiatry Investig, 12(3), pp 417-9 Pasanen M K., Neuvonen P J., et al (2008), "Global analysis of genetic variation in SLCO1B1", Pharmacogenomics, 9(1), pp 19-33 Prado Y., Saavedra N., et al (2015), "SLCO1B1 c.388A>G Polymorphism Is Associated with HDL-C Levels in Response to Atorvastatin in Chilean Individuals", Int J Mol Sci, 16(9), pp 20609-19 Pubmed database, available March 30-2021 from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ Rodrigues A C., Perin P M., et al (2011), "Pharmacogenetics of OATP transporters reveals that SLCO1B1 c.388A>G variant is determinant of increased atorvastatin response", Int J Mol Sci, 12(9), pp 5815-27 Rodriguez S., Gaunt T R., et al (2009), "Hardy-Weinberg equilibrium testing of biological ascertainment for Mendelian randomization studies", Am J Epidemiol, 169(4), pp 505-14 Rosenson R S., Kent S T., et al (2015), "Underutilization of high-intensity statin therapy after hospitalization for coronary heart disease", J Am Coll Cardiol, 65(3), pp 270-7 Shabana M F., Mishriki A A., et al (2013), "Do MDR1 and SLCO1B1 polymorphisms influence the therapeutic response to atorvastatin? A study on a cohort of Egyptian patients with hypercholesterolemia", Mol Diagn Ther, 17(5), pp 299-309 Sherry S T., Ward M H., et al (2001), "dbSNP: the NCBI database of genetic variation", Nucleic Acids Res, 29(1), pp 308-11 Sirtori C R., Mombelli G., et al (2012), "Clinical response to statins: mechanism(s) of variable activity and adverse effects", Ann Med, 44(5), pp 419-32 Sortica V A., Fiegenbaum M., et al (2012), "SLCO1B1 gene variability influences lipid-lowering efficacy on simvastatin therapy in Southern Brazilians", Clin Chem Lab Med, 50(3), pp 441-8 Stancu C and Sima A (2001), "Statins: mechanism of action and effects", J Cell Mol Med, 5(4), pp 378-87 Stang A (2010), "Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in meta-analyses", Eur J Epidemiol, 25(9), pp 603-5 STATA software, available from: https://www.stata.com/ 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 Sterne J A., Gavaghan D., et al (2000), "Publication and related bias in meta-analysis: power of statistical tests and prevalence in the literature", J Clin Epidemiol, 53(11), pp 1119-29 Stone N J., Turin A., et al (2016), "Statin therapy across the lifespan: evidence in major age groups", Expert Rev Cardiovasc Ther, 14(3), pp 34166 Tachibana-Iimori R., Tabara Y., et al (2004), "Effect of genetic polymorphism of OATP-C (SLCO1B1) on lipid-lowering response to HMGCoA reductase inhibitors", Drug Metab Pharmacokinet, 19(5), pp 375-80 Tawfik G M., Dila K A S., et al (2019), "A step by step guide for conducting a systematic review and meta-analysis with simulation data", Trop Med Health, 47, p 46 Taylor-Wells J and Meredith D (2014), "The Signature Sequence Region of the Human Drug Transporter Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1 Is Important for Protein Surface Expression", J Drug Deliv, 2014, p 129849 Taylor F., Huffman M D., et al (2013), "Statins for the primary prevention of cardiovascular disease", Cochrane Database Syst Rev(1), p CD004816 Thompson J F., Man M., et al (2005), "An association study of 43 SNPs in 16 candidate genes with atorvastatin response", Pharmacogenomics J, 5(6), pp 352-8 Tirona R G., Leake B F., et al (2001), "Polymorphisms in OATP-C: identification of multiple allelic variants associated with altered transport activity among European- and African-Americans", J Biol Chem, 276(38), pp 35669-75 Tome-Carneiro J., Gonzalvez M., et al (2013), "Resveratrol in primary and secondary prevention of cardiovascular disease: a dietary and clinical perspective", Ann N Y Acad Sci, 1290, pp 37-51 Toth P P and Banach M (2019), "Statins: Then and Now", Methodist Debakey Cardiovasc J, 15(1), pp 23-31 Townsend N., Kazakiewicz D., et al (2022), "Epidemiology of cardiovascular disease in Europe", Nat Rev Cardiol, 19(2), pp 133-143 Tsao C W., Aday A W., et al (2022), "Heart Disease and Stroke Statistics2022 Update: A Report From the American Heart Association", Circulation, 145(8), pp e153-e639 Turongkaravee S., Jittikoon J., et al (2021), "A systematic review and metaanalysis of genotype-based and individualized data analysis of SLCO1B1 gene and statin-induced myopathy", Pharmacogenomics J, 21(3), pp 296307 Vassar M., Atakpo P., et al (2016), "Manual search approaches used by systematic reviewers in dermatology", J Med Libr Assoc, 104(4), pp 302304 70 71 72 73 74 75 76 Web of Science database, available March 30-2021 from: https://www.webofknowledge.com Woo H I., Kim S R., et al (2017), "Association of genetic variations with pharmacokinetics and lipid-lowering response to atorvastatin in healthy Korean subjects", Drug Des Devel Ther, 11, pp 1135-1146 Wu X., Gong C., et al (2018), "Associations of the SLCO1B1 Polymorphisms With Hepatic Function, Baseline Lipid Levels, and Lipidlowering Response to Simvastatin in Patients With Hyperlipidemia", Clin Appl Thromb Hemost, 24(9_suppl), pp 240S-247S Xiang Q., Zhang X., et al (2018), "The association between the SLCO1B1, apolipoprotein E, and CYP2C9 genes and lipid response to fluvastatin: a meta-analysis", Pharmacogenet Genomics, 28(12), pp 261-267 Yang G P., Yuan H., et al (2010), "Lack of effect of genetic polymorphisms of SLCO1B1 on the lipid-lowering response to pitavastatin in Chinese patients", Acta Pharmacol Sin, 31(3), pp 382-6 Zhang W., Chen B L., et al (2007), "SLCO1B1 521T >C functional genetic polymorphism and lipid-lowering efficacy of multiple-dose pravastatin in Chinese coronary heart disease patients", Br J Clin Pharmacol, 64(3), pp 346-52 Whalen K., Finkel R., et al (2015), Lippincott's Illustrated Reviews: Pharmacology, Wolters Kluwer, Philadelphia Minh chứng giấy chứng nhận: Đại học Dược Hà Nội, Việt Nam Viện vệ sinh Dịch tễ Trung Ương, Việt Nam Giải thưởng: The best oral presenter Các tác giả: Nguyễn Hồng Hà1, Nguyễn Thị Thu Cúc 1, Trần Ngọc Phương Mai2, Phùng Thanh Hương1 of the Statins: a meta-analysis Tên đề tài: Associations between four polymorphisms of the SLCO1B1 and effectiveness Thời gian: 30-31/5/2022 Nơi tổ chức: Đại học Naresuan, Phitsanulok, Thái Lan Hội nghị: INTERNATIONAL RESEARCH NETWORK – HEALTH PRODUCT VIGILLANCE SYSTEM PHỤ LỤC 1: CÔNG BỐ KHOA HỌC TỪ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI 386 156 156 Giannakopoulou E, 2014 Mladenovska K, 2017 Mladenovska K, atorvastatin Bắc atorvastatin Bắc atorvastatin Macedonia Jordan Mơ hình di truyền Chỉ số CT với CC -0,27 2,77 1,18 -3,27 TC TG HDL-C rs4149057 (571 T>C) LDL-C 0,26 2,25 HDL-C LDL-C TT với CC - 2,45 0,28 0,4 -2,92 -2,21 -8,62 15,4 -0,7 0,2 MD LDL-C TC TG CT với CC LDL-C TC TG HDL-C GA+AA với LDL-C GG TC rs2291075 (597 C>T) GA với GG rs11045818 (411 G>A) Cỡ Chủng tộc Loại statin mẫu Alhawari H, 2020 139 Tác giả đầu -6,44 – 5,90 -1,23 – 6,77 -11,04 – 13,40 -7,84 – 1,30 -6,43 – 6,95 -5,81 – 10,31 -7,53 – 2,63 -4,54 – 5,10 -9,33 – 10,13 -10,98 – 5,14 -8,61 – 4,19 -25,16 – 7,92 6,77 – 24,03 -4,35 – 2,95 -2,54 – 2,94 95 %CI ü ü ü ü ü ü ü ü ü ü ü ü ü ü GA Không Kiểu gen liên quan có hiệu Diễn giải kết Bảng Kết biến thể gen SLCO1B1 đánh giá nghiên cứu PHỤ LỤC 2: KẾT QUẢ TỔNG QUAN HỆ THỐNG VÀ PHÂN TÍCH CÁC ĐA HÌNH GEN SCLO1B1 20 1265 Người da trắng 306 Hedman M, 2006 Thompson JF, 2005 Thompson JF, 2005 Người da trắng Phần Lan Bắc atorvastatin Macedonia 156 Mladenovska K, 2017 GA với GG LDL-C TC TG HDL-C rs4149036 (33232 C>A) atorvastatin CA với CC TG AA với CC TG rs2291073 (31306 T>G) lovastatin TG với TT TG pravastatin -3,51 -0,92 9,67 -4,1 3,4 -0,1 23,6 -4,49 4,81 1,39 -0,08 1,94 4,43 1,13 1,65 1,15 -0,8 4,11 TC TG HDL-C rs4149087 (439 T>G) CT với CC -2,87 7,04 1,09 TG HDL-C LDL-C TT với CC -0,87 TC LDL-C TC TG HDL-C TT với CC LDL-C TC TG HDL-C rs4149015 (11187 G>A) Macedonia 2017 -9,76 - 2,74 -3,41 - 1,57 0,50 - 18,84 -32,73 - 24,53 -17,50 - 24,30 -25,23 - 25,03 15,91 - 31,29 -9,66 - 0,68 -1,71 - 11,33 -9,24 - 12,02 -5,17 - 5,01 -6,36 - 10,24 -2,32 - 11,18 -11,32 - 13,58 -5,34 - 8,64 -2,91 - 5,21 -15,56 - 13,96 -3,49 - 11,71 -8,95 – 3,21 -8,04 – 22,12 -6,26 – 8,44 -5,85 – 4,11 ü ü ü ü ü ü ü ü ü ü ü ü ü ü ü ü ü ü ü ü ü ü CC GA Nghiên cứu làm thay đổi kết LDL-C Meyer zu 95,3 Schwabedissen (1) TC Fu (2) 60,9 Hedman (1) HDL-C 4,4 Fu (1) 3,52 (-7,03- -0,01) 2,16 (0,23 - 4,10) 1,70 (0,03 - 3,37) -2,81 (-5,26- -0,36) 0,049 0,028 0,046 0,025 0,0 55,4 63,9 54,0 Sau phân tích MD (95% CI) Giá trị p I2% 3,75 (0,73- 6,77) 3,55 (0,11 - 6,98) GG+GA với AA GG với AA 0,043 0,015 0,003 Nghiên cứu làm thay đổi kết Meyer zu Schwabedissen (1) Meyer zu Schwabedissen (2) HDL-C 15,2 Prado Alhawari Wu 79,0 LDL-C 40,6 Link (1) I% 0,330 0,055 0,225 0,574 1,39 (-3,45 - 6,24) 1,89 (-1,91 - 5,69) 3,44 (-0,07 - 6,95) 2,66 (-1,64 - 6,96) 0,647 0,240 1,61 (-5,29 - 8,52) -0,58 (-1,54 - 0,38) Sau phân tích MD (95% CI) Giá trị p 0,0 28,5 24,5 77,3 85,7 54,0 I2% Ghi chú: Link (1): kết nhóm người có kiểu gen TC biến thể 521 T>C, Meyer zu Schwabedissen (1), (2): kết nhóm người khơng dùng atorvastatin dùng atorvastatin -1,01 (-1,67- -0,35) GG với AA Mơ hình di truyền Trước phân tích MD (95% CI) Giá trị p Bảng Kết phân tích độ nhạy biến thể rs2306283 (388 A>G) Ghi chú: Meyer zu Schwabedissen (1): kết nhóm người khơng dùng atorvastin; Fu (1), (2): kết nhóm người dùng atorvastatin simvastatin; Hedman (1): kết nhóm bệnh nhân tăng cholesterol máu gia đình -2,07 (-5,19 - 1,06) 0,195 CC với TT 0,063 1,55 (-0,08 - 3,18) TC với TT TC+CC với TT -1,38 (-6,31 - 3,55) 0,583 Mơ hình di truyền Trước phân tích MD (95% CI) Giá trị p I2% Bảng Kết phân tích độ nhạy biến thể rs4149056 (521 T>C) Bảng 4: Kết đánh giá chất lượng nghiên cứu thang đo Newcastle-Ottawa Nghiên cứu Năm xuất Mục đánh giá Lựa chọn Tổng điểm Khả so sánh Kết Tachibana-Iimori R [58] 2004 * * * * * * * * 8* Thompson JF [62] 2005 * * * * * * * * 8* Hedman M [21] 2006 * * * * * * * 7* Zhang W [75] 2007 * * * * * * * * 8* Link E[18] 2008 * * * * ** * * Couvert P [9] 2008 * * * * ** * * * 9* Yang GP [74] 2010 * * * * ** * * * 9* Rodrigues AC [46] 2011 * * * * * * * * 8* Akao H[1] 2012 * * * * ** * * * 9* Hu M [24] 2012 * * * * ** * * * 9* Martin NG [34] 2012 * * * * * * * * 8* Sortica VA [52] 2012 * * * * ** * * * 9* Fu Q [16] 2013 * * * * ** * * * 9* Shabana MF [49] 2013 * * * * * * * * 8* Meyer zu Schwabedissen HE [36] 2014 * * * * ** * * * 9* Giannakopoulou E [17] 2014 * * * * ** * * * 9* Prado Y [44] 2015 * * * * * * * * 8* Mladenovska K [38] 2017 * * * * * * * * 8* Kaewboonlert N [27] 2018 * * * * * * * * 8* Wu X [72] 2018 * * * * ** * * * 9* Alhawari H [2] 2020 * * * * * * * * 8* 8* ... DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN HỒNG HÀ Mã sinh viên: 1701130 PHÂN TÍCH GỘP VỀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA CÁC ĐA HÌNH GEN SLCO1B1 VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA CÁC THUỐC ỨC CHẾ HMG- COA REDUCTASE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC... quan hệ thống mối liên quan đa hình gen SLCO1B1 hiệu điều trị thuốc ức chế HMG- CoA reductase 13 2.2.2 Phương pháp phân tích gộp mối liên quan đa hình gen SLCO1B1 hiệu điều trị thuốc ức chế HMG- CoA. .. thuốc ức chế HMG- CoA reductase Phân tích gộp mối liên quan đa hình gen SLCO1B1 hiệu điều trị thuốc ức chế HMG- CoA reductase CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Thuốc ức chế HMG- CoA reductase Nhóm thuốc ức chế