Microsoft Word sach hoan chinh de in gui nha xuat ban 1 A T SOLDATENKOV, N M KOLYADINA, I V SHENDRIK CƠ SỞ HÓA HỌC HỮU CƠ của THUỐC HÓA DƯỢC Dịch từ tiếng Nga TS LÊ TUẤN ANH, Đại học Quốc gia Hà Nội N[.]
A T SOLDATENKOV, N M KOLYADINA, I V SHENDRIK CƠ SỞ HÓA HỌC HỮU CƠ THUỐC HÓA DƯỢC Dịch từ tiếng Nga: TS LÊ TUẤN ANH, Đại học Quốc gia Hà Nội Nhà xuất Đại học Quốc gia Hà Nội – 2010 CO SO HOA HOC HUU CO cua THUOC HOA DUOC Anatoly T Soldatenkov Professor of Chemistry, Doctor of Science Russian People’s Frienship University (RPFU) Moscow, Russia Nadezhda M Kolyadina, Assistant Professor, PhD, RPFU, Moscow, Russia Ivan V Shendrik, Assistant Professor, PhD, RPFU, Moscow, Russia Nguoi dich: Le Tuan Anh, PhD Publishing House of Vietnam National University Soldatenkov A.T Cơ sở hóa học hữu thuốc hóa dược/ A T Soldatenkov, N M Kolyadina, I V Shendrik – lần xuất thứ ba – dịch từ nguyên tiếng Nga: TS Lê Tuấn Anh – Nhà xuất Đại học Quốc gia Hà Nội – 2010 – 220 trang Cuốn sách trình bày kiến thức đầy đủ hóa học hữu loại thuốc - dược phẩm y học sử dụng thực tiễn điều trị kỷ 20 đầu kỷ 21 Cuốn sách phản ánh phát triển hóa học thuốc, xem xét nguyên lý đại q trình tổng hợp loại hợp chất có hoạt tính dược lý phương pháp chọn lựa thuốc có hiệu để điều trị bệnh Những phương pháp tổng hợp hợp chất có giá trị chữa bệnh phân loại xếp có hệ thống theo nhóm, lớp hợp chất hữu cơ, có ý đến cấu tạo hóa học chúng Cơ chế tác dụng sinh học chữa bệnh phân tử thuốc trình bày cách ngắn gọn rõ ràng Các tác giả mong muốn sách tài liệu hữu ích cho sinh viên trường đại học ngành hóa học, sinh học, dược học y học; chuyên gia lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, người làm nghiên cứu ngành y, dược hóa dược MỤC LỤC Lời mở đầu cho lần xuất thứ Lời giới thiệu cho lần xuất thứ hai Lời giới thiệu cho dịch tiếng Việt 11 1.1 Sự phát triển ngành tổng hợp thuốc – tổng hợp hóa dược 12 1.2 Tiêu chuẩn thuốc 15 1.3 Những trình nghiên cứu tác dụng dược lý loại thuốc 16 1.4 Những nguyên lý nghiên cứu phát triển loại thuốc 17 Nguyên lý sàng lọc với giúp đỡ công nghệ thông tin: 18 Nguyên lý biến đổi cấu trúc hóa học 18 Ngun lý tạo nhóm chức có dược tính 19 Nguyên lý mô phân tử 19 Nguyên lý sử dụng tiền thuốc 20 Nguyên lý sử dụng chất chống chuyển hóa 21 Phương pháp hóa tổ hợp 21 Nguyên tắc dựa vào chức gen protein 22 1.5 Liên quan cấu trúc – hoạt tính sinh học 22 1.6 Sơ đồ minh họa trình nghiên cứu sản xuất loại thuốc 26 1.7 Phân loại thuốc 28 1.8 Những loại bệnh người nhóm thuốc thị trường dược phẩm giới 29 TỔNG HỢP CÁC LOẠI THUỐC THUỘC DÃY ANKAN NO 30 2.1 Ankylhalogen với tác dụng gây mê 30 2.2 Các dược phẩm chống ung thư có chứa nhóm dược tính diclodietylamin 31 2.3 Ankanol, ankanolamin este chúng Hoạt chất dẫn truyền xung động thần kinh axetylcholin cholinomimetic 33 2.4 Aldehit axit Các Vitamin F B15 38 2.5 Aminoaxit 42 2.5.1 Dẫn xuất α-aminoaxit 42 2.5.2 Những dẫn xuất β-aminoaxit Vitamin B3 49 2.5.3 Dẫn xuất axit γ-aminobutyric Thuốc neurotopic Vitamin BT 50 2.5.4 Những aminoaxit khác 54 CÁC LOẠI THUỐC THUỘC DÃY HYDROCACBON VÒNG NO 56 3.1 Các dẫn xuất xiclohexan Vitamin A 56 3.2 Dược phẩm phá thai chống viêm sở xiclopentaphenantren Tổng hợp vitamin D 60 3.3 Camphor (Long não) Dẫn xuất adamantan với vai trò chất chống virus 64 TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT THƠM 67 4.1 Dẫn xuất aminoankylbenzen với tác dụng thuốc kích thích hưng phấn thần kinh, thuốc kháng sinh hoormon 67 4.2 Dược phẩm thuộc nhóm diarylmetan kháng histamin 70 4.3 Thuốc sát trùng hoạt chất kiềm chế adrenalin dãy đồng đẳng phenol 73 4.4 Aminophenol với vai trò thuốc giảm đau thuốc chống lao 76 4.5 Dẫn xuất axit o-hydroxybenzoic Aspirin 78 4.6 Các dược phẩm gây mê chống lao tổng hợp 80 sở axit p-aminobenzoic 80 4.7 Các dẫn xuất axit p-aminobenzenesulfonic với tác dụng diệt khuẩn lợi tiểu 82 4.8 Các dẫn xuất xeton naphthalen Vitamin K1 Oxolin 86 HÓA HỌC CÁC LOẠI THUỐC CĨ CHỨA NHÂN DỊ VỊNG 89 5.1 Tổng hợp hợp chất chống ung thư nhóm aziridin oxiran 89 5.2 Thuốc kháng sinh, có chứa vịng bốn cạnh azetidin 92 5.2.1 Bactam carbapenem 92 5.2.2 Penicillin Moxalactam 96 5.2.3 Nhóm Cephalosporin 99 5.3 Các loại dược phẩm sở dị vòng năm cạnh 101 5.3.1 Tổng hợp dẫn xuất furan 101 5.3.1.1 Vitamin C 101 5.3.1.2 Dẫn xuất diệt khuẩn nitrofuran 102 5.3.1.3 Dược phẩm chống viêm loét ranitidin, lupitidin đồng đẳng dị vòng chúng 104 5.3.2 Tổng hợp dẫn suất pyrrol 108 5.3.2.1 Các dẫn xuất pyrrolidin với vai trò chất chống cao huyết áp kích thích hưng phấn hệ thần kinh 108 5.3.2.2 Các dẫn xuất indol 112 5.3.2.3 Các hợp chất đại dị vòng với nhân sở tetrapyrrol 114 5.3.3 Oxazolidin Thuốc kháng sinh xicloserin 116 5.3.4 Nhóm thuốc hạ sốt giảm đau thuộc dãy dị vòng pyrazolin 117 5.3.5 Imidazol với khả chống ký sinh vật, chống cao huyết áp hoạt tính sinh học khác 119 5.3.6 Dẫn xuất thiazol Vitamin B1 124 5.3.7 Các loại thuốc kích thích thần kinh có chứa dị vịng oxadiazol tetrazol 126 5.4 Tổng hợp loại thuốc hóa dược với dị vịng sáu cạnh 127 5.4.1 Những dẫn xuất pyran với vitamin (vitamin E), hoạt tính chống tăng huyết áp hoạt tính sinh học khác 127 5.4.2 Tổng hợp thuốc thuộc họ pyridin 133 5.4.2.1 Vitamin B3 thuốc chống lao chứa dị vòng axit pyridinic 134 5.4.2.2 Thuốc giải độc, vitamin B6 số loại dược phẩm khác thuộc pyridin 139 5.4.2.3 Dược phẩm chống cao huyết áp chứa 1,4-dihydropyridin 144 5.4.2.4 Những dẫn xuất tetrahydropyridin 147 5.4.3 Thuốc giảm đau an thần họ piperidin 151 5.4.4 Dẫn xuất quinolin với tác dụng chống sốt rét kháng khuẩn 159 5.4.5 Isoquinolin vai trò chất chống đau co thắt diệt ký sinh trùng 165 5.4.6 Dẫn xuất pyrimidin 167 5.4.6.1 Thuốc ngủ sở trioxopyrimidin 167 5.4.6.2 Dược phẩm chống ung thư thuộc họ dioxopyrimidin 171 5.4.6.3 Dẫn xuất pyrimidin với hoạt tính chống virus (antiAIDS) vi trùng 172 5.4.7 Dẫn xuất piperazin piridazin 177 5.4.8 Bezothiazin Thuốc an thần thuộc họ phenothiazin 179 5.4.9 Những dẫn xuất purin với vai trị tác nhân kích thích chống virus 183 5.4.10 Những dẫn xuất axit adenosinphotphoic 189 5.4.11 Dẫn xuất pteridin với chức vitamin (vitamin BC B2) hoạt tính chống ung thư 191 5.5 Dược phẩm có chứa nhân dị vòng bảy cạnh 195 5.5.1 Dược phẩm chống trầm cảm thuộc dãy dibenzazepin 195 5.5.2 Nhóm thuốc an thần 1,4-benzodiazepin 197 5.6 Dẫn xuất azabixiclooctan vai trò thuốc chống co giật gây mê Dược phẩm sở quinuclidin 202 5.7 Dẫn xuất azabixiclononan sử dụng thuốc giảm đau 206 5.7.1 Nhóm pentazosin 207 5.7.2 Morphin, chất đồng vận kháng chất morphin 209 KẾT LUẬN 212 Lời mở đầu cho lần xuất thứ Trong vòng gần hai kỷ, ngành hóa học hữu tổng hợp mười triệu hợp chất riêng biệt Tổng hợp hợp chất hữu có giá trị ngày cao, trước hết để giải tốn thuộc lĩnh vực nghiên cứu bản, ví dụ tiên đoán mối liên quan cấu trúc hóa học hợp chất với khả phản ứng hóa học chúng Sự phát triển nhanh chóng hóa học hữu mang ý nghĩa khác khơng phần quan trọng, đảm bảo toàn nhu cầu thực tế xã hội Một nhu cầu thiết thực thiết lập phát triển kho tàng loại thuốc thông dụng, phổ biến, tin cậy hiệu việc phòng chống điều trị loại bệnh tật Nhiệm vụ thực tiễn giải đội ngũ đơng đảo nhà hóa học hữu cơ, làm việc mối quan hệ hợp tác mật thiết với chuyên gia lĩnh vực hóa dược, hóa sinh, dược học, y học chuyên gia ngành cơng nghệ hóa học Cuốn sách bổ sung kiến thức hóa học hữu cơ, chứa đựng câu trả lời quan trọng cho câu hỏi: Hóa học hữu để làm gì? Cuốn sách có xem xét tảng hóa học hữu cơ loại thuốc hóa dược, dược phẩm tìm thấy ứng dụng y học lâm sàng kỷ 20 đầu kỷ 21 Ngành cơng nghiệp hóa dược bắt đầu trình sản xuất số lượng lớn loại thuốc khoảng từ bảy mươi năm trước Ngày chủng loại dược phẩm sử dụng đạt tới số vài nghìn, hàng năm bổ sung vài chục loại thuốc Vì thế, sách bạn tìm thấy sơ đồ quy trình tổng hợp loại dược phẩm sử dụng phổ biến, đặc biệt loại thuốc thuộc nhóm có giá trị dược lý cao Cuốn sách dành cho sinh viên từ năm thứ đến năm thứ theo học ngành hóa học, hóa dược trường Đại học, giúp sinh viên người hướng dẫn luận văn việc lựa chọn chủ đề cho tiểu luận, luận văn sinh viên hay chủ đề nghiên cứu khoa học nhóm sinh viên Cuốn sách có ích cho nghiên cứu sinh, giảng viên nhà nghiên cứu làm việc lĩnh vực tổng hợp hữu tinh vi, tổng hợp hóa dược tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học Nội dung phân bố theo nhóm theo họ hợp chất hữu cơ, xếp tương ứng gần với chương trình mơn học hóa học hữu trường Đại học Chúng lựa chọn cách để xây dựng sách với mục đích giúp sinh viên năm đầu năm dễ dàng tiếp thu kiến thức Trong lớp hợp chất hữu (đối với lớp có thể) có phân định nhóm dược tính (block) thuốc Trong trường hợp cụ thể, xem xét chế phản ứng hợp chất tham gia vào trình tổng hợp thuốc Cũng có tiến hành phân tích chế tác dụng sinh học loại thuốc, bao gồm quan điểm hóa học hóa học lập thể, nhằm làm rõ toàn mối liên quan cấu tạo hóa học hợp chất hoạt tính sinh học chúng Phần mở đầu trình bày lịch sử phát triển hóa học loại thuốc dược phẩm, lý thuyết đại ứng dụng việc tìm kiếm hợp chất tổng hợp có hoạt tính sinh học Xem xét mối tương quan cấu tạo hóa học hợp chất hữu dược tính chúng Trình bày chiến lược nguyên lý việc tổng hợp loại thuốc hóa dược, bao gồm lĩnh vực hóa học tổ hợp (combinatorial chemistry) Cung cấp liệu vị trí nhóm thuốc dược phẩm thị trường giới Dữ liệu hóa học loại thuốc hóa dược trình bày bốn chương Chương hai giới thiệu phương pháp tổng hợp loại thuốc thuộc nhóm hydrocacbon mạch thẳng Chương có xem xét hợp chất ankylhalogen ứng dụng gây mê, dược phẩm chống ung thư chứa nhóm diclodietylamin dẫn xuất aminoaxit với tác dụng hướng thần - neurotrop (neuro - thần kinh, trop – hướng về) có chức vitamin Chương thứ ba đề phương pháp tổng hợp hợp chất có hoạt tính dược lý thuộc nhóm vịng no – dẫn xuất xiclohexan, xiclopentaphenantren adamantan Chương bốn tập trung tài liệu tổng hợp loại thuốc hóa dược thuộc nhóm hydrocacbon thơm Chương gồm tám phần nhỏ, có chứa thơng tin việc tổng hợp aminoankylbenzen, nhóm dược phẩm kháng histamin với nhân diarylmetan, nhóm hoạt chất giảm đau diệt khuẩn tảng nhân aminophenol Ở thảo luận vần đề tổng hợp dẫn xuất axit ortho-hydroxybenzoic axit para-aminobenzoic , axit para-aminobenzensulfonoic Phần năm sách đề cập đến hóa học loại thuốc hóa dược thuộc họ hợp chất dị vòng Chương bao gồm bảy phần nhỏ Hai phần chương đưa phương pháp tổng hợp loại thuốc chống ung thư thuốc kháng sinh sở nhân azetidin Phần ba có xem xét đến việc điều chế loại thuốc khác nhau, có chứa cấu trúc nhân dị vòng năm cạnh: thuốc diệt khuẩn nitrofuran, thuốc chống viêm loét nhóm ranitidin, thuốc hướng thần thuốc chống cao huyết áp (antihypertensive) với nhân dị vòng pyrrolidin, thuốc hạ sốt (antiperitic) thuốc giảm đau thuộc họ pyrazolin … Phần bốn miêu tả trình tổng hợp loại thuốc dị vòng sáu cạnh – dẫn xuất pyridin, dihydropyridin, piperidin, quinolin, isoquinolin, pyrimidin , bezothiazin … Phần năm bao gồm phương pháp tổng hợp dẫn xuất dị vòng bảy cạnh – dược phẩm có tác dụng giảm stress thuốc an thần họ azepin diazepin Trong hai phần cuối chương, chúng tơi trình bày phương pháp tổng hợp chất chống đau co thắt hoạt chất giảm đau từ dẫn xuất azabixiclooctan azabixiclononan Tác giả sách: A T Soldatenkov – Tiến sĩ khoa học , Giáo sư trường Đại học Tổng hợp Hữu nghị dân tộc - RPFU (Российский Университет Дружбы Народов – РУДН); H M Koliadina – Tiến sĩ , Phó giáo sư RPFU; I V Sendric – Tiến sĩ tốt nghiệp RPFU Lời giới thiệu cho lần xuất thứ hai Lần xuất thứ với số lượng không nhiều (1500 bản) bạn đọc đón chào nồng nhiệt, tác giả với nhà xuất Thế giới (“Мир”) định tái sách lần thứ hai (có chỉnh lý bổ sung) Chúng cảm ơn tất bạn đọc sách lỗi in ấn lỗi bị bỏ sót lần xuất thứ nhất, cảm ơn bạn đọc tiềm tương lai, tự nhận thức loại sách khó khơng thể tránh khỏi thiếu sót nhỏ Trong lần xuất thứ hai bổ xung thêm chút phần kết luận mục 5.7.2 thêm phần kết luận, có thảo luận đến vấn đề tổng hợp loại thuốc mối liên quan tới việc hoàn thành công việc giải mã gen vào năm 2001 Các tác giả Предисловие к Вьетнамскому изданию Эта книга впервые вышла на Русском языке в 2001 году в издательстве «Химия» под заглавием «Основы органической химии леркарственных веществ» Она написана А.Т.Солдатенковым, Н.М.Колядиной и И.В.Шендриком Для меня было большим удовольствием перевести эту книгу на Вьетнамский язык, посколку она очень полезна для студентов, преподавателей и научный сотрудников, занятых изучениями преподаваниям органической химии, а также активно работающим в область тонкого органичекого синтеза, особенно в создании лекарственных и других биологически активных веществ Профессор Анатолий Тимофеевич Солдатенков написал много нужных книг серии «Основы прикладной органической химии и является моим дорогим учителем, в научной группе которого я работал около семи летю в создании некоторых книг этой важной серии на Русском языке я принимал участие, и я надеюсь в скором времени подготовить их и издать во Вьетнаме, чтобы способствовать химическому образованию в нащей любимой стране и особенно в области органического синтеза, который я выбрал для моей научной дефтельности Возвращаясь к данной книге следует сказать, что она оказалась очень популярной в россии и в 2007 году она вышла уже в 3-м издании исправленном и дополненном Особым достоинством этого учебного и научного пособия является ее компактномть, простота и доступность изложения непростого и весьма обемного материала всего лищь на 200 страницию Россиские студенты успели полюбить эту небольшую, но емкую по научным данным книгу, готовую всегда и быстро предоставить нужные им сведения по химии и применении лекарственных веществ, и я надеюсь, что и для наших Вьетнамских студентов, а также и для их преподавателей и химиков-синтетиков она окажется полезной Я хотел бы поблагодарить авторов этой книги за предоставление возможности издать ее на моей Родине, а также выразить уаважение профессору Nguyen Van Dau Pham Tam Hieu и Chu Thuy Anh за окончательное прочтение рукописи на Вьетнамском языке, их ценные замеяания и запомощь в переводе ряда терминов, которые доставим мне особые трудности Наконец Я благодарен моей маме Минь, своей семье за помощь и заботу обо мне и за поддержку этой инициативы в период Ле Туан Ань, Ханой, Январь 2010 10 định dung dịch nước vitamin C có tác dụng chất chống lão hóa (antioxydant), làm giảm hoạt động gốc tự có khói thuốc (trong khói thuốc có hóa chất có khả làm tăng kết tụ, lắng đọng thành mạch máu, dẫn đến tăng nguy bênh tim mạch phổi) Phương pháp sản xuất axit ascorbic công nghiệp dựa q trình chuyển hóa D-glucose, bước đầu tiên, hợp chất bị khử phương pháp điện hóa với có mặt xúc tác Ni Renen thành D-sorbit (1) Rượu (1) bị oxy hóa vi sinh vật Acetobacter suboxydans thành L-sorbose (2a) Tiếp đó, sau bảo vệ hai cặp OH dạng phân bố cis phân tử α-L-sorbofuranose (2b) nhóm diisopropyliden, tiến hành phản ứng oxy hóa hợp chất (3) kali permanganat sau loại bỏ nhóm bảo vệ, thu hỗn hợp tautomer (4) Axit 2-oxogulonic (4b) môi trường axit tham gia phản ứng đóng vịng loại nước phản ứng enol hóa tạo thành 3-oxolacton (5a) cuối axit L-ascorbic (5b): 5.3.1.2 Dẫn xuất diệt khuẩn nitrofuran Các dẫn xuất 5-nitro-2-azomethin furan tạo thành nhóm hoạt chất mang dược tính (pharmacophore block) diệt khuẩn: 102 Hợp chất số chúng đưa vào áp dụng thực tiễn từ năm 1950 Các hoạt chất có hiệu cao vi khuẩn gram dương gram âm; sử dụng điều trị kiết lỵ, sốt thương hàn, trình viêm mủ loại bệnh khác Sơ đồ trình bày phương pháp tổng hợp dược phẩm điển hình - furadoninum (10), giai đoạn cuối – ngưng tụ amin (8) với nitrofurfurol (9) dạng axetal – bước trình sản xuất phần lớn loại thuốc thuộc nhóm nitrofuran: 1-Aminohydantoin (8) thu phản ứng nucleophil nguyên tử clo este axit cloaxetic semicarbazon (6); phản ứng đóng vịng nội phân tử amid hóa Phản ứng tiến hành đun nóng mơi trường etanol với có mặt natri etylat Nhóm azometyl tạo thành dẫn suất (7) bị thủy phân môi trường axit thành 1-aminohydantoin tự (8) Khi phân tử, nhóm imin vịng furan xa tác dụng diệt khuẩn nitrofuran tăng Người ta tổng hợp loạt thuốc hóa dược, ví dụ furaginum (12), muối kali tan nước – solafur (13), nifuzid (14), nhóm imin nhân nitrofuran cách etilen Quá trình tổng hợp dẫn suất tiến hành sau, 103 nitrofufurol (9) ngưng tụ với ethanal, sau aldehit không no tạo thành tiếp tục tác dụng với amin tương ứng tạo thành hợp chất nói (12-14): Nhóm imin tham gia vào thành phần dị vòng thơm – vòng pyridin (nifurpirinol, 15), vòng diazin (nifurprazin, 16) vòng quinolin (quinifuryl, 17) Trong tất trường hợp này, trình tổng hợp tiến hành ngưng tụ nitrofurfurol (9) với aryl tương ứng vị trí nhóm α-metyl: Trong năm gần đây, xu hướng sử dụng nitrofuran loại thuốc kháng khuẩn giảm dần, thử nghiệm động vật cho thấy chúng thể khả đột biến mạnh (mutagen) 5.3.1.3 Dược phẩm chống viêm loét ranitidin, lupitidin đồng đẳng dị vòng chúng Vào đầu năm 1990, vị trí thứ theo tổng doanh số bán thị trường dược phẩm giới thuốc chống viêm loét ranitidin (zantac, 21); vào năm 1993, loại thuốc mua với tổng số tiền 3.5 tỷ USD tổng số doanh thu toàn giới loại dược phẩm 160 tỷ USD Tại nước phương Tây, nhờ tính chất hồn tồn khơng gây hại, zantac (21) bán khơng cần định bác sĩ Việc sử dụng rộng rãi ranitidin (21) loạt đồng đẳng (26, 38 104 43) 10 năm gần đưa đến khả chữa thành công bệnh viêm loét dày tá tràng Theo chế tác dụng, hoạt chất chống viêm tác nhân kìm hãm có hiệu H2-receptor histamin (hoạt chất gọi H2 receptor antagonist H2-antihistamin ) Đã sử dụng rượu fufurol (18) với vai trò chất ban đầu trình tổng hợp ranitidin (21) Một số phương pháp tổng hợp chuyển hóa thành dẫn xuất aminometyl (19), sau nhóm hydroxyl thay nhóm thiol, thiol (20a) trùng ngưng với dẫn xuất cloetylamin nitroetilen (20b): Trong trình sản xuất ranitidin sử dụng phương pháp tổng hợp khác (xem sơ đồ trên) Phương pháp điều chế hiệu tổng hợp qua trung gian 5-dimetylaminometylfurfurylthioetylamin (24) Hoạt chất sử dụng q trình sản xuất hóa chất chống viêm khác lupitidin (26), đưa vào ứng dụng y học năm sau xuất zantac vào năm 1987 Đã chứng minh rằng, nhóm diaminonitroetilen có chứa ranitidin, dễ dàng thay nhóm aminopyrimidin (một cách hình thức chứa nhóm guanidin) mà giữ hoạt tính sinh học hữu ích Tổng hợp dẫn xuất pyrimidin (25), sử dụng trùng ngưng với amin (24), diễn qua năm giai đoạn, 2,5-lutidin (27): 105 Đầu tiên ta sử dụng phương pháp oxy hóa xúc tác dị thể theo chế gốc tự (tại 4500C) chuyển hóa lutidin (27) thành mononitril (28) Tiếp đó, với có mặt semicacbazit, nitril bị khử thành semicacbazon (29), sau thuỷ phân mơi trường axit thành aldehit (30) Aldehit (30) trùng ngưng với pyrimidindion tạo thành chất picolylmetylenpyrimidin (31), sau bị khử hóa cho sản phẩm (32a), nhóm azadien chuyển thành enamin Dạng tautomer iminol (32b) biến đổi thành xinton (25) nhờ trình 2-hydroxyl clo (tác dụng với POCl3) nguyên tử clo nhóm metoxy (tác dụng với chất nhân mạnh – NaOMe) Dược phẩm dãy loại thuốc chống viêm họ imidazol cemitidin (tagamet, 38) sử dụng y tế từ năm 1980 thời gian dài đứng vị trí dẫn đầu theo tổng số doanh thu năm 1980 Cemitidin khác với ranitidin lupitidin có chứa nhóm imidazol thay cho nhóm furan, loại thuốc famotidin (43) nizatidin (49) có chứa vịng thiazol Mặc dầu vậy, thuận tiện xem xét trình tổng hợp loại dược phẩm (38), (43) (49) phần này, loại thuốc dãy có nhiều điểm chung Thứ nhất, tất chúng có chứa nhóm aminoankylthiometyl, nhóm thiometyl liên kết với hệ dị vòng π năm cạnh, dư thừa điện tích, cịn gốc amin liên kết với nhóm hút điện tử, thường có chứa vài dị nguyên tử (ví dụ aminonitroethenyl, aminopyrimidinyl, xyanamidin…) Thứ hai nhóm dược phẩm chống viêm này, người ta tìm chế tác dụng sinh học chung – chất kháng histamin H-receptor 106 Trong cấu tạo cemitidine (38) có nhóm imidazon, nhóm tổng hợp nhờ phản ứng trùng ngưng formamid với 2-cloaxetonaxetic (33) Sau khử nhóm este imidazol (34) thành rượu, tiếp tục tiến hành phản ứng nucleophil vị trí OH aminoetylthiol Amin (35) tạo thành xử lý với thioaxetal xyanisoxyanat (36), cho sản phẩm (37), tiếp nhóm thiometyl thay metylamin cho sản phẩm cuối cemitidin (38): Trong trình tổng hợp famotidin (43), thiazol (39) tạo thành từ phản ứng trùng ngưng thioure 1,3-dicloaxeton Sau đó, tiến hành phản ứng nhóm Sdiaminclometyl (39) nhóm xyanetyl, tương tác với 3-clopropionitril Ở bốn bước tiếp theo, nhóm 2-amino chất (40) chuyển hóa thành guanidin (thơng qua chất trung gian 41), thu thiazol (42) Hai bước cuối bao gồm q trình thuỷ phân nhóm CN thiazol (42) thành amid môi trường axit tiến hành phản ứng trùng ngưng với aminosulfamid 107 Thuốc hóa dược nizatidin (49) tổng hợp sau: phản ứng trùng ngưng etylbrompiruvat (44) với dimetylaminoaxetamid (45), phản ứng xảy theo chế phản ứng nucleophil nguyên tử brom, kèm theo hai trình đóng vịng tách loại nước Kết thu dẫn xuất thiazol (46) Sau khử nhóm etoxycacbonyl (46) anion hydrit thành hydroxymetyl, nhóm hydroxyl nhóm aminoetylthiol Sản phẩm thu trình thioete (47), tương tác với nitroetilen (48) chuyển hóa thành nizatidin (49) (sau tách loại mercaptan): 5.3.2 Tổng hợp dẫn suất pyrrol Dẫn xuất pirrol chiếm vị trí đặc biệt dãy hợp chất có hoạt tính sinh học quan trọng Có thể ví dụ vitamin B12, «những sắc tố sống » - hemoglobin, clorophin, xitocrom - tất chúng có chứa đại dị vòng porphyrin tetrapyrrol 5.3.2.1 Các dẫn xuất pyrrolidin với vai trò chất chống cao huyết áp kích thích hưng phấn hệ thần kinh Trong số dẫn suất pyrrolidin tổng hợp, người ta phân chúng thành hai nhóm hợp chất theo hoạt tính sinh học: loại thuốc hướng thần thuốc điều trị cao huyết áp Hiện dược phẩm kích thích hưng phấn hệ thần kinh (nootropic) sử dụng rộng rãi Một vài hoạt chất số chúng lưu hành không cần định bác sĩ dùng rộng rãi để làm tăng chức hoạt động não, tăng trí nhớ tăng tập trung Hoạt chất loại thuốc hướng thần (psychotropic) xuất vào năm 1970 piracetam (nootropicin, normabrein) Thuốc dễ dàng vượt qua hàng rào máu não (blood-brain barier-BBB), khác với đồng đẳng chất dẫn truyền xung động thần kinh (neurotransmitter) γaminobutyric (xem phần 2.5.3), hoạt chất chức bình thường 108 hố Piracetam ứng dụng để điều trị bệnh nhân bị thương vùng hộp sọ, tổn thương xơ vữa động mạch não người già, hay chậm phát triển trí não trẻ nhỏ, chống định bệnh nhân thời kỳ mang thai có chức gan Các dược phẩm nhóm piracetam có đặc trưng tác dụng ngắn q trình chuyển hóa xảy nhanh tác dụng enzym, axit máu dày Trong năm gần đây, người ta tổng hợp nootropic loại sở axit D,L-2-amino-3-(3-hydroxy-5-metylisoxazol-4-yl)propionic (ampakin), tác dụng chúng kéo dài 1,5 : Quá trình tổng hợp axetam hướng thần dựa pyrrolidon (2), hợp chất được sản xuất với quy mô công nghiệp nhiều hướng khác nhau: Theo số phương pháp đó, axetilen trùng ngưng với formaldehit thu butyndiol (qua trung gian propargylol) Tiếp theo butyndiol bị hydro hóa xúc tác Ni thành butandiol, sau tiến hành phản ứng đóng vịng dehydro hóa nhiệt độ cao với xúc tác Cu thu butyrolacton (51) Nguyên tử oxy vòng lacton dễ dàng bị nguyên tử nitơ đun nóng nhiệt độ 200 – 3000C áp suất cao, khí amoniac Trong trường hợp nhiệt độ thấp hơn, trình tạo thành lactam (50) xảy sau: phản ứng mở vòng lacton nguyên tử cacbon nhóm cacbonyl theo chế phản ứng nucleophil trình tái đóng vịng amid axit propanoic (52) 109 Một phương pháp khác, lacton (51) thu phản ứng oxy hóa bezen 2-buten tác dụng vanadi(V)oxit thành anhydrit axit maleic (53), chất sau bị khử hố với xúc tác Cu điều kiện nhiệt độ cao tạo, tạo thành sản phẩm mong muốn thông qua hợp chất trung gian (54) Từ anhydrit (53) tạo thành pyrrolidon (50) phản ứng khử amin hóa đồng thời Để thực điều này, cần đun nóng hỗn hợp anhydrit với hydro amoniac xúc tác Ni/C Pt/SiO2 (200-2750C) Bởi ngun tử nitơ pyrrolidon (50) khó bị ankyl hóa, nên q trình tổng hợp piracetam (57) tiến hành thông qua este lactim (55) Trong este (55) đôi electron không phân chia nguyên tử nitơ dễ dàng tham gia vào phản ứng kết hợp electronphil với 2-cloaxetat Tiếp theo, xử lý muối (56) amoniac thu nhóm chức lactam cuối thực phản ứng amin hóa có sản phẩm piracetam (57): Poly-N-vinylpyrrolidon (59) tìm thấy ứng dụng với vai trò chất thay huyết tương máu, để loại bỏ chất độc khỏi thể kéo dài tác dụng thuốc (nhờ khả tạo phức với hợp chất có hoạt tính sinh học) Hợp chất tổng hợp công nghiệp q trình vinyl hóa pyrrolidon (50) axetilen: 110 Cần ý rằng, NH-pyrrolidon hợp chất lưỡng tính thể tính bazơ (tác dụng với HCl tạo muối hydroclorid) tính axit (tạo muối với K hay Na môi trường kiềm) Phản ứng vinyl hóa hoạt chất với xúc tác kali etylat hay muối kali pyrrolidon tiến hành pha lỏng (trong toluen hay THF khan tuyệt đối, 160 – 2500C, áp suất 20 atm), pha khí (1700C, 1,5 atm) Sau đó, sản phẩm N-vinylpyrrolidon (9) trùng hợp theo chế gốc tự với có mặt peroxit (500C, H2O2/NH3) theo chế xúc tác-phối trí chất xúc tác Ziegler-Natta Trên sở trình copolime ba thành phần N-vinylpyrrolidon với acrylamid etyl acrylat tổng hợp bio-matrix (60) với tính tan tốt có khả mang thuốc dạng phức dung dịch vỏ polyme Cách tiếp cận cho phép gia tăng đáng kể thời gian tác dụng thuốc, tăng rõ rệt tác dụng chữa bệnh, kéo dài khả bảo quản, làm giảm chi phí thuốc Từ dẫn xuất pyrrolidin, nhà hóa học tách hai hoạt chất, vào năm 1980, ứng dụng thực tế dược phẩm điều trị bệnh cao huyết áp – captopril (capoten, 67) enalapril (vazotec, 70) Vào năm 1990, biệt dược chiếm vị trí thứ hai, thứ ba danh sách loại thuốc có tổng doanh số bán tồn giới cao (khoảng 1.5 tỷ Đôla Mỹ cho loại) Cả hai loại thuốc này, theo chế tác dụng, ức chế enzym chuyển hóa angiotensin (ngăn cản tạo thành angiotensin II từ angiotensin I) (xem phần 2.5.1) Các nhà khoa học cho enalapril tiền thuốc, bị biến đổi q trình chuyển hóa thể 111 thành phân tử thuốc Hiện nay, tiếp tục tiến hành nhiều nghiên cứu, tổng hợp hợp chất tương tự họ dược phẩm Hoạt chất captopril mặt hóa học dẫn xuất 1[(2S)-3-mercapto-2-metylpropionyl] L-prolyl Ở giai đoạn đầu trình tổng hợp, tiến hành phản ứng cộng hợp thioaxetic (62) với axit metacrilic (61), đồng thời chuyển hóa sản phẩm thu thioeste (63) thành cloanhydrit (64) Hoạt chất tiếp tục bị axyl hóa L-prolyl (65) sản phẩm tạo thành N-axyl (66) bị thủy phân hỗn hợp amoniac metanol, cho sản phẩm captopril (67): Dẫn xuất tương tự enalapril (70) tổng hợp phương pháp khử hóa sản phẩm N-ankyl dipeptit L-alanyl-L-prolyn (68) với etyl este axit 2-oxo-4phenylbutanoic (69): 5.3.2.2 Các dẫn xuất indol Trong số dẫn xuất indol có nhiều hợp chất thể hoạt tính sinh học – ví dụ như, aminoaxit có nguồn gốc tự nhiên triptophan (71), hay amin sản sinh trình sống [các chất kích thích hưng phấn hệ thần kinh trung ương serotonin (73), hormon melatonin (75), dược phẩm tổng hợp mexamin (74)] Serotonin dùng để điều trị triệu chứng giãn ven phần cuối trực tràng (do nghẽn mạch), hợp chất rút ngắn thời gian chảy máu thuốc cầm máu Dược phẩm tổng hợp từ triptophan (71) cách đưa nhóm hydroxyl 112 vào vị trí thứ 5, sau tiến hành phản ứng decacboxyl dẫn xuất aminoaxit (72) Thực metoxyl hóa sản phẩm q trình serotonin (73) [3-(2-aminoetyl)-5hydroxyindol] metyl iodua thu mexamin (74) (5metoxytriptamin), loại thuốc dùng để phòng chữa bệnh nhiễm phóng xạ Tiếp tục tiến hành axyl hóa nhóm amin bậc nhất, thu hoormon melatonin (75), sử dụng thuốc ngủ: Trong số biệt dược ỏi thể hoạt tính diệt virút, có dẫn xuất indol 3-thioxemicacbazol 1-metylyzatin (77), hoạt chất hữu ích phịng chống bệnh đậu mùa Thuốc tổng hợp phương pháp ngưng tụ 1-metylyzatin (76) với thiosemicacbazit: Dẫn xuất 3-indolyl axit axetic (81), gọi indometazin, hoạt chất kháng viêm mạnh (được ứng dụng điều trị viêm khớp, trị gút triệu chứng viêm khác) Thuốc hóa dược thể tính chất giảm đau khơng gây nghiện ức chế q trình sinh tổng hợp prostaglandin Trong công nghiệp, phương pháp tổng hợp dựa sở phản ứng Fisher Bazơ Schiff cần thiết cho trình điều chế phương pháp ngưng tự parametoxyphenylhydrazin (78) với este metyl 3-axetylpropionat (79) môi trường axit axetic Imin tạo thành đun sôi hỗn hợp etanol với axit HCl este indolylaxetat tạo thành bị thủy phân môi trường kiềm thành dạng axit tự (80) Tiếp indol (80) bị axyl hóa nclobenzoylclorua với có mặt natri hydrit, tạo thành indometasin (81): 113 Tải FULL (217 trang): https://bit.ly/3J9dm8G Dự phòng: fb.com/TaiHo123doc.net Trong số thuốc hóa dược thuộc họ indol, atiprozin (86) hợp chất có cơng thức cấu tạo tương đối phức tạp, bao gồm vòng benzoindolizin vòng piperazin Người ta cho rằng, tác nhân chống cao huyết áp chất ức chế thụ thể adrenalin (adrenergic receptor) (nó kiềm chế hoạt động thụ thể này) Sự tổng hợp hoạt chất bắt nguồn từ indol (82), chất tác dụng γbutylrolactam bị N-axyl hóa tạo thành axit indolylbutylnoic (83) Axit đến lượt dễ dàng tham gia phản ứng đóng vịng theo chế Fridel-Craf tạo thành dẫn xuất indolopiridin (84) Xeton (84) brom hóa vị trí α-của nhóm cacbonyl, sản phẩm bromua tạo thành tiếp tục phản ứng với etilendiamin Bằng cách này, thu muối amin bậc bốn sau tham gia phản ứng khử hóa đóng vịng vị trí nhóm cacbonyl cho dẫn xuất piperazin (85) Các nhóm amin bậc hai hợp chất (85) bị ankyl hóa lần lượt, trước tiên isopropylbromua (phản ứng có độ chọn lọc hóa học cao nhờ hiệu ứng cản trở khơng gian), cịn sau (trong điều kiện phản ứng khắt khe hơn) – ankyl hóa etylbromua, thu atiprosin (86): 5.3.2.3 Các hợp chất đại dị vòng với nhân sở tetrapyrrol 114 Vào cuối năm 1970, xuất phương pháp điều trị ung thư laser (quang động học - photodynamic) Về phương pháp dựa tính chất tế bào ung thư có khả tập trung, thu hút số hoạt chất nhậy quang, chất bị tác động laser lượng thấp chuyển sang trạng thái kích thích phản ứng với chất tế bào (ví dụ chất cholesterol, lipit khơng no, dị vòng thơm axitamin), tạo thành từ chúng gốc tự Các gốc tự bị oxy hóa tế bào ung thư (qua trình tạo thành gốc peroxit, hydroperoxitvà dẫn xuất khác) tiêu diệt tế bào ung thư mà không tác động tới tế bào khỏe mạnh thể Gematoporphyrin (87) hoạt chất nhậy quang hệ thứ nhất, với hợp chất này, y học điều trị thành cơng cho hàng nghìn bệnh nhân Đây olygomer, vịng porphyrin liên kết với cầu nối có chứa nguyên tử oxy Dưới tác dụng ánh sáng có bước sóng xác định (λ = 630 nm), cầu nối bị đứt gãy liên kết C-O, tạo thành monoporphyrin bị kích thích quang Chất nhạy quang hệ thứ hai hoạt chất riêng biệt – benzoporphyrin, phthalosianin naphthalosianin (88) Chúng có khả hấp thụ tối đa khoảng λ = 630 – 800 nm, tức vùng ánh sáng nhìn thấy vùng hồng ngoại: Tải FULL (217 trang): https://bit.ly/3J9dm8G Dự phòng: fb.com/TaiHo123doc.net Ví dụ cụ thể tổng hợp chất nhậy quang q trình tổng hợp nhơm-sulfophthalocianin (90) Quá trình tổng hợp dựa chất ban đầu anhydrit axit phtaleic, anhydrit giai đoạn đun nóng với hỗn hợp ure nitrat amoni tạo thành nitrat diiminoisoindolin (89) Muối sau xử lý với kiềm đun nóng với có mặt muối nhơm cho sản phẩm cần thiết: 115 Bằng phương pháp tương tự, tổng hợp hợp chất kim kẽmsulfophthalocianin Những nguyên tắc để tổng hợp nên chất nhậy quang (mặc dù thân hợp chất khơng có tác dụng chữa bệnh) là: 1) 900 nm Có khả hấp thụ ánh sáng với bước sóng λ nằm khoảng 680 – 2) Có nguyên tử oxy siglet với lượng lượng tử cao 3) Kém bền bị oxy quang hóa (photo-oxidation) 4) Khả kết hợp có chọn lọc - liên kết với tế bào ung thư Những tính chất đảm bảo khả chống lại loại bệnh ung thư, phá hủy khối u (làm hoại tử tế bào ung thư) giai đoạn phát sớm giai đoạn bệnh Những chất nhạy quang khơng bị chuyển hóa, biến đổi thể tự đào thải khỏi thể 5.3.3 Oxazolidin Thuốc kháng sinh xicloserin Trong số dẫn xuất oxazol, tìm thấy nhiều loại thuốc ngủ dược phẩm chống động kinh, co giật, có cấu tạo 1,3-oxazolidin-2,4-dion Nhưng có giá trị chất diệt khuẩn xicloserin, có cơng thức hóa học 4-amino-1,2-oxazolidin-3on, chất chất tự nhiên sản phẩm trình trao đổi chất vi sinh vật Streptomyces orchidaceus Xicloserin sử dụng rộng rãi điều trị bệnh lao, tác dụng tăng lên phác đồ điều trị có sử dụng thêm loại thuốc khác Phân tử hoạt chất dễ dàng bị dimer hóa dễ hoạt tính chữa lao Để tránh vấn đề này, nhà khoa học tổng hợp tiền thuốc pentizidon, 116 4864064 ... khoa học khác, trình tổng hợp, sản xuất loại thuốc cần kết hợp thành tựu ngành khoa học khác như: Hóa học hữu hóa dược; hóa sinh sinh hóa hữu cơ; hóa vơ cơ, cơng nghệ dược học, cơng nghệ hóa học, ... có tham gia nhiều chuyên gia lĩnh vực hóa học hữu cơ, dược học, hóa dược, hóa sinh hữu cơ, hóa học hợp chất tự nhiên hóa học hợp chất có hoạt tính sinh học Giai đoạn thứ hai tiến hành tìm phương... gia lĩnh vực hóa dược, hóa sinh, dược học, y học chuyên gia ngành công nghệ hóa học Cuốn sách bổ sung kiến thức hóa học hữu cơ, chứa đựng câu trả lời quan trọng cho câu hỏi: Hóa học hữu để làm