CƠ SỞ HÓA HỌC HỮU CƠ của THUỐC HÓA DƯỢC. TS. LÊ TUẤN ANH, Đại học Quốc gia Hà Nội.

A T SOLDATENKOV, N M KOLYADINA, I V SHENDRIK CƠ SỞ HÓA HỌC HỮU CƠ THUỐC HÓA DƯỢC Dịch từ tiếng Nga: TS LÊ TUẤN ANH, Đại học Quốc gia Hà Nội Nhà xuất Đại học Quốc gia Hà Nội – 2010 CO SO HOA HOC HUU CO cua THUOC HOA DUOC Anatoly T Soldatenkov Professor of Chemistry, Doctor of Science Russian People’s Frienship University (RPFU) Moscow, Russia Nadezhda M Kolyadina, Assistant Professor, PhD, RPFU, Moscow, Russia Ivan V Shendrik, Assistant Professor, PhD, RPFU, Moscow, Russia Nguoi dich: Le Tuan Anh, PhD Publishing House of Vietnam National University Soldatenkov A.T Cơ sở hóa học hữu thuốc hóa dược/ A T Soldatenkov, N M Kolyadina, I V Shendrik – lần xuất thứ ba – dịch từ nguyên tiếng Nga: TS Lê Tuấn Anh – Nhà xuất Đại học Quốc gia Hà Nội – 2010 – 220 trang Cuốn sách trình bày kiến thức đầy đủ hóa học hữu loại thuốc - dược phẩm y học sử dụng thực tiễn điều trị kỷ 20 đầu kỷ 21 Cuốn sách phản ánh phát triển hóa học thuốc, xem xét nguyên lý đại q trình tổng hợp loại hợp chất có hoạt tính dược lý phương pháp chọn lựa thuốc có hiệu để điều trị bệnh Những phương pháp tổng hợp hợp chất có giá trị chữa bệnh phân loại xếp có hệ thống theo nhóm, lớp hợp chất hữu cơ, có ý đến cấu tạo hóa học chúng Cơ chế tác dụng sinh học chữa bệnh phân tử thuốc trình bày cách ngắn gọn rõ ràng Các tác giả mong muốn sách tài liệu hữu ích cho sinh viên trường đại học ngành hóa học, sinh học, dược học y học; chuyên gia lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, người làm nghiên cứu ngành y, dược hóa dược MỤC LỤC Lời mở đầu cho lần xuất thứ Lời giới thiệu cho lần xuất thứ hai Lời giới thiệu cho dịch tiếng Việt 11 1.1 Sự phát triển ngành tổng hợp thuốc – tổng hợp hóa dược 12 1.2 Tiêu chuẩn thuốc 15 1.3 Những trình nghiên cứu tác dụng dược lý loại thuốc 16 1.4 Những nguyên lý nghiên cứu phát triển loại thuốc 17 Nguyên lý sàng lọc với giúp đỡ công nghệ thông tin: 18 Nguyên lý biến đổi cấu trúc hóa học 18 Ngun lý tạo nhóm chức có dược tính 19 Nguyên lý mô phân tử 19 Nguyên lý sử dụng tiền thuốc 20 Nguyên lý sử dụng chất chống chuyển hóa 21 Phương pháp hóa tổ hợp 21 Nguyên tắc dựa vào chức gen protein 22 1.5 Liên quan cấu trúc – hoạt tính sinh học 22 1.6 Sơ đồ minh họa trình nghiên cứu sản xuất loại thuốc 26 1.7 Phân loại thuốc 28 1.8 Những loại bệnh người nhóm thuốc thị trường dược phẩm giới 29 TỔNG HỢP CÁC LOẠI THUỐC THUỘC DÃY ANKAN NO 30 2.1 Ankylhalogen với tác dụng gây mê 30 2.2 Các dược phẩm chống ung thư có chứa nhóm dược tính diclodietylamin 31 2.3 Ankanol, ankanolamin este chúng Hoạt chất dẫn truyền xung động thần kinh axetylcholin cholinomimetic 33 2.4 Aldehit axit Các Vitamin F B15 38 2.5 Aminoaxit 42 2.5.1 Dẫn xuất α-aminoaxit 42 2.5.2 Những dẫn xuất β-aminoaxit Vitamin B3 49 2.5.3 Dẫn xuất axit γ-aminobutyric Thuốc neurotopic Vitamin BT 50 2.5.4 Những aminoaxit khác 54 CÁC LOẠI THUỐC THUỘC DÃY HYDROCACBON VÒNG NO 56 3.1 Các dẫn xuất xiclohexan Vitamin A 56 3.2 Dược phẩm phá thai chống viêm sở xiclopentaphenantren Tổng hợp vitamin D 60 3.3 Camphor (Long não) Dẫn xuất adamantan với vai trò chất chống virus 64 TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT THƠM 67 4.1 Dẫn xuất aminoankylbenzen với tác dụng thuốc kích thích hưng phấn thần kinh, thuốc kháng sinh hoormon 67 4.2 Dược phẩm thuộc nhóm diarylmetan kháng histamin 70 4.3 Thuốc sát trùng hoạt chất kiềm chế adrenalin dãy đồng đẳng phenol 73 4.4 Aminophenol với vai trò thuốc giảm đau thuốc chống lao 76 4.5 Dẫn xuất axit o-hydroxybenzoic Aspirin 78 4.6 Các dược phẩm gây mê chống lao tổng hợp 80 sở axit p-aminobenzoic 80 4.7 Các dẫn xuất axit p-aminobenzenesulfonic với tác dụng diệt khuẩn lợi tiểu 82 4.8 Các dẫn xuất xeton naphthalen Vitamin K1 Oxolin 86 HÓA HỌC CÁC LOẠI THUỐC CĨ CHỨA NHÂN DỊ VỊNG 89 5.1 Tổng hợp hợp chất chống ung thư nhóm aziridin oxiran 89 5.2 Thuốc kháng sinh, có chứa vịng bốn cạnh azetidin 92 5.2.1 Bactam carbapenem 92 5.2.2 Penicillin Moxalactam 96 5.2.3 Nhóm Cephalosporin 99 5.3 Các loại dược phẩm sở dị vòng năm cạnh 101 5.3.1 Tổng hợp dẫn xuất furan 101 5.3.1.1 Vitamin C 101 5.3.1.2 Dẫn xuất diệt khuẩn nitrofuran 102 5.3.1.3 Dược phẩm chống viêm loét ranitidin, lupitidin đồng đẳng dị vòng chúng 104 5.3.2 Tổng hợp dẫn suất pyrrol 108 5.3.2.1 Các dẫn xuất pyrrolidin với vai trò chất chống cao huyết áp kích thích hưng phấn hệ thần kinh 108 5.3.2.2 Các dẫn xuất indol 112 5.3.2.3 Các hợp chất đại dị vòng với nhân sở tetrapyrrol 114 5.3.3 Oxazolidin Thuốc kháng sinh xicloserin 116 5.3.4 Nhóm thuốc hạ sốt giảm đau thuộc dãy dị vòng pyrazolin 117 5.3.5 Imidazol với khả chống ký sinh vật, chống cao huyết áp hoạt tính sinh học khác 119 5.3.6 Dẫn xuất thiazol Vitamin B1 124 5.3.7 Các loại thuốc kích thích thần kinh có chứa dị vịng oxadiazol tetrazol 126 5.4 Tổng hợp loại thuốc hóa dược với dị vịng sáu cạnh 127 5.4.1 Những dẫn xuất pyran với vitamin (vitamin E), hoạt tính chống tăng huyết áp hoạt tính sinh học khác 127 5.4.2 Tổng hợp thuốc thuộc họ pyridin 133 5.4.2.1 Vitamin B3 thuốc chống lao chứa dị vòng axit pyridinic 134 5.4.2.2 Thuốc giải độc, vitamin B6 số loại dược phẩm khác thuộc pyridin 139 5.4.2.3 Dược phẩm chống cao huyết áp chứa 1,4-dihydropyridin 144 5.4.2.4 Những dẫn xuất tetrahydropyridin 147 5.4.3 Thuốc giảm đau an thần họ piperidin 151 5.4.4 Dẫn xuất quinolin với tác dụng chống sốt rét kháng khuẩn 159 5.4.5 Isoquinolin vai trò chất chống đau co thắt diệt ký sinh trùng 165 5.4.6 Dẫn xuất pyrimidin 167 5.4.6.1 Thuốc ngủ sở trioxopyrimidin 167 5.4.6.2 Dược phẩm chống ung thư thuộc họ dioxopyrimidin 171 5.4.6.3 Dẫn xuất pyrimidin với hoạt tính chống virus (antiAIDS) vi trùng 172 5.4.7 Dẫn xuất piperazin piridazin 177 5.4.8 Bezothiazin Thuốc an thần thuộc họ phenothiazin 179 5.4.9 Những dẫn xuất purin với vai trị tác nhân kích thích chống virus 183 5.4.10 Những dẫn xuất axit adenosinphotphoic 189 5.4.11 Dẫn xuất pteridin với chức vitamin (vitamin BC B2) hoạt tính chống ung thư 191 5.5 Dược phẩm có chứa nhân dị vòng bảy cạnh 195 5.5.1 Dược phẩm chống trầm cảm thuộc dãy dibenzazepin 195 5.5.2 Nhóm thuốc an thần 1,4-benzodiazepin 197 5.6 Dẫn xuất azabixiclooctan vai trò thuốc chống co giật gây mê Dược phẩm sở quinuclidin 202 5.7 Dẫn xuất azabixiclononan sử dụng thuốc giảm đau 206 5.7.1 Nhóm pentazosin 207 5.7.2 Morphin, chất đồng vận kháng chất morphin 209 KẾT LUẬN 212 Lời mở đầu cho lần xuất thứ Trong vòng gần hai kỷ, ngành hóa học hữu tổng hợp mười triệu hợp chất riêng biệt Tổng hợp hợp chất hữu có giá trị ngày cao, trước hết để giải tốn thuộc lĩnh vực nghiên cứu bản, ví dụ tiên đoán mối liên quan cấu trúc hóa học hợp chất với khả phản ứng hóa học chúng Sự phát triển nhanh chóng hóa học hữu mang ý nghĩa khác khơng phần quan trọng, đảm bảo toàn nhu cầu thực tế xã hội Một nhu cầu thiết thực thiết lập phát triển kho tàng loại thuốc thông dụng, phổ biến, tin cậy hiệu việc phòng chống điều trị loại bệnh tật Nhiệm vụ thực tiễn giải đội ngũ đơng đảo nhà hóa học hữu cơ, làm việc mối quan hệ hợp tác mật thiết với chuyên gia lĩnh vực hóa dược, hóa sinh, dược học, y học chuyên gia ngành cơng nghệ hóa học Cuốn sách bổ sung kiến thức hóa học hữu cơ, chứa đựng câu trả lời quan trọng cho câu hỏi: Hóa học hữu để làm gì? Cuốn sách có xem xét tảng hóa học hữu cơ loại thuốc hóa dược, dược phẩm tìm thấy ứng dụng y học lâm sàng kỷ 20 đầu kỷ 21 Ngành cơng nghiệp hóa dược bắt đầu trình sản xuất số lượng lớn loại thuốc khoảng từ bảy mươi năm trước Ngày chủng loại dược phẩm sử dụng đạt tới số vài nghìn, hàng năm bổ sung vài chục loại thuốc Vì thế, sách bạn tìm thấy sơ đồ quy trình tổng hợp loại dược phẩm sử dụng phổ biến, đặc biệt loại thuốc thuộc nhóm có giá trị dược lý cao Cuốn sách dành cho sinh viên từ năm thứ đến năm thứ theo học ngành hóa học, hóa dược trường Đại học, giúp sinh viên người hướng dẫn luận văn việc lựa chọn chủ đề cho tiểu luận, luận văn sinh viên hay chủ đề nghiên cứu khoa học nhóm sinh viên Cuốn sách có ích cho nghiên cứu sinh, giảng viên nhà nghiên cứu làm việc lĩnh vực tổng hợp hữu tinh vi, tổng hợp hóa dược tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học Nội dung phân bố theo nhóm theo họ hợp chất hữu cơ, xếp tương ứng gần với chương trình mơn học hóa học hữu trường Đại học Chúng lựa chọn cách để xây dựng sách với mục đích giúp sinh viên năm đầu năm dễ dàng tiếp thu kiến thức Trong lớp hợp chất hữu (đối với lớp có thể) có phân định nhóm dược tính (block) thuốc Trong trường hợp cụ thể, xem xét chế phản ứng hợp chất tham gia vào trình tổng hợp thuốc Cũng có tiến hành phân tích chế tác dụng sinh học loại thuốc, bao gồm quan điểm hóa học hóa học lập thể, nhằm làm rõ toàn mối liên quan cấu tạo hóa học hợp chất hoạt tính sinh học chúng Phần mở đầu trình bày lịch sử phát triển hóa học loại thuốc dược phẩm, lý thuyết đại ứng dụng việc tìm kiếm hợp chất tổng hợp có hoạt tính sinh học Xem xét mối tương quan cấu tạo hóa học hợp chất hữu dược tính chúng Trình bày chiến lược nguyên lý việc tổng hợp loại thuốc hóa dược, bao gồm lĩnh vực hóa học tổ hợp (combinatorial chemistry) Cung cấp liệu vị trí nhóm thuốc dược phẩm thị trường giới Dữ liệu hóa học loại thuốc hóa dược trình bày bốn chương Chương hai giới thiệu phương pháp tổng hợp loại thuốc thuộc nhóm hydrocacbon mạch thẳng Chương có xem xét hợp chất ankylhalogen ứng dụng gây mê, dược phẩm chống ung thư chứa nhóm diclodietylamin dẫn xuất aminoaxit với tác dụng hướng thần - neurotrop (neuro - thần kinh, trop – hướng về) có chức vitamin Chương thứ ba đề phương pháp tổng hợp hợp chất có hoạt tính dược lý thuộc nhóm vịng no – dẫn xuất xiclohexan, xiclopentaphenantren adamantan Chương bốn tập trung tài liệu tổng hợp loại thuốc hóa dược thuộc nhóm hydrocacbon thơm Chương gồm tám phần nhỏ, có chứa thơng tin việc tổng hợp aminoankylbenzen, nhóm dược phẩm kháng histamin với nhân diarylmetan, nhóm hoạt chất giảm đau diệt khuẩn tảng nhân aminophenol Ở thảo luận vần đề tổng hợp dẫn xuất axit ortho-hydroxybenzoic axit para-aminobenzoic , axit para-aminobenzensulfonoic Phần năm sách đề cập đến hóa học loại thuốc hóa dược thuộc họ hợp chất dị vòng Chương bao gồm bảy phần nhỏ Hai phần chương đưa phương pháp tổng hợp loại thuốc chống ung thư thuốc kháng sinh sở nhân azetidin Phần ba có xem xét đến việc điều chế loại thuốc khác nhau, có chứa cấu trúc nhân dị vòng năm cạnh: thuốc diệt khuẩn nitrofuran, thuốc chống viêm loét nhóm ranitidin, thuốc hướng thần thuốc chống cao huyết áp (antihypertensive) với nhân dị vòng pyrrolidin, thuốc hạ sốt (antiperitic) thuốc giảm đau thuộc họ pyrazolin … Phần bốn miêu tả trình tổng hợp loại thuốc dị vòng sáu cạnh – dẫn xuất pyridin, dihydropyridin, piperidin, quinolin, isoquinolin, pyrimidin , bezothiazin … Phần năm bao gồm phương pháp tổng hợp dẫn xuất dị vòng bảy cạnh – dược phẩm có tác dụng giảm stress thuốc an thần họ azepin diazepin Trong hai phần cuối chương, chúng tơi trình bày phương pháp tổng hợp chất chống đau co thắt hoạt chất giảm đau từ dẫn xuất azabixiclooctan azabixiclononan Tác giả sách: A T Soldatenkov – Tiến sĩ khoa học , Giáo sư trường Đại học Tổng hợp Hữu nghị dân tộc - RPFU (Российский Университет Дружбы Народов – РУДН); H M Koliadina – Tiến sĩ , Phó giáo sư RPFU; I V Sendric – Tiến sĩ tốt nghiệp RPFU Lời giới thiệu cho lần xuất thứ hai Lần xuất thứ với số lượng không nhiều (1500 bản) bạn đọc đón chào nồng nhiệt, tác giả với nhà xuất Thế giới (“Мир”) định tái sách lần thứ hai (có chỉnh lý bổ sung) Chúng cảm ơn tất bạn đọc sách lỗi in ấn lỗi bị bỏ sót lần xuất thứ nhất, cảm ơn bạn đọc tiềm tương lai, tự nhận thức loại sách khó khơng thể tránh khỏi thiếu sót nhỏ Trong lần xuất thứ hai bổ xung thêm chút phần kết luận mục 5.7.2 thêm phần kết luận, có thảo luận đến vấn đề tổng hợp loại thuốc mối liên quan tới việc hoàn thành công việc giải mã gen vào năm 2001 Các tác giả Предисловие к Вьетнамскому изданию Эта книга впервые вышла на Русском языке в 2001 году в издательстве «Химия» под заглавием «Основы органической химии леркарственных веществ» Она написана А.Т.Солдатенковым, Н.М.Колядиной и И.В.Шендриком Для меня было большим удовольствием перевести эту книгу на Вьетнамский язык, посколку она очень полезна для студентов, преподавателей и научный сотрудников, занятых изучениями преподаваниям органической химии, а также активно работающим в область тонкого органичекого синтеза, особенно в создании лекарственных и других биологически активных веществ Профессор Анатолий Тимофеевич Солдатенков написал много нужных книг серии «Основы прикладной органической химии и является моим дорогим учителем, в научной группе которого я работал около семи летю в создании некоторых книг этой важной серии на Русском языке я принимал участие, и я надеюсь в скором времени подготовить их и издать во Вьетнаме, чтобы способствовать химическому образованию в нащей любимой стране и особенно в области органического синтеза, который я выбрал для моей научной дефтельности Возвращаясь к данной книге следует сказать, что она оказалась очень популярной в россии и в 2007 году она вышла уже в 3-м издании исправленном и дополненном Особым достоинством этого учебного и научного пособия является ее компактномть, простота и доступность изложения непростого и весьма обемного материала всего лищь на 200 страницию Россиские студенты успели полюбить эту небольшую, но емкую по научным данным книгу, готовую всегда и быстро предоставить нужные им сведения по химии и применении лекарственных веществ, и я надеюсь, что и для наших Вьетнамских студентов, а также и для их преподавателей и химиков-синтетиков она окажется полезной Я хотел бы поблагодарить авторов этой книги за предоставление возможности издать ее на моей Родине, а также выразить уаважение профессору Nguyen Van Dau Pham Tam Hieu и Chu Thuy Anh за окончательное прочтение рукописи на Вьетнамском языке, их ценные замеяания и запомощь в переводе ряда терминов, которые доставим мне особые трудности Наконец Я благодарен моей маме Минь, своей семье за помощь и заботу обо мне и за поддержку этой инициативы в период Ле Туан Ань, Ханой, Январь 2010 10 Atropin (2) có thuộc họ bạch anh (Solanoceae), sản xuất công nghiệp cách chiết từ rễ benladon (Atropa Belladonna), hạt cà độc dược loại khác Nó có hoạt tính chống đau co thắt thường định trường hợp đau co thắt ổ bụng (bệnh viêm loét bệnh khác) Hoạt chất có khả giãn đồng tử mạnh ứng dụng thực tiễn để chẩn đoán điều trị bệnh bệnh mắt Atropin dùng thuốc giải độc trường hợp ngộ độc ma túy, thuốc ngủ chất độc khác, chẳng hạn muscarin , v.v Atropin kháng thể chất trên, loại bỏ chúng khỏi - thụ thể sinh học (ví dụ loại bỏ muscarin khỏi thụ thể cholin) Khi tác dụng với thụ thể cholin, cản trở thâm nhập vào thụ thể phân tử neuromeditor ngoại biên kích thích axetylcholin , điều dẫn đến trương lực loại bỏ đau co thắt Alcaloit cocain (3) có (0,5%) bụi Erythroxylon coca Nam Mỹ gieo trồng Ấn Độ, Srilanca Indonesia Cocain dùng để gây tê bề mặt (gây tê chỗ - local aenesthesia) giác mạc mắt, miệng, mũi quản Nó kích thích đầu mút dây thần kinh (neuronal terminus) đồng thời tác động đến hệ thần kinh trung ương, tạo cảm giác sảng khối làm tan biến mệt mỏi Đơi cảm giác hưng phấn thay ức chế (indepression), sử dụng chúng thời gian dài dẫn đến tình trạng quen thuốc nghiện cocain (ngộ độc cocain - cocainism) Cocain chất ma túy, mà cịn độc dược cực mạnh Cocain lần tách dạng tinh khiết vào năm 1860, tổng hợp vào năm 1902 Hoạt chất tồn dạng bốn đồng phân (3a–3d), số đồng phân trans(e, e) (3c) bền đồng phân lại, đồng phân (-)-cocain (3a) với cấu trúc cis(2a,3e) có hoạt tính mạnh cả: 203 Q trình tổng hợp atropin cocain công nghiệp thực dựa furane Bốn giai đoạn chung hình thành nên nhân tropan (8) bao gồm: 2,5dimetoxyl hóa furane metanol với có mặt brom thành dihydrofuraen (4); tiếp theo, hydro hóa sản phẩm vừa thu thành dẫn xuất tetrahydro (5); thực phản ứng mở vòng môi trường axit axetal (5) thành aldehit axit sucxinic (6); tiến hành phản ứng trùng ngưng đóng vịng dialdehit vừa thu với metylamin muối dikali metylat axit axetondicarbonoic (dạng enol, 7) Bằng cách thu 2-metoxycacbonyl (tropanon, 8) sử dụng để tổng hợp atropin (2) cần phải hydro hóa, decarboxyl hóa khử hóa thành rượu tropin (9) Tropin tiếp tục bị ete hóa (đun nóng) với axit tropoic (11) (3-hydroxy-2-phenylpropionoic), axit tổng hợp cách khử etylmalomat (10), chất thu từ phản ứng trùng ngưng etylformiat este phenylaxetat: Trong trường hợp tổng hợp cocain (3), nhóm oxo vị trí C-4 tropanon (8) khử thành rượu cho benzoylclorua tác dụng với tropanol (12) (metylate ecgonin) thu cocain dạng hỗn hợp đồng phân triệt quang Bằng 204 cách tách đồng phân quang học thu đồng phân có hoạt tính mạnh (-)-cis(2a,3e)-cocain (3a): Một phần cocain sản xuất từ nguồn nhiên liệu tự nhiên phương pháp chiết xuất từ coca, phương pháp bán tổng hợp Ngoài cocain, coca cịn chứa mười loại alcaloit khác có chung cấu tạo tổng quát (13), khác gốc tự nhóm este Vì sau tách cocain khỏi dịch chiết chung, hỗn hợp lại đem thủy phân thành ecgonin (14), tiếp tiến hành este hóa metanol thành (12) Cuối năm 1990 sản lượng cocain toàn giới đạt gần 0,7 nghìn tấn/năm Nhân 1-azabixiclooctan quinuclidin phần thuốc, mà khản tác dụng sinh học chúng xác lập cấu tạo nhóm Ví dụ như, 3-axetoxyquinuclidin (15, R=Me) dùng y học dạng salixilat với tên gọi aceclidin giúp làm tăng q trình co bóp ruột, bàng quang, tử cung [trong trường hợp trương lực – atony, (cịn gọi atonia, atonic)] Hoạt tính cholinomimetic (tác dụng tương tự acetylcholine) (15) cho phép sử dụng loại thuốc bị tăng nhãn áp hay giúp thu hẹp Nhóm axetyl thay nhóm benzoyl dẫn đến thay hồn tồn tranh dược lý nó, oxylidin (16, R=Ph) bộc lộ tác dụng an thần giảm huyết áp (được định trường hợp trầm cảm, bệnh rối loạn nhân cách, bệnh thần kinh khác, bệnh tăng huyết áp) Dẫn xuất tetrametyl quinuclidin thể hoạt tính phong tỏa hạch) Muối bậc bốn temechinum (17, RX=HBr) – định trường hợp loét dày tá tràng, điều trị cao huyết áp Trong đó, hợp chất tương tự – imechinum (18, RX=MeI) 205 tìm ứng dụng việc điều hòa huyết áp gây mê (dùng để cắt tăng huyết áp kịch tính): Quá trình tổng hợp vịng quinuclidin với vị trí nhóm oxo mong muốn thực phản ứng trùng ngưng nội phân tử theo Dickman (với có mặt tác nhân kiềm mạnh) dẫn xuất dietoxycacbonyl piperidin (19), chất điều chế từ 4-metylpiperidin qua hợp chất trung gian axit isonicotinoic Sau dẫn xuất 2etoxycacbonyl quinuclidon (20) bị thủy phân decacboxyl hóa, hợp chất trung gian quinuclidon bị khử thành rượu, tiếp tục bị axyl hóa thành dược phẩm tương ứng (15) (16): 5.7 Dẫn xuất azabixiclononan sử dụng thuốc giảm đau Cảm giác đau tín hiệu tự nhiên thể có thay đổi bất thường chức thể, bị chấn thương nguy hiểm, vết cắt, bỏng … Trong trường hợp này, xuất đau dội vượt sức chịu đựng đặt vấn đề phải kiểm soát đau làm giảm đau việc sử dụng loại biệt dược – thuốc giảm đau (analgetic) gây tê (anesthetic) Hiện nay, khoa học xác định loạt quan thụ cảm 206 (thụ thể) cảm giác đau ngoại biên, thụ cảm quan bị phong tỏa hoạt chất gây tê chỗ Ta biết cảm giác đau xuất trình viêm nhiễm tăng tốc độ trình sinh tổng hợp prostaglandin Các chất tác dụng lên quan thụ cảm chỗ tạo nên cảm giác đau Nồng độ prostaglandin kiểm soát hai enzym – cyclooxygenase lopoxygenase, hai tham gia vào q trình chuyển hóa axit arachidonic thành chất điều hịa q trình sinh học (bioregulator) Cơ chế giảm đau aspirin (xem phần 4.5) dãy tác nhân chống viêm khơng steroit (ví dụ, chất thuộc nhóm pirazol, xem phần 5.3.4) dựa sở ức chế hoạt tính enzym cyclooxygenase, giảm nồng độ prostaglandin làm giảm tín hiệu đau đớn Những dẫn xuất có khung morphin , với cấu trúc tương tự đơn giản hóa - họ morphinan, dẫn xuất azosin (benzomorphan), 4-aryl-piperidin (xem phần 5.4.3) – tập hợp thành nhóm chất có dược tính giảm đau với chế tác dụng khác – tác dụng lên hệ thần kinh trung ương Những chất giảm đau tương tác với thụ cảm quan họ opirat (opioid receptor) hệ thần kinh trung ương, dẫn tới (theo nguyên nhân chưa xác định được) thay đổi tín hiệu đau đớn Khi thân tín hiệu đau đớn không bị tiếp tục truyền từ thụ cảm quan chỗ đau tới hệ thần kinh trung ương, người bệnh không cịn cảm nhận đau đớn 5.7.1 Nhóm pentazosin Những thuốc giảm đau pentazosin (1), cyclazosin (2) phenazosin (3) thuộc nhóm dẫn xuất benzo-2-azabixiclo[3.3.1]nonan (benzomorphan): Chất pentazosin (1) – sử dụng với mục đích thương mại từ năm 1967, hoạt chất với cấu trúc dạng đơn giản morphin Hoạt chất giữ hoạt tính giảm đau cao morphin lại giảm cách đáng kể khả gây nghiện (sự phụ thuộc thể chất) người bệnh thuốc Ít sử dụng 207 cyclazosin (bởi hoạt tính tạo ảo giác thuốc) phenazosin (bởi có xuất nghiện thuốc) Thuốc giảm đau (1-3) điều chế dựa phản ứng benzyl hóa khử muối pyridinium (4) dẫn xuất Grignard (5) Phản ứng tổng hợp dihydropyridin (6) ví dụ đặc biệt phản ứng cộng hợp nucleophil anion cacbonium vào vị trí α vịng pyridin phần không gian bị cản trở lớn Bước tiếp theo, ta thực phản ứng khử enamin (6) thành tetrahydropyridin (7), sau thực phản ứng electrophil nội phân tử vòng thơm (HBr đậm đặc, 1400C, 24h) Khi tiến hành ankyl hóa nhân benzen với xúc tác axit tạo thành hai cacbocation với nhóm metyl vị trí C-3 dị vòng phân bố theo dạng axial (7a) equatorial (7b) Q trình đóng vịng tạo thành cặp đồng phân diastereoisomer (5,9-trans 5,9cis) azabixiclononen (2), (3), (8) Trong trường hợp tổng hợp pentazosin (1) dẫn xuất N-metyl polyxiclo (8) bị demetyl hóa với có mặt xyanbromua Sau thực phản ứng N-ankyl hóa dẫn xuất N-xyan (9) 1-brom-3-metylbuten: 208 Nghiên cứu hoạt tính sinh học đồng phân (1–3) cho thấy, 5,9cis-isomer có cấu trúc khơng gian gần giống với morphin hơn, hoạt tính giảm đau chúng lại đồng phân trans-isomer 5.7.2 Morphin, chất đồng vận kháng chất morphin Từ năm đầu kỷ 19, cơng trình nghiên cứu chất có nguồn gốc thực vật đề cập đến phân lập từ thuốc phiện (chiết từ nhựa hạt anh túc, Papaver somniferum) morphin (10), sau alcaloit họ opirat (opioid) khác – codein (11) tebain (14): Morphin có tác dụng kìm nén cảm giác đau đớn thể chất tinh thần mạnh, hoạt tính chống đau co thắt phản xạ ho Nhưng gây phụ thuộc nghiện thuốc Ngồi ra, morphin có tác dụng phụ liên 209 quan đến giảm khả vận động ruột (bị táo bón) Q trình tổng hợp tồn phần morphin thực vào năm 1952 Sự phức tạp phương pháp tổng hợp morphin khiến cho phương pháp này, tận ngày nay, khơng thực với mục đích thương mại Codein (11) – hoạt chất giảm đau yếu hơn, với etylmorphin (dionin, 12) sử dụng loại thuốc giảm đau chống ho Dẫn xuất diaxetyl hóa morphin (heroin) – thuốc phiện mạnh, có tác dụng gây sảng khoái dạng bệnh lý mạnh Heroin bị cấm sử dụng tất nước Vào năm 1975, nhà khoa học xác định rằng, não động vật có vú có chứa hai pentapeptit nội sinh, gọi encephalin (xem phần 2.5.1), tác nhân đồng vận (agonists) morphin hoạt chất opiorat tương tự có nguồn gốc tự nhiên tổng hợp khác – chất ngoại sinh thể người Mơ hình học phân tử encephalin rằng, chúng có đồng thuận hình học với phân tử morphin Những pentapeptit tương tác bền với thụ thể opiat thể hoạt tính giảm đau tương tự morphin vào đến não (khi hấp thụ hệ tiêu hóa – qua đường miệng, bị thủy phân nhanh) Hơn trăm năm nay, nhà hóa học tiến hành cơng trình nghiên cứu tổng hợp loại thuốc giảm đau khơng có tác dụng gây nghiện, kháng chất (antagonists) chất gây nghiện Khi bị ngộ độc morphin người ta sử dụng kháng chất nalophin (13) Hai hoạt chất khác nhóm vị trí ngun tử nitơ Nalophin loại bỏ tất tác dụng morphin – sảng khoái bệnh lý (ảo giác), cảm giác buồn nôn, đau đầu – phục hồi lại hoạt đồng bình thường hệ hơ hấp Nó có tác dụng giảm đau nhẹ Nalophin điều chế phương pháp bán tổng hợp – demetyl hóa morphin (10) xyanbromua sau tiến hành allyl hóa vị trí nitơ Kháng chất morphin mạnh naloxone (18) Khi nhóm allyl vị trí nitơ hoạt chất nhóm dimetylallyl (nalmexon, 19) nhóm xiclopropylmetyl (naltrexon, 20) thu hoạt chất thể hoạt tính vừa đồng vận vừa kháng chất (agonist-antagonist) Chúng sử dụng làm chất giải độc làm chất giảm đau Những dược phẩm (18–20) thu từ alcaloit tebain (14) thuốc phiện, khác với morphin (10), có chứa đoạn dien liên hợp hai nhóm metoxy Khi tebain tác dụng với hydroperoxit môi trường axit tức tiến hành 1,4-dihydroxyl hóa nhóm dien để tạo thành endiol (15) Nhóm hemiketal hợp chất chuyển hóa thành nhóm xeton bị thủy phân mơi trường axit cho 210 hợp chất (16) Tiếp tiến hành khử hóa xúc tác liên kết đơi nhóm enxeton thủy phân nhóm metoxyl Sau trình thu oxymorphon (17), hoạt chất có tác dụng giảm đau mạnh gấp mười lần morphin Chất giảm đau gây nghiện chuyển hóa tiếp tục thành loại thuốc (18) – (20) cách tiến hành bảo vệ hai nhóm hydroxyl (axetyl hóa), loại bỏ nhóm metyl vị trí nitơ (tác dụng với bromxyanua) cuối cùng, tiến hành N-ankyl hóa halogen tương ứng: Trong phần cuối chương này, cần phải nói rằng, nguyên tử oxy tạo nên vòng furan hoạt chất gây nghiện (opirat) trên, có lẽ, khơng có vai trị việc thể hoạt tính giảm đau chất Ví dụ, hoạt chất khơng có ngun tử oxy (các dẫn xuất morphynan) oxylorphan (21) butorphanol (22) thể mạnh hoạt tính agonist-antagonist morphin 211 Lưu ý rằng, mở rộng đáng kể nhóm chất giảm đau họ opirat thực nhờ sử dụng có hệ thống nguyên lý tổng hợp hóa dược, quy tắc biến đổi cấu trúc morphin nguyên lý mô phân tử Sự nghiên cứu đặc tính hóa học lập thể cụ thể hợp chất họ morphin cấu trúc thụ thể sinh học (bioreceptor) tương ứng rằng, q trình đơn giản hóa hệ năm vòng (pentacycle) cấu tạo morphin giữ nguyên định khu hình học xác định chất giảm đau, bảo toàn tương đồng với bio-receptor opirat: Kết tổng hợp loạt hoạt chất thuộc nhóm morphinan (xem phần 5.7.2), benzomorphan (xem phần 5.7.1) arylpyridin (xem phần 5.4.3) Cuối cùng, cách không lâu tổng hợp hoạt chất giảm đau mới, xếp vào nhóm 1-aryl-2-amino(aminometyl)xiclohexan Đó hoạt chất tramadol, có hoạt tính agonist-antagonist thụ thể opirat Nó có tác dụng giảm đau nhanh, kéo dài hoạt tính morphin khơng nhiều KẾT LUẬN Cuối kỷ 20 ghi dấu phát triển nhanh chóng kỹ thuật tổng hợp hữu Nếu vịng 200 năm tồn tại, hóa học hữu tổng hợp 10 triệu hợp chất, năm 1991 ngày (tức vòng 10 – 20 năm, sau phát minh đưa vào ứng dụng rộng rãi phương pháp, kỹ thuật cơng nghệ “hóa học tổ hợp” – combinatorial chemistry) tổng hợp hợp chất 212 Những năm đầu kỷ 21 đánh dấu phát minh xuất sắc, ý nghĩa giá trị chưa thể đánh giá cách trọn vẹn, đầy đủ Chúng tơi muốn nói đến việc hồn tất cơng trình nghiên cứu giải mã gen (genome) người Bộ gen người có tất 23 nhiễm sắc thể, chứa tới vài chục nghìn gen, gồm hàng tỷ cặp nucleotit Gen – đoạn axit nucleic, trình tự bốn bazơ dị vịng mã hóa dạng ba (triplet) nucleotit, gọi codon, chứa thông tin di truyền học trình sinh tổng hợp aminoaxit polypeptit với trật tự định aminoaxit Nói cách khác, gen đơn vị vật chất di truyền tạo thành dấu hiệu thể Cơng trình giải mã gen người năm 1989 kết thúc vào đầu năm 2001 thu kết sau: 1) Bộ gen người bao gồm gần 25 nghìn gen; 2) Những gen có tính chất di truyền, mang thơng tin tái tạo tồn thể người, chiếm khoảng 5%, 3) Những phần lại gen cấu tạo từ a) transposon (những đoạn AND với chức hình thành thay đổi cấu trúc gen) b) gen “im lặng” (là lặp lại trật tự nhiều nucleotit) Có giả thuyết rằng, hai phần lại gen giúp người tiến hóa từ vi sinh vật Phát minh giúp mở khả thực hóa hướng đường nghiên cứu tạo loại thuốc – nguyên lý chức di truyền học phân tử proteomics Nguyên lý dựa kiến thức cấu trúc gen chức tất đoạn gen, phần mã hóa truyền thơng tin q trình tổng hợp axit nucleic, polypeptit protein Việc xây dựng thành công đồ gen người nghiên cứu chức gen người mở viễn cảnh cho phép y học đại nâng cao khả phòng ngừa (mở rộng vai trò y tế dự phòng), nhờ khả tiên đốn sớm xuất loại bệnh có tính di truyền người tập trung nghiên cứu loại thuốc tương ứng Để tiên đoán xác suất loại bệnh cần nghiên cứu đoạn xác định gen người, nơi có xuất khác biệt nhỏ aminoaxit (trật tự, cấu tạo ), sau tổng hợp loại thuốc cần thiết để sửa chữa sai sót Ngày nay, nhiệm vụ đặt tìm kiếm gen, kiểm sốt q trình sinh tổng hợp phân tử protein (bao gồm thụ thể sinh học), phân tử mục tiêu sinh học tất hoạt chất biết Nghiên cứu điển hình dựa nguyên lý chức di truyền học phân tử proteomics việc xác định gen, mã hóa protein não bộ, có cấu trúc tương đồng 213 với thụ thể sinh học neuromediator – serotonin (xem phần 5.3.2.2) Các nhà nghiên cứu xác định được, số chất chống ức chế, chống trầm cảm - phổ biến dược phẩm prozax (fluxetin), giống mediator hệ thần kinh trung ương serotonin (có ảnh hưởng tích cực đến trạng thái tinh thần) thể tác dụng với protein não với protein thụ thể Từ quan điểm cấu tạo lưu ý rằng, nhóm amin hai hợp chất phân bố khoảng cách nguyên tử cacbon tính từ nhân benzen: Phát cho phép phương pháp công nghệ di truyền (genetic engineering) xác định phần hoạt động protein não (ở dạng chất analog giản đơn bioreceptor phức tạp serotonin) sử dụng để test hoạt tính chống trầm cảm hoạt chất tổng hợp hệ – chất có cấu trúc lập thể đặc biệt, tương ứng với cấu trúc hình học thụ thể sinh học Năm 2002, nhà khoa học xác định cấu tạo gen vài chục vi khuẩn gây bệnh, mở viễn cảnh tổng hợp hoạt chất diệt khuẩn có tác dụng mạnh với phổ tác chuyên biệt Tổng kết, vòng 10 năm gần đây, cơng nghệ hóa học tổng hợp hữu đạt tới khả năng, theo cách nói thống sối A.V Suvorov “tốc độ, xác mạnh mẽ”, tính chất cần thiết đấu tranh bảo vệ sức khỏe người 214 TÀI LIỆU THAM KHẢO Евстегнеева Р.П Тонкий органический синтез М.: Химия, 1991 184 с Теддер Дж., Нехватал А., Джубб А Промышленная органическая химия: Пер с англ./ Под ред О.В Корсунского М.: Мир, 1977 700 с Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г Синтетические лекарственные средства./ Под ред А.Г Натрадзе М.: Медицина, 1983 272 с Общая органическая химия В 12 т.: Пер с англ./ Под ред Н.И Кочеткова и др М.: Химия, 1981-1988 Беликов В.Г Фармацевтическая химия М.: Высшая школа, 1985, 1993 Джилкрист Т Химия гетероциклических соединений М.: Мир, 1996 С.464 Лукевиц Э., Игнатович Л Гетероциклы на мировом рынке лекарственных средств Рига: Инс-т орг синтеза, 1992 40 с Lednicer D., Mitscher L.A The Organic Chemistry of Drug Synthesis New-York: J Wiley Vol 1, 1977 198 p.; Vol 2, 1980 339 p.; Vol 1984 387 p Lednicer D., Mitscher L.A., Georg G.I The Organic Chemistry of Drug Synthesis NewYork: J Wiley Vol 4, 1990 224 p 10 Silverman R.B The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action San Diego: Academic Press, 1992; Elsevier, 2004 617 p (2-nd Edn) 11 Пожарский А.Ф., Солдатенков А.Т Молекулы-перстни М.: Химия, 1993 257 с 12 Pozharskii A.F., Soldatenkov A.T., Katritzky A.R Heterocycles in Life and Society An introduction to heterocyclic chemistry and biochemistry and the role of heterocycles in science, technology, medicine and agriculture Chichester New York: J Wiley, 1997 P 301 13 Егоров Н.С Основы учения об антибиотиках М.: Высшая школа, 1986 С 448 14 Машковский М.Д Лекарства ХХ века М.: Новая волна, 1998 15 Машковский М.Д Лекарственные средства В т М.: Медицина, 1997 16 Кнорре Д.Г., Мызина С.Д Биологическая химия М.: Высшая школа, 1998 17 Беликов В.Г Синтетические и природные лекарственные средства М.: Высшая школа, 1993 18 Справочник Видаль Лекарственные препараты в России./ Ред.-составители Н.Б Николаева, Б.Р Альперович, В.Н.Созинов М.: Астра Фарм Сервис, 1997 1504 с 19 Розенблит А.Б., Голендер В.Е Логико-комбинаторные методы в конструировании лекарств Рига.: Зинатне, 1983 352 с 20 Регистр лекарственныч средств России – энциклопедия лекарств/Гл ред Ю Ф Крылов Ред Кол.: Г Л Вышковский и др М.: РЛС, 2000 1520с 21 Девис М., Остин Дж., Патридж Д Витамин С Химия и биохимия М.: Мир, 1999 176 с 22 Жунгиету Г.И., Граник В.Г Основные принциппы конструирования лекарств Кишинев 2000 350с 23 Граник В.Г Лекарства Фармацевтический, биохимический и химический аспекты М.: Вузовская книга, 2001 408 с 24 Граник В.Г Основы мединцинской химии М.:Вузовская книга, 2001 384 с 25 Солдатенков А.Т., Колядина Н М., Щендрик И В Основы органической химии лекарственных веществ М.: Химия, 2001 192с.; Мир, 2003 (2-е изд.); М.: БИНОМ Лаборатория знаний, 2007 (3-e изд.) 26 Солдатенков А.Т., Колядина Н М., Ле Туан Ань, Буянов В.Н Основы органической химии пищевых, кормовых и биологически активных добавок М.: ИКЦ “Академкнига”, 2006 278с 215 27 Солдатенков А.Т., Колядина Н М., Ле Туан Ань, Левов А Н., Авраменко Г В Основы органической химии душистых веществ для прикладной эстетики и ароматерапии М.: ИКЦ “Академкнига”, 2006 240с 216 Sách tác giả xuất A T Soldatenkov, N M Kolyadina, Le Tuan Anh, Buanov V.N “Cơ sở hóa học hữu hoạt chất dùng thực phẩm, chăn nuôi hoạt chất phụ gia” – dịch từ tiếng Nga “Основы органической химии пищевых, кормовых и биологически активных добавок” Nhà xuất “Tủ sách Viện Hàn lâm - Академкнига”, Moscow, 2006 278 trang A T Soldatenkov, N M Kolyadina, Le Tuan Anh, Levov A.N, Avramenco G.V “Cơ sở hóa học hữu hương liệu ứng dụng mỹ phẩm trị liệu” – dịch từ tiếng Nga “Основы органической химии душистых веществ для прикладной эстетики и ароматерапии” Nhà xuất “Tủ sách Viện Hàn lâm - Академкнига”, Moscow, 2006 240 trang A T Soldatenkov, N M Kolyadina, Le Tuan Anh “Ứng dụng hóa học hữu – Hóa chất trừ dịch hại điều hòa tăng trưởng” – dịch từ tiếng Nga “Прикладная органическая химия Пестициды и регуляторы роста” Nhà xuất “БИНОМ Лаборатория знаний”, Moscow, 2009.- 270 trang 217