A T SOLDATENKOV, N M KOLYADINA, I V SHENDRIK CƠ SỞ HÓA HỌC HỮU CƠ THUỐC HÓA DƯỢC Dịch từ tiếng Nga: TS LÊ TUẤN ANH, Đại học Quốc gia Hà Nội Nhà xuất Đại học Quốc gia Hà Nội – 2010 CO SO HOA HOC HUU CO cua THUOC HOA DUOC Anatoly T Soldatenkov Professor of Chemistry, Doctor of Science Russian People’s Frienship University (RPFU) Moscow, Russia Nadezhda M Kolyadina, Assistant Professor, PhD, RPFU, Moscow, Russia Ivan V Shendrik, Assistant Professor, PhD, RPFU, Moscow, Russia Nguoi dich: Le Tuan Anh, PhD Publishing House of Vietnam National University Soldatenkov A.T Cơ sở hóa học hữu thuốc hóa dược/ A T Soldatenkov, N M Kolyadina, I V Shendrik – lần xuất thứ ba – dịch từ nguyên tiếng Nga: TS Lê Tuấn Anh – Nhà xuất Đại học Quốc gia Hà Nội – 2010 – 220 trang Cuốn sách trình bày kiến thức đầy đủ hóa học hữu loại thuốc - dược phẩm y học sử dụng thực tiễn điều trị kỷ 20 đầu kỷ 21 Cuốn sách phản ánh phát triển hóa học thuốc, xem xét nguyên lý đại q trình tổng hợp loại hợp chất có hoạt tính dược lý phương pháp chọn lựa thuốc có hiệu để điều trị bệnh Những phương pháp tổng hợp hợp chất có giá trị chữa bệnh phân loại xếp có hệ thống theo nhóm, lớp hợp chất hữu cơ, có ý đến cấu tạo hóa học chúng Cơ chế tác dụng sinh học chữa bệnh phân tử thuốc trình bày cách ngắn gọn rõ ràng Các tác giả mong muốn sách tài liệu hữu ích cho sinh viên trường đại học ngành hóa học, sinh học, dược học y học; chuyên gia lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, người làm nghiên cứu ngành y, dược hóa dược MỤC LỤC Lời mở đầu cho lần xuất thứ Lời giới thiệu cho lần xuất thứ hai Lời giới thiệu cho dịch tiếng Việt 11 1.1 Sự phát triển ngành tổng hợp thuốc – tổng hợp hóa dược 12 1.2 Tiêu chuẩn thuốc 15 1.3 Những trình nghiên cứu tác dụng dược lý loại thuốc 16 1.4 Những nguyên lý nghiên cứu phát triển loại thuốc 17 Nguyên lý sàng lọc với giúp đỡ công nghệ thông tin: 18 Nguyên lý biến đổi cấu trúc hóa học 18 Ngun lý tạo nhóm chức có dược tính 19 Nguyên lý mô phân tử 19 Nguyên lý sử dụng tiền thuốc 20 Nguyên lý sử dụng chất chống chuyển hóa 21 Phương pháp hóa tổ hợp 21 Nguyên tắc dựa vào chức gen protein 22 1.5 Liên quan cấu trúc – hoạt tính sinh học 22 1.6 Sơ đồ minh họa trình nghiên cứu sản xuất loại thuốc 26 1.7 Phân loại thuốc 28 1.8 Những loại bệnh người nhóm thuốc thị trường dược phẩm giới 29 TỔNG HỢP CÁC LOẠI THUỐC THUỘC DÃY ANKAN NO 30 2.1 Ankylhalogen với tác dụng gây mê 30 2.2 Các dược phẩm chống ung thư có chứa nhóm dược tính diclodietylamin 31 2.3 Ankanol, ankanolamin este chúng Hoạt chất dẫn truyền xung động thần kinh axetylcholin cholinomimetic 33 2.4 Aldehit axit Các Vitamin F B15 38 2.5 Aminoaxit 42 2.5.1 Dẫn xuất α-aminoaxit 42 2.5.2 Những dẫn xuất β-aminoaxit Vitamin B3 49 2.5.3 Dẫn xuất axit γ-aminobutyric Thuốc neurotopic Vitamin BT 50 2.5.4 Những aminoaxit khác 54 CÁC LOẠI THUỐC THUỘC DÃY HYDROCACBON VÒNG NO 56 3.1 Các dẫn xuất xiclohexan Vitamin A 56 3.2 Dược phẩm phá thai chống viêm sở xiclopentaphenantren Tổng hợp vitamin D 60 3.3 Camphor (Long não) Dẫn xuất adamantan với vai trò chất chống virus 64 TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT THƠM 67 4.1 Dẫn xuất aminoankylbenzen với tác dụng thuốc kích thích hưng phấn thần kinh, thuốc kháng sinh hoormon 67 4.2 Dược phẩm thuộc nhóm diarylmetan kháng histamin 70 4.3 Thuốc sát trùng hoạt chất kiềm chế adrenalin dãy đồng đẳng phenol 73 4.4 Aminophenol với vai trò thuốc giảm đau thuốc chống lao 76 4.5 Dẫn xuất axit o-hydroxybenzoic Aspirin 78 4.6 Các dược phẩm gây mê chống lao tổng hợp 80 sở axit p-aminobenzoic 80 4.7 Các dẫn xuất axit p-aminobenzenesulfonic với tác dụng diệt khuẩn lợi tiểu 82 4.8 Các dẫn xuất xeton naphthalen Vitamin K1 Oxolin 86 HÓA HỌC CÁC LOẠI THUỐC CĨ CHỨA NHÂN DỊ VỊNG 89 5.1 Tổng hợp hợp chất chống ung thư nhóm aziridin oxiran 89 5.2 Thuốc kháng sinh, có chứa vịng bốn cạnh azetidin 92 5.2.1 Bactam carbapenem 92 5.2.2 Penicillin Moxalactam 96 5.2.3 Nhóm Cephalosporin 99 5.3 Các loại dược phẩm sở dị vòng năm cạnh 101 5.3.1 Tổng hợp dẫn xuất furan 101 5.3.1.1 Vitamin C 101 5.3.1.2 Dẫn xuất diệt khuẩn nitrofuran 102 5.3.1.3 Dược phẩm chống viêm loét ranitidin, lupitidin đồng đẳng dị vòng chúng 104 5.3.2 Tổng hợp dẫn suất pyrrol 108 5.3.2.1 Các dẫn xuất pyrrolidin với vai trò chất chống cao huyết áp kích thích hưng phấn hệ thần kinh 108 5.3.2.2 Các dẫn xuất indol 112 5.3.2.3 Các hợp chất đại dị vòng với nhân sở tetrapyrrol 114 5.3.3 Oxazolidin Thuốc kháng sinh xicloserin 116 5.3.4 Nhóm thuốc hạ sốt giảm đau thuộc dãy dị vòng pyrazolin 117 5.3.5 Imidazol với khả chống ký sinh vật, chống cao huyết áp hoạt tính sinh học khác 119 5.3.6 Dẫn xuất thiazol Vitamin B1 124 5.3.7 Các loại thuốc kích thích thần kinh có chứa dị vịng oxadiazol tetrazol 126 5.4 Tổng hợp loại thuốc hóa dược với dị vịng sáu cạnh 127 5.4.1 Những dẫn xuất pyran với vitamin (vitamin E), hoạt tính chống tăng huyết áp hoạt tính sinh học khác 127 5.4.2 Tổng hợp thuốc thuộc họ pyridin 133 5.4.2.1 Vitamin B3 thuốc chống lao chứa dị vòng axit pyridinic 134 5.4.2.2 Thuốc giải độc, vitamin B6 số loại dược phẩm khác thuộc pyridin 139 5.4.2.3 Dược phẩm chống cao huyết áp chứa 1,4-dihydropyridin 144 5.4.2.4 Những dẫn xuất tetrahydropyridin 147 5.4.3 Thuốc giảm đau an thần họ piperidin 151 5.4.4 Dẫn xuất quinolin với tác dụng chống sốt rét kháng khuẩn 159 5.4.5 Isoquinolin vai trò chất chống đau co thắt diệt ký sinh trùng 165 5.4.6 Dẫn xuất pyrimidin 167 5.4.6.1 Thuốc ngủ sở trioxopyrimidin 167 5.4.6.2 Dược phẩm chống ung thư thuộc họ dioxopyrimidin 171 5.4.6.3 Dẫn xuất pyrimidin với hoạt tính chống virus (antiAIDS) vi trùng 172 5.4.7 Dẫn xuất piperazin piridazin 177 5.4.8 Bezothiazin Thuốc an thần thuộc họ phenothiazin 179 5.4.9 Những dẫn xuất purin với vai trị tác nhân kích thích chống virus 183 5.4.10 Những dẫn xuất axit adenosinphotphoic 189 5.4.11 Dẫn xuất pteridin với chức vitamin (vitamin BC B2) hoạt tính chống ung thư 191 5.5 Dược phẩm có chứa nhân dị vòng bảy cạnh 195 5.5.1 Dược phẩm chống trầm cảm thuộc dãy dibenzazepin 195 5.5.2 Nhóm thuốc an thần 1,4-benzodiazepin 197 5.6 Dẫn xuất azabixiclooctan vai trò thuốc chống co giật gây mê Dược phẩm sở quinuclidin 202 5.7 Dẫn xuất azabixiclononan sử dụng thuốc giảm đau 206 5.7.1 Nhóm pentazosin 207 5.7.2 Morphin, chất đồng vận kháng chất morphin 209 KẾT LUẬN 212 Lời mở đầu cho lần xuất thứ Trong vòng gần hai kỷ, ngành hóa học hữu tổng hợp mười triệu hợp chất riêng biệt Tổng hợp hợp chất hữu có giá trị ngày cao, trước hết để giải tốn thuộc lĩnh vực nghiên cứu bản, ví dụ tiên đoán mối liên quan cấu trúc hóa học hợp chất với khả phản ứng hóa học chúng Sự phát triển nhanh chóng hóa học hữu mang ý nghĩa khác khơng phần quan trọng, đảm bảo toàn nhu cầu thực tế xã hội Một nhu cầu thiết thực thiết lập phát triển kho tàng loại thuốc thông dụng, phổ biến, tin cậy hiệu việc phòng chống điều trị loại bệnh tật Nhiệm vụ thực tiễn giải đội ngũ đơng đảo nhà hóa học hữu cơ, làm việc mối quan hệ hợp tác mật thiết với chuyên gia lĩnh vực hóa dược, hóa sinh, dược học, y học chuyên gia ngành cơng nghệ hóa học Cuốn sách bổ sung kiến thức hóa học hữu cơ, chứa đựng câu trả lời quan trọng cho câu hỏi: Hóa học hữu để làm gì? Cuốn sách có xem xét tảng hóa học hữu cơ loại thuốc hóa dược, dược phẩm tìm thấy ứng dụng y học lâm sàng kỷ 20 đầu kỷ 21 Ngành cơng nghiệp hóa dược bắt đầu trình sản xuất số lượng lớn loại thuốc khoảng từ bảy mươi năm trước Ngày chủng loại dược phẩm sử dụng đạt tới số vài nghìn, hàng năm bổ sung vài chục loại thuốc Vì thế, sách bạn tìm thấy sơ đồ quy trình tổng hợp loại dược phẩm sử dụng phổ biến, đặc biệt loại thuốc thuộc nhóm có giá trị dược lý cao Cuốn sách dành cho sinh viên từ năm thứ đến năm thứ theo học ngành hóa học, hóa dược trường Đại học, giúp sinh viên người hướng dẫn luận văn việc lựa chọn chủ đề cho tiểu luận, luận văn sinh viên hay chủ đề nghiên cứu khoa học nhóm sinh viên Cuốn sách có ích cho nghiên cứu sinh, giảng viên nhà nghiên cứu làm việc lĩnh vực tổng hợp hữu tinh vi, tổng hợp hóa dược tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học Nội dung phân bố theo nhóm theo họ hợp chất hữu cơ, xếp tương ứng gần với chương trình mơn học hóa học hữu trường Đại học Chúng lựa chọn cách để xây dựng sách với mục đích giúp sinh viên năm đầu năm dễ dàng tiếp thu kiến thức Trong lớp hợp chất hữu (đối với lớp có thể) có phân định nhóm dược tính (block) thuốc Trong trường hợp cụ thể, xem xét chế phản ứng hợp chất tham gia vào trình tổng hợp thuốc Cũng có tiến hành phân tích chế tác dụng sinh học loại thuốc, bao gồm quan điểm hóa học hóa học lập thể, nhằm làm rõ toàn mối liên quan cấu tạo hóa học hợp chất hoạt tính sinh học chúng Phần mở đầu trình bày lịch sử phát triển hóa học loại thuốc dược phẩm, lý thuyết đại ứng dụng việc tìm kiếm hợp chất tổng hợp có hoạt tính sinh học Xem xét mối tương quan cấu tạo hóa học hợp chất hữu dược tính chúng Trình bày chiến lược nguyên lý việc tổng hợp loại thuốc hóa dược, bao gồm lĩnh vực hóa học tổ hợp (combinatorial chemistry) Cung cấp liệu vị trí nhóm thuốc dược phẩm thị trường giới Dữ liệu hóa học loại thuốc hóa dược trình bày bốn chương Chương hai giới thiệu phương pháp tổng hợp loại thuốc thuộc nhóm hydrocacbon mạch thẳng Chương có xem xét hợp chất ankylhalogen ứng dụng gây mê, dược phẩm chống ung thư chứa nhóm diclodietylamin dẫn xuất aminoaxit với tác dụng hướng thần - neurotrop (neuro - thần kinh, trop – hướng về) có chức vitamin Chương thứ ba đề phương pháp tổng hợp hợp chất có hoạt tính dược lý thuộc nhóm vịng no – dẫn xuất xiclohexan, xiclopentaphenantren adamantan Chương bốn tập trung tài liệu tổng hợp loại thuốc hóa dược thuộc nhóm hydrocacbon thơm Chương gồm tám phần nhỏ, có chứa thơng tin việc tổng hợp aminoankylbenzen, nhóm dược phẩm kháng histamin với nhân diarylmetan, nhóm hoạt chất giảm đau diệt khuẩn tảng nhân aminophenol Ở thảo luận vần đề tổng hợp dẫn xuất axit ortho-hydroxybenzoic axit para-aminobenzoic , axit para-aminobenzensulfonoic Phần năm sách đề cập đến hóa học loại thuốc hóa dược thuộc họ hợp chất dị vòng Chương bao gồm bảy phần nhỏ Hai phần chương đưa phương pháp tổng hợp loại thuốc chống ung thư thuốc kháng sinh sở nhân azetidin Phần ba có xem xét đến việc điều chế loại thuốc khác nhau, có chứa cấu trúc nhân dị vòng năm cạnh: thuốc diệt khuẩn nitrofuran, thuốc chống viêm loét nhóm ranitidin, thuốc hướng thần thuốc chống cao huyết áp (antihypertensive) với nhân dị vòng pyrrolidin, thuốc hạ sốt (antiperitic) thuốc giảm đau thuộc họ pyrazolin … Phần bốn miêu tả trình tổng hợp loại thuốc dị vòng sáu cạnh – dẫn xuất pyridin, dihydropyridin, piperidin, quinolin, isoquinolin, pyrimidin , bezothiazin … Phần năm bao gồm phương pháp tổng hợp dẫn xuất dị vòng bảy cạnh – dược phẩm có tác dụng giảm stress thuốc an thần họ azepin diazepin Trong hai phần cuối chương, chúng tơi trình bày phương pháp tổng hợp chất chống đau co thắt hoạt chất giảm đau từ dẫn xuất azabixiclooctan azabixiclononan Tác giả sách: A T Soldatenkov – Tiến sĩ khoa học , Giáo sư trường Đại học Tổng hợp Hữu nghị dân tộc - RPFU (Российский Университет Дружбы Народов – РУДН); H M Koliadina – Tiến sĩ , Phó giáo sư RPFU; I V Sendric – Tiến sĩ tốt nghiệp RPFU Lời giới thiệu cho lần xuất thứ hai Lần xuất thứ với số lượng không nhiều (1500 bản) bạn đọc đón chào nồng nhiệt, tác giả với nhà xuất Thế giới (“Мир”) định tái sách lần thứ hai (có chỉnh lý bổ sung) Chúng cảm ơn tất bạn đọc sách lỗi in ấn lỗi bị bỏ sót lần xuất thứ nhất, cảm ơn bạn đọc tiềm tương lai, tự nhận thức loại sách khó khơng thể tránh khỏi thiếu sót nhỏ Trong lần xuất thứ hai bổ xung thêm chút phần kết luận mục 5.7.2 thêm phần kết luận, có thảo luận đến vấn đề tổng hợp loại thuốc mối liên quan tới việc hoàn thành công việc giải mã gen vào năm 2001 Các tác giả Предисловие к Вьетнамскому изданию Эта книга впервые вышла на Русском языке в 2001 году в издательстве «Химия» под заглавием «Основы органической химии леркарственных веществ» Она написана А.Т.Солдатенковым, Н.М.Колядиной и И.В.Шендриком Для меня было большим удовольствием перевести эту книгу на Вьетнамский язык, посколку она очень полезна для студентов, преподавателей и научный сотрудников, занятых изучениями преподаваниям органической химии, а также активно работающим в область тонкого органичекого биологически синтеза, особенно активных в веществ создании Профессор лекарственных Анатолий и других Тимофеевич Солдатенков написал много нужных книг серии «Основы прикладной органической химии и является моим дорогим учителем, в научной группе которого я работал около семи летю в создании некоторых книг этой важной серии на Русском языке я принимал участие, и я надеюсь в скором времени подготовить их и издать во Вьетнаме, чтобы способствовать химическому образованию в нащей любимой стране и особенно в области органического синтеза, который я выбрал для моей научной дефтельности Возвращаясь к данной книге следует сказать, что она оказалась очень популярной в россии и в 2007 году она вышла уже в 3-м издании исправленном и дополненном Особым достоинством этого учебного и научного пособия является ее компактномть, простота и доступность изложения непростого и весьма обемного материала всего лищь на 200 страницию Россиские студенты успели полюбить эту небольшую, но емкую по научным данным книгу, готовую всегда и быстро предоставить нужные им сведения по химии и применении лекарственных веществ, и я надеюсь, что и для наших Вьетнамских студентов, а также и для их преподавателей и химиков-синтетиков она окажется полезной Я хотел бы поблагодарить авторов этой книги за предоставление возможности издать ее на моей Родине, а также выразить уаважение профессору Nguyen Van Dau Pham Tam Hieu и Chu Thuy Anh за окончательное прочтение рукописи на Вьетнамском языке, их ценные замеяания и запомощь в переводе ряда терминов, которые доставим мне особые трудности Наконец Я благодарен моей маме Минь, своей семье за помощь и заботу обо мне и за поддержку этой инициативы в период Ле Туан Ань, Ханой, Январь 2010 10 ... gia lĩnh vực hóa dược, hóa sinh, dược học, y học chuyên gia ngành công nghệ hóa học Cuốn sách bổ sung kiến thức hóa học hữu cơ, chứa đựng câu trả lời quan trọng cho câu hỏi: Hóa học hữu để làm... xem xét tảng hóa học hữu cơ loại thuốc hóa dược, dược phẩm tìm thấy ứng dụng y học lâm sàng kỷ 20 đầu kỷ 21 Ngành công nghiệp hóa dược bắt đầu q trình sản xuất số lượng lớn loại thuốc khoảng... tổng hợp loại thuốc hóa dược, bao gồm lĩnh vực hóa học tổ hợp (combinatorial chemistry) Cung cấp liệu vị trí nhóm thuốc dược phẩm thị trường giới Dữ liệu hóa học loại thuốc hóa dược trình bày