DƯỢC ĐỘNG học các ĐƯỜNG đưa THUỐC

DƯỢC ĐỘNG HỌC CÁC ĐƯỜNG ĐƯA THUỐC Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Dược đong hoc đượng đưá thuoc theo mo hình mot ngán bác mot Mục lục àDượ àđộng học mộtà gă àđườ gàti àtĩ hà ạch bolus, thải trừ theoàđộng học bậc 1.1 Mục tiêu: 1.2 Mơ tả mơ hình: 1.3 Diễn biến nồ gàđộ t o gà gă àt u gàt 1.4 Mô tả t : àđồ thị nồ gàđộ thuốc – thời gian ta có: 1.5 Các thông số dượ àđộng họ àđặ àt g: 1.5.1 Thể tích phân bố: 1.5.2 Diệ àt hàdướiàđường cong àĐộ thải Cl (clearance) 1.5.4 Thời gian bán thải t1/2 àDượ àđộng học mộtà gă àd gàđườ gà go iàtĩ hà ạch, hấp thu thải trừ theoàđộng học bậc 2.1 Mục tiêu: 2.2 Mơ tả mơ hình: 2.3 Diễn biế àtha àđổiàlượng thuốc 2.4 Mô tả t àđồ thị nồ gàđộ thuốc – thời gian 10 2.5 Các thông số dượ àđộng họ àli ua àđến mơ hình 10 2.5.1 Hằng số tố àđộ thải trừ (ke) số tốc độ hấp thu (ka) 10 2.5.2 Sinh khả dụng 15 2.5.3 Diệ àt hàdướiàđường cong: 16 2.5.4 Thờiàgia àđạt nồ gàđộ cự àđại (tmax) 17 2.5.5 Nồ gàđộ cự àđại (Cmax) 18 2.5.6 Thời gian lag 18 2.5.7 Thể tích phân bố 18 Dượ àđộng học mộtà gă àđường truyề àtĩ hà ạch liên tục, thải trừ theoàđộng học bậc 1: 20 3.1 Mục tiêu: 20 3.2 Mơ tả mơ hình: 20 3.3 Diễn biế àtha àđổiàlượng thuố àt o gà gă àt u gàt 3.4 Mô tả t : 21 àđồ thị nồ gàđộ thuốc – thời gian 22 3.5 Một số thông số dượ àđộng học: 23 Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội 3.5.1 Nồ gàđộ thuốc trạng thái cân (Css, C steady-state) 23 3.5.2 Tố àđộ truyề àđể nồ gàđộ trạng thái cân bằ gàđạtàđượ gưỡ gàđiều trị 23 3.5.3 Liều nạp (loading dose) 23 Dượ àđộng họ àđườ gàti àtĩ hà hàđaàliều 24 4.1 Mục tiêu 24 4.2 Xây dự gàphươ gàt hà gàđộ thời gian 24 4.3 Một số thông số dượ àđộng họ àđặ àt g 25 4.3.1 Nồ gàđộ thuốc trạng thái cân (Cpss) 25 4.3.2 Hệ số t hàlũ 25 4.3.3 Nồ gàđộ đỉnh (peak concentration) 26 4.3.4 Nồ gàđộ đ t oughà o e t atio 26 4.3.5 Hệ số daoàđộng (fluctuation) 26 4.3.6 Nồ gàđộ trung bình trạng thái cân 27 Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Dược động học ngăn đường tiêm tĩnh mạch bolus, thải trừ theo động học bậc 1.1 Mục tiêu: Mô tả àh hàdượ àđộng học mộtà gă ậc đườ gàti àN uàphươ gàt àtĩ hà ạch hà gàđộ thuốc theo thời gian mô tả đồ thị ứng vớiàphươ gàt hà Trình bày thơng số dượ àđộng họ àli ua àđến mơ hình mộtà gă ậ àđườ gàti tích phân bố, thời gian bán thải,àđộ thải, diệ àt hàdướiàđường cong Lượng thuốc: A Nồ gàđộ: Cp Thể tích: Vd Tiêm bolus ke àtĩ hà ạch: thể Gan, thậ … 1.2 Mơ tả mơ hình: Tiêm bolus tiêm tồn lượ gàv oàtĩ hà ạch khoảng thời gian ngắ thường kéo dài khoảng vài phút, so với trình thải trừ thuốc khỏià ơàthể thường từ vài đến vài ngày thời gian tiêm coi hưà ằng 0) áàl àlượng thuốc tro gà gă àt u gàt ,àCpàl gàđộ thuố àt o gà gă àt u gàt pàở đ àl hỉ plas a tức huyếtàtươ g àáàv àCpàl àhaiàh àsố thờiàgia àt.àĐ àl àh hàdượ àđộng học mộtà gă à nồ gàđộ t o gà gă àt u gàt ũ gà h hàl gàđộ thuốc huyết tươ g.àVdàl àthể tích phân bố thuốc không phụ thuộc vào thời gian t Ta có Cp=A/Vd Hằng số tố àđộ thải trừ ke Thứ nguyên ke thời gian-1.àDoàđ àđơ àvị ke 1/giờ, 1/phút v.v… 1.3 Diễn biến nồng độ ngăn trung tâm: Tại thờiàđiểm t=0: Mộtàlượng thuốc A0 tiêm thẳ gàv oà gă àt u gàt “auàđ ,àthuốc thải trừ khỏià ơàthể nhờ trìn thải trừ với số tố àđộ thải trừ ke (e elimination thải trừ) Vì thuốc thải trừ theo động học bậ à àlượng thuố àđược khỏià gă àl à– ke.A (dấu âm cho thấy thuố àđià aàkhỏià gă àB hàđ àsự tha àđổiàlượng thuốc tạià gă àt u gàt đượ àđặ àt gà ởiàdá/dt.àHaiàlượng bằ gà hau,àdoàđ : Giảiàphươ gàt hàviàph àt ∫ hưàsau: ∫ (với Const số) Khi t=0 Const=ln(A)t=0 = lnA0 đ : (pt 1.1) Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Với A0 l àlượng thuố àt o gà ơàthể thờiàđiể a àđầu sau tiêm Chia hai vế (1) cho Vd (Volume of distribution) tức thể tích phân bố, ta có: (pt 1.2) Với Cp nồ gàđộ thuố t o gà găn trung tâm) thờiàđiểm t D liềuàti àtĩ hà ạch (bằng A0) 1.4 Mô tả đồ thị nồng độ thuốc – thời gian ta có: Nga àsauàkhiàti àtĩ hà ạch thờiàđiểm t=0, thuốc phân bố đềuàt o gà gă àt u gàt àv àđạt nồ gàđộ bằ gàD/Vd.à“auàđ ,àthuốc thải trừ dần khỏià gă àtheoàđộng học bậc với số tố àđộ thải trừ ke.àĐồ thị biểu diễn nồ gàđộ thuốc theo thời gian là: 10 C0 Nồng độ 0 10 15 Thời gian 20 25 30 Hình 1.1 Đồ thị nồ gàđộ thời gian 1.5 Các thông số dược động học đặc trưng: Các thông số đặ àt gà dượ àđộng học tuyến tính bậc thể tích phân bố Vd, thời gian bán thải t1/2 , số tố àđộ thải trừ keàv àđộ thải Cl (clearance) thông số không phụ thuộc vào liều 1.5.1 Thể tích phân bố: Theo giả định ơàthể mộtà gă àđồng với nồ gàđộ thuốc nồ gàđộ thuốc máu (lý gườiàtầthườ gàđồ gàđộ thuố àt o gà uàđể nghiên cứu dượ àđộng học) Tuy nhiên, thực tế, thuốc không phân bố đồng giữaà uàv à ơà uaàkh àKhiàđ gười ta có khái niệm thể tích phân bố Thể tích phân bố đượ àđịnh nồ gàđộ thờiàđiể a àđầu C0 liều dùng thuốc D (pt 1.3) Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Tùy theo khả ă gàthuốc phân bố vào mơ, gắ àv ơà ua hiều hay mà ta tích phân bố lớn hay nhỏ.àTh gàthường, thuố àđặ àt hàth ước khó thấm v ơà ua àdồđ gàđộ thuốc t o gà uàthườ gà aoàv àdồđ àthể tích phân bố thường nhỏ.àNgược lại, thuố àđặc tính thân lipid thường dễ thấm qua màng sinh họ àđồng thời phân bố nhiềuàv oà ơà ua àl hoà gàđộ thuốc máu nhỏ đ àthể tích phân bố lớn Thể tích phân bố daồđộng từ 7L (thể tích máu tuần ho àđế àv iàt ă ,àthậm chí vài nghìn L Thể tích phân bố tính theo àvị khốiààlượ gà ơàthể Hình 1.2 Thể tích phân bố số thuốc Mộtàlưuàýàl àthuốc tích phân bố lớ àthường có nồ gàđộ thuốc máu nhỏ,àdoàđ àviệ àđịnh lượng nồ gàđộ thuố àđể nghiên cứdượ àđộng học gặpàkh àkhă àdồgiới hạ àđị hàlượ gàdưới phươ gàph pàph àt hàcó thể kh gàđồđược nồ gàđộ Bộ mơn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Nếu thuố àtu àtheồdượ àđộng học tuyến tính mộtà gă àth àthể tích phân bố thuố àđ àt ỗià ơàthể số không phụ thuộc vào liềuàd gàha àđường dùng Một số yếu tố bệnh lý ả hàhưởng đến tỉ lệ phân bố thuốc giữaà uàv ơà ua àv doàđ àsẽ ả hàhưở gàđến thể tích phân bố Các yếu tố sinh lýà hưàt ẻ e ,à gười cao tuổi, phụ nữ àthaiàv.v…à ũ gàả hàhưởng tới thể tích phân bố 1.5.2 Diện tích đường cong Diệ àt hàdướiàđường cong nồ gàđộ thời gian (AUC) diện tích phầ àph ầ àdướiàđường cong nồ gàđộ thời gian AUC phản ánh tổ gàlượng thuố à ơàthể phơià hiễm theo thời gian AUC tính theo nhiều cách khác nhau: +àPhươ gàph pàt hàph àtheoàphươ gàt ∫ hà gàđộ thời gian ∫ (pt 1.5) +àPhươ gàph pàh hàtha gà t apezoidalà ule ∑ (pt 1.6) H hà àX àđịnh AUC bằ gàphươ gàph pàh hàtha g 1.5.3 Độ thải Cl (clearance) Độ thải phản ánh thể t hà uàđược lọc thuốc mộtàđơ àvị thờiàgia àT o gàt ường hợp thuố àđược thải trừ nguyên vẹ ,àđộ thải tính theo cách sau: Tích phân vế phải với t từ àđến ∫ ∫ ∫ ∫ ta có (pt 1.7) Bộ mơn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội D liềuàd gà t o gàt ường hợpàti àtĩ hà h àT o gàt ường hợpàd gà go iàđườ gàtĩ hà ạch thải trừ qua thậ gười ta àđị hàlượng A0 bằ gà hàđoàtổ gàlượng thuố àđược thải trừ uaà ước tiểu Từ 1.5 1.7 taà ũ gà àthể t hàđộ thải công thức Cl = ke.Vd (pt 1.8) 1.5.4 Thời gian bán thải t1/2 Là thờiàgia àđể lượng thuốc (hoặc nồ gàđộ thuố àt o gà thải trừ cịn nửa Trong mơ hình dượ àđộng học bậc 1, mộtà gă ,àthời gian bán thải số bằng: (pt 1.4 tự chứng minh) Nhưàvậy thời gian bán thải phụ thuộc vào số tố àđộ thuố àđược thải trừ khỏi tuần hoàn chung gă trung tâm) Theo pt 1.8 ta có số tố àđộ thuốc thải trừ khỏià ơàthể l àke=Cl/Vd.àNhưàvậythời gian bán thải phụ thuộc vào hai thông số dượ àđộng họ ơà ả àl àđộ thải thể tích phân bố Với thuốc tích phân bố lớn khả ă gàthải trừ thuốc chậm (t1/2 dài) thuố àđược phân bố nhiều v oà ơà ua àTươ gàtự, với thuố àđộ thải lớn thời gian bán thải ngắn tố àđộ thải trừ thuố àtă g Dược động học ngăn dùng đường tĩnh mạch, hấp thu thải trừ theo động học bậc 2.1 Mục tiêu: Mô tả àh hàdượ àđộng học mộtà gă ậc mộtàđườ gàd àN uàphươ gàt gà go iàtĩ hà ạch hà gàđộ thuốc theo thời gian mô tả đồ thị ứng vớiàphươ gàt hà Trình bày thơng số dượ àđộng học liên qua àđến mơ hình mộtà gă ậ àđườ gàd gà go iàtĩ hà mạch: Sinh khả dụng (F), số tố àđộ hấp thu (ka), thời gian lag (tlag), thể tích phân bố, diệ àt hàdưới đường cong (AUC), thờiàgia àđạt nồ gàđộ cự àđại (tmax), nồ gàđộ cự àđại (Cmax) ka Aa Lượng thuốc: A Nồ gàđộ: Cp Thể tích: Vd ke Gan, thậ … 2.2 Mơ tả mơ hình: Đườ gà go iàtĩ hà ạch đường uố g,àđường tiêm bắp,àđườ gàti àdướiàda,àđường tiêm da, đườ gàđặt trự àt g,àđường qua da hấp thu qua miế gàd …àC àđườ gàd gà àđặ àđiể àl àđ iàhỏi phải có q trình hấp thu thuốc vào máu Q trình hấp thu vào máu mơ hình giả định tuân theoàđộng học bậc với số tố àđộ hấp thu ka (thứ nguyên thời gian-1) Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Theo mơ hình ta thấy có mộtàlượng thuốc Aa cần hấp thu vào hệ tuần hoàn chung từ vị trí hấp thu (ruột, trực tràng, bắpà ơ… àvới số tố àđộ hấpàthuàka.àV àđ àl àh hà ộtà gă à gàđộ thuốc hệ tuầ àho hu gà ũ gà ằng nồ gàđộ thuố àt o gà gă àtrung tâm Thuố àt o gà gă àt u gàt àsẽ thải trừ với số tố àđộ thải trừ ke 2.3 Diễn biến thay đổi lượng thuốc Biến thiên lượng thuốc vị trí hấp thu: (pt 2.1) áầ=àlượng thuốc vị trí hấp thu, vớiàầl a so ptio vị trí hấp thu) Biế àthi àlượng thuốc tạià gă àt u gàt ghĩa hấp thu, dấuà - àphản ánh thuố àđià aàkhỏi (pt 2.2) (bằ gàlượng thuốc hấp thu trừ :àà lượng thuố àđược thải trừ) Biế àthi àlượng thuốc vị trí thải trừ lượng thuố àđược thải trừ khỏià gă àt u gàt :àà (pt 2.3) Để tìm hiểu diễn biế àlượng thuố àt o gà gă àt u gàt Từ phươ gàt hà pt ,àtương tự hưàphươ gàt àtheoàthời gian, cần giảiàphươ gàt hàđ hàviàph : uàở phần tiêm bolus, ta có: Lượng thuốc vị trí hấp thu thờiàđiể àt= àl àlượng thuốc hấp thu lượng thuốc không hấp thu khơng tính vào Aa0) vào hệ tuần hồn chung Lượng thuốc F.D với F sinh khả dụng D liều dùng Tha àv oàphươ gàt hà pt 2.2), ta có: Nhân hai vế với ∫ ∫ ( (pt 2.4) (Với Const số) Khi t= àth àáà=à ,àdoàđ :à ; Thay vào (pt 2.4) ta có: (pt 2.5) Chia hai vế cho Vd ta có (pt 2.6) Bộ mơn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội ) 2.4 Mô tả đồ thị nồng độ thuốc – thời gian Cmax 4.5 3.5 2.5 pha hấpàthu Nồng độ 1.5 0.5 phaàthải t 0 tmax 10 15 20 Thời gian H hà àĐồ thị mô tả đường cong nồ gàđộ thời gian củaàdượ àđộng học mộtà gă àđườ gà go iàtĩ hà ạch Pha hấp thu: tố àđộ hấpàthuàv oà gă à>> tố àđộ thải trừ khỏià gă (hay ka.Aa>> ke.A) Tại thờiàđiểm t=tmax A= Amax (hay C=Cmax): tố àđộ thuốc hấp thu = tố àđộ thuốc thải trừ (hay ka.Aa=ke.A) Pha thải trừ: tố àđộ thuốc thải trừ >> tố àđộ thuốc hấp thu (hay ka.Aake (tố àđộ hấp thu thuố àthườ gà hàhơ àtố àđộ thải trừ àDoàđ ,àkhi thời gian tă gàvề đoạn cuối pha thải trừ dần Dồđ àvới thời gian cuối pha thải trừ ta có: Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội 2.5 Ln(Cp) 1.5 y = -0.1065x + 2.4778 y = -2.0342x + 3.0171 0.5 -0.5 -1 -1.5 10 15 20 25 30 Thời gia 12 Cp 10 0 10 15 20 25 20 25 Thời gia Mô hình tính “ốàliệthự àtế Cp 10 0.1 10 15 Thời gia “ốàliệthự àtế Mơ hình tính Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội H hà àPhươ gàph pà thuà ắ àkhớpàđường cong với liệuàdượ àđộng học thực nghiệm Phươ gàph pà thuàphầ àdư àgi pàướ àlượng xác thơng số dượ àđộng học theo mơ hình gă ậc vớiàđiều kiện ka> lần ke Nếuàđộ chênh lệch hai số tố àđộ hấp thu số tố àđộ thải trừ lầ ,àphươ gàph pàsẽ k h hà àhơ àà 2.5.2 Sinh khả dụng Hình 2.5 Mơ tả yếu tố ả hàhưở gàđến sinh khả dụng thuốc Sinh khả dụng phả hàlượng thuố àv ồđược vịng tuần hồn chung so vớiàlượng thuố àđược dùng Theo hình 2.5 sinh khả dụ gàđường uống phụ thuộ àv oàlượng thuố àđược hấp thu ruộtàv àlượng thuốc chuyển hóa thành ruộtà ũ gà hưàở vịng tuầ àho àđầu qua gan Tỉ lệ lượng thuố àv oàđược vịng tuần hồn chung so với liều dùng sinh khả dụng kí hiệuàl àF.àLưuàýàl àFàkh gàphụ thuộc vào thông số dượ àđộng họ àkh hưàke,àka,àVdàhay Cl Nó thơng số dượ àđộng họ ơà ản (bên cạnh Vd Cl) Khó àđịnh % thuố àv oàđược tuần hoàn chung (F) cách trực tiếp.àDoàđ gười ta phảià àđịnh gián tiếp sinh khả dụng (tuyệtàđối) thông qua tỉ lệ áUCàđườ gà go iàtĩ h mạch vớiàđườ gàtĩ hà mạ h.àáUCàđườ gàtĩ hà ạch tỉ lệ với 100% liềuàd gàt o gàkhiàáUCàđườ gà go iàtĩ hà ạch tỉ lệ với tỉ lệ lượng thuố àv ồđược tuần hồn chung Bộ mơn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội 2.5.3 Diện tích đường cong: = ) ( ∫ ∫ ( ( (pt 2.8) ) ) (Vớiàdượ àđộng học tuyến tính bậ ,à gă ,àđường uống, diệ àt hàdướiàđường cong không phụ thuộc vào tố àđộ hấp thu thuốc) Theo pt 2.8 AUC không phụ thuộc vào ka, tức không phụ thuộc vào tố àđộ hấp thu thuố àĐiều thể hiệ àt o gàh hàdưới dây 45.0 Nồ g độ tro g gă tru g tâ 40.0 35.0 30.0 25.0 20.0 15.0 10.0 5.0 0.0 10 15 20 Thời gia Cp1 Cp2 Cp3 Cp4 Hình 2.6 Ảnh hưởng củầkầđế àđường cong nồ gàđộ thời gian Cp1 Cp2 Cp3 Cp4 ka ke Vd Liều AUC Cl t1/2 tmax Cmax 0.10 0.24 11 458 173 2.6 2.9 6.25 9.3 0.50 0.24 11 458 173 2.6 2.9 2.82 21.1 1.00 0.24 11 458 173 2.6 2.9 1.88 26.5 0.24 11 458 173 2.6 2.9 0.00 41.6 C àđườ gà o gàCp àđến Cp4 có sinh khả dụ gàl àKhiàtha àđổi ka, thông số tmax, Cmax khác hauà hư gàáUCàl ằng Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Tuy nhiên, AUC lại phụ thuộc vào mứ àđộ hấp thu, tức sinh khả dụng Nếu sinh khả dụng 1, diện tích dướiàđường cong củầđường uống bằ gàđường tiêm Ngồi AUC cịn phụ thuộc vào liềuàd gàv àđộ thải 100.0 90.0 Cp1 Nồ g độ tro g gă tru g tâ 80.0 70.0 Cp2 60.0 Cp3 50.0 40.0 Cp4 30.0 20.0 10.0 0.0 10 Thời gia Cp1 (IV) Cp2 uố g Cp3 uố g 1 0.6 ke Vd Liều AUC Cl t1/2 tmax Cmax 0.24 11 1000 379 2.6 2.9 0.00 90.9 1.00 0.24 11 1000 379 2.6 2.9 1.88 57.9 1.00 0.24 11 1000 227 2.6 2.9 1.88 34.8 Cp4 uố g 0.3 1.00 F ka 0.24 11 1000 Hình 2.7 Ả hàhưởng củầđường dùng sinh khả dụ gàl 114 2.6 2.9 1.88 17.4 àđường cong nồ gàđộ thời gian 2.5.4 Thời gian đạt nồng độ cực đại (tmax) Tmax niệ àđặ àt gà hoàdượ àđộng họ àđườ gà go iàtĩ hà hàđơ àliều Tmax thờiàgia àđể nồng độ thuố àt o gà uàđạt cự àđại sau dùng liều thuố àđường go iàtĩ hà ạch Tính tmax: ,àdồđ Ta có thờiàđiểm tmax: ( ( Bộ mơn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội ) ) Nhưàvậy, với giả đị hàdượ àđộng học mộtà gă àhấp thu thải trừ bậc tmax phụ thuộc vào ka ke dồđ àphụ thuộc Vd Cl ke phụ thuộc vào Vd Cl) Các thông số hưàsi hàkhả dụng hay liều dùng kh gàl àtha àđổi thông số 2.5.5 Nồng độ cực đại (Cmax) Nồ gàđộ cự àđại nồ gàđộ thuốc thờiàđiể àt a àTha àt a àv ồphươ gàt 2.6) ta có nồ gàđộ cự àđại Cmax hà gàđộ-thời gian (pt 2.5.6 Thời gian lag v àđường hấp thu thuàđược từ Về mặt lý thuyết,àđường ngoại suy pha thải trừ phươ gàph pàphầ àdưà phải nằm trục tung Tuy nhiên, số liệu tính tốn từ thực tế thườ gàgiaồđiểm khơng nằm trục tung Khiàđ ,àthời gian ứng vớiàgiaoàđiểm gọi thời gian lag Nếu thời gian lag nhỏ, ta bỏ uầv àli ua àđến sai số giả định mô hình (hấp thu thải trừ theồđộng học bậc một, mộtà gă àvà số liệu thực nghiệ àthuàđược Tuy nhiên, nhiều lúc thời gian lag lớn mà nguyên nhân li ua àđến vấ àđề giaiàđoạn hấp thu Ví dụ thuốc khơng hịa tan, hòa tan, lỗi dạng bào chế, bị lưuàl uàở dày (nếu uống thuốc bữầă dễ có pha lag này) thuố àđược thiết kế để giải phóng theồ hươ gàt hàv.v… T o gàt ường hợpàđ , cầ àt hàđến thời gian lag tính tốn thơng số dượ àđộng học 100 100 10 Nồng độ (mg/L) Nồng độ (mg/L) 10 0.1 0.1 0.01 0.01 20 40 Thời gian (h) 20 40 Thời gian (h) Hình 2.5 Thời gian lag 2.5.7 Thể tích phân bố Theồphươ gàt hà àh hà gàđộ t o gà gă àt u gàt nghiệ hưàđ àt thể hà ,àtaà àthể àđị hàđược giá trị àđị hàđược giá trị biểu thức Vấ àđề liềuàd - thờiàgia ũ gà hưàt hàto àV àkềv àkầđ àđượ àtừ số liệu thực àđịnh, nên ta có gàtầđ iếtàt ướ hư gàsi hàkhả dụng (tỉ lệ lượng thuố àv ồđược vịng tuần hồn) khơng biếtàt ướ àđược khơng tiến hành nghiên cứu so sánh với gàti àtĩ hà h.àDoàđ ,àtừ số liệuàdượ àđộng họ àđường uống, ta àđị hàđược Vd/F Bộ mơn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Dược động học ngăn đường truyền tĩnh mạch liên tục, thải trừ theo động học bậc 1: 3.1 Mục tiêu: Mô tả đượ àT hà àh hàdượ àđộng học mộtà gă àđường truyề àtĩ hà ạch liên tục thải trừ bậc àphươ gàt hà gàđộ thuốc theo thời gian mô tả đồ thị ứng vớiàphươ g trình Trình bày nồ gàđộ thuốc trạng thái cân (Css) tố àđộ truyề àđể đạt Css mong muốn àT hà àphươ gàph pàt hàliều nạpàđể đạt Css mong muốn 3.2 Mơ tả mơ hình: Q Lượng thuốc: A Nồ gàđộ: Cp Thể tích: Vd ke Gan, thậ … Thuố àđượ àđưầv gă àt u gàt àtheoàđộng học bậc Tức thuố àđượ àđưầv gă àt u gàt àvới tố àđộ kh gàđổi Nói cách khác mỗiàđơ àvị thời gian, có mộtàlượng thuố àQàkh gàđổiàđượ àđưaàvào gă àt u gàt àLượng thuố àli ua àđến tố àđộ truyền, mơ hình giả định tố àđộ truyền kh gàđổi áàl àlượng thuố àt o gà gă àt u gàt ,àCpàl gàđộ thuố àt o gà gă àt u gàt pàở đ àl hỉ plas a tức huyếtàtươ g àáàv àCpàl àhaiàh àsố thờiàgia àt.àĐ àl àh hàdượ àđộng học mộtà gă à nồ gàđộ t o gà gă àt u gàt ũ gà h hàl gàđộ thuốc huyếtàtươ g.àVdàl àthể tích phân bố thuốc khơng phụ thuộc vào thời gian t Ta có Cp=A/Vd Thuố àđược thải trừ với số tố àđộ thải trừ ke Thứ nguyên ke thời gian-1.àDồđ àđơ àvị ke 1/giờ,à /ph t… Một số thiết bị y tế d gàđể tiêm truyề àtĩ hà ạch liên tục Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội 3.3 Diễn biến thay đổi lượng thuốc ngăn trung tâm: Tại thờiàđiểm t=0, nồ gàđộ Cp = “auàđ ,àthuố àđượ àđưaàv oà gă àvới tố àđộ Q Lượng thuố àt o gà gă àsẽ tă gàdần lên Song song, thuốc thải trừ khỏià gă àvới tố àđộ –ke.á.àDoàđ àtố àđộ tha àđổiàlượng thuốc t o gà gă à=àtố àđộ thuốc vào – tố àđộ thuốc Tức là: (pt 3.1) Giảiàphươ gàt hàviàph àt hưàsau: Lưuàý,àviàph hàm số hợp: d(uv à=àvdu+udv.àT o gàt ường hợp u A v eket,àdoàđ :à ( ∫ ( ) ) ∫ ( ) ( ) (Với C số) Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Tại thờiàđiể àt= ,àlượng thuố àáàt o gà ơàthể =0, doàđ Thay vào họ nghiệ àphươ gàt hàviàph àtaà : ( Chia hai vế (pt 3.2) cho Vd ta có: ) (pt 3.2) ) (pt 3.3) ( 3.4 Mô tả đồ thị nồng độ thuốc – thời gian Truyề àtĩ hà ạch liên tụ àđ gàvaiàt ua àt ọng sử dụng thuố àt o gàđiều trị đặc biệt bệnh viện Ưuàđiểm truyề àtĩ hà ạch liên tục so với dạng dùng khác tạồđược nồ gàđộ thuốc ổ àđịnh t o gà uàv àdoàđ àdễ đạt nồ gàđộ phạ àviàđiều trị (Xem hình) Ngưỡng tối thiểu gây độc Nồng độ Phạ vi điềuàt ị Ngưỡng tối thiểu có tác dụng 0 Thời gian 10 12 H hà àĐồ thị biểu diễ àđường cong nồ gàđộ thời gian củaàđường truyề àtĩ hà ạch liên tục phạm vi điều trị Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội 3.5 Một số thông số dược động học: 3.5.1 Nồng độ thuốc trạng thái cân (Css, C steady-state) Khái niệ àCssàthườ gàđược áp dụ gà hoàt ường hợp truyề àtĩ hà ạch liên tụ àv àt ường hợpàd (nhiều liều) dạng dùng khác (sẽ giới thiệu sau) gàđaàliều Trong truyề àtĩ hà ạch liên tục, trạng thái cân trạng thái mà đ àtố àđộ truyền tố àđộ thải trừ, tứ àl àkhiàke.á=Q.àTheồphươ gàt hà àtầ :à ) ≤Qàvới t>0 Dấu xảy ( t= àC ghĩaàl àt ạng thái cân mặt lý thuyết đạtàđược thời gian v nồ gàđộ trạng thái cân là: g.ààKhiàđ h hàl àđường tiệm cận hàm số nồ gàđộ - thời gian) Quy tắc 5.t1/2: Đặt tỉ số nồ gàđộ đạtàđược so với nồ gàđộ trạng thái cân lý thuyết fss, ta có T o gàđ àNàl àtỉ số t t1/2 ) ( Tại t=5.t1/2 taà àN= àKhiàđ Tức nồ gàđộ thuố àđạtàđược ~ 97% nồ gàđộ trạng thái cân lý thuyết Về mặt thự àh h,àl àđ àtầ coi thuố àđ àđạt trạng thái cân 3.5.2 Tốc độ truyền để nồng độ trạng thái cân đạt ngưỡng điều trị Giả sử đ hà gàđộ trạng thái cân cầ àđạtàđể đảm bảoàđiều trị Cpss-đ h: (pt 3.4) Tức tố àđộ truyền cần thiết phụ thuộc vào t1/2 Vd Các thông số tra cứu từ tài liệu chuyên khảo 3.5.3 Liều nạp (loading dose) Nhưàt àđ àt hà ,àsauà 32 lần t1/2 nồ gàđộ thuốc mớiàđạt trạng thái cân mặt thực hành Với thuốc có t1/2 dài thời gian lâu (ví dụ t1/2 = => cần khoảng 13 giờ) không phù hợpàt o gàđiều kiện bệnh nhân cầ àđạt nồ gàđộ điều trị sớ àT o gàt ường hợpàđ ,à gười ta sử dụng liều nạp bằ gà hàti olusàtĩ hà ạch với liều D nhằ hà h gàđạt nồ gàđộ cần thiếtàsauàđ truyề àtĩ hà ạch liên tụ àđể trì nồ gàđộ điều trị Nồ gàđộ thuốc liều nạp là: Nồ gàđộ thuốc truyề àtĩ hà ạch liên tục là: Nồ gàđộ thuố àt o gà Nồ gàđộ cầ àđạt tới uà gă àt u gàt ( àsẽ là: , tức Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội ( ) ( ) ) Rút gọ àphươ gàt hàtaà (pt 3.5) Nhưàvậy, liều nạp phụ thuộc vào thể tích phân bố v àđ hà gàđộ mà mong muốn 14 Nồ g độàt o gà uà=àliềuà ạpà+àt u ề àli àtụ 12 Nồng độ 10 T u ề tĩ hà hà li àtụ Liều ạp 0 10 Thời gian 15 20 H hà àĐồ thị phản ánh vai trò liều nạp truyề àtĩ hà ạch liên tục Trong thực tế, bệnh nhân có giảm thải trừ thuốc (vd Bệnh nhân suy thận thuốc thải trừ qua thận dạng hoạt tính) t1/2 bị k ồd i,àđể đạt nồ gàđộ trạng thái cân bằ gà hưà o gà uốn, thiết phảiàđiều chỉnh lại tố àđộ truyề Xe àphươ gàt ình pt 3.4) Tuy nhiên khơng cần phảiàđiều chỉnh lại liều nạp (Xem pt 3.5) t o gàt ường hợp Lý liều nạp phụ thuộc vào nồ gàđộ đ hà ầ àđạt tới thể tích phân bố Về mặt lý thuyết thể tích phân bố khơng phụ thuộc vào q trình thải trừ Dược động học đường tiêm tĩnh mạch đa liều 4.1 Mục tiêu àT hà àphươ gàt hà gàđộ thuốc theo thời gian mô tả đồ thị ứng vớiàphươ gàt hà àT hà àđượ hàt hàv àýà ghĩầ số thơng số dượ àđộng họ àđặ àt g:àHệ số t hàlũ R ,à nồ gàđộ đỉnh (Cpeak), nồ gàđộ đ Ctrough), hệ số daoàđộng (), nồ gàđộ trung bình trạng thái cân (̅̅̅̅̅̅ ) 4.2 Xây dựng phương trình nồng độ thời gian Giả sử thuố àđượ àti lầ àđưa liều àtĩ hà hàđaàliều với khoả gà hàđưaàliều T Cầ àđịnh nồ gàđộ thuốc sau n Lượng thuốc liều thuố àđầu là: Lượng thuốc liều thuốc là: Lượng thuốc liều thuốc n là: Lượng thuố àt o gà ơàthể thờiàđiểm t tổ gàlượng thuốc n liều thờiàđiểm t: Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Lưuàý:àNếu ta cần khảo sát biến thiên nồ gàđộ thuốc khoảng thời gian từ àđến liều thứ n Khi đ hu ển gốc tọầđộ đến (n-1) ta có tn=t-(n-1) (tức tn thời gian sau tiêm liều thứ n, tn=0 bắtàđầu truyền liều mới, >tn>o) Tỉ số Dost = Khiàđ :àà Chia hai vế cho Vd ta có: Với Cp1 nồ gàđộ thuốc thờiàđiểm tn liềuàđầu tiên 4.3 Một số thông số dược động học đặc trưng 4.3.1 Nồng độ thuốc trạng thái cân (Cpss) Tỉ số Dost phản ánh tỉ số nồ gàđộ thuốc liều dùng thứ n so với nồ gàđộ thuốc liều thứ thờiàđiểm (tính từ bắtàđầu liều thuốc).àKhià àtă gàth àtỉ số Dostà gàtă gàdẫ àđến nồ gàđộ thuốc nói chung tă gàdần Dồđ ,àtỉ số Dost phản ánh q trình t hàlũ thuố àkhiàd gàđaàliều.àTu hi ,àlưuàýà n-> tỉ số Dostss dần tới số.àKhiàđ ,àthuố àđ àđạtàđược trạng thái cân (steady state) Nồ gàđộ thuốc trạng thái cân (tại thờiàđiểm tn àđược biểu diễn công thức: Lưuàýàvới >tn>o) + Quy tắc t1/2: Tỉ số fss nồ gàđộ thuốc liều dùng thứ n so với nồ gàđộ thuốc trạng thái cân thời điểm Dost/ Dostss= àTươ gàtự hưàphầ àđường truyề àtĩ hà ạch liên tục, sau khoản lần t1/2 (tức n = 1/2) nồ gàđộ thuố àđạt trạng thái cân thực hành (khoảng 97 % nồ gàđộ trạng thái cân lý thuyết) 4.3.2 Hệ số tích lũy Là tỉ lệ nồ gàđộ thuốc trạng thái cân so với nồ gàđộ thuốc liềuàđầu tiên (tại thờiàđiểm) Ta có số t hàlũ Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Hệ số t hàlũ àphản ánh mứ àđộ thuố àđượ àt hàlũ àt o gà ơàthể khiàd gàđaàliều Hệ số lớn chứng tỏ so với nồ gàđộ thuốc liềuàđầu, nồ gàđộ thuốc trạng thái cân lớn Hệ số phụ thuộc vào ke (hay t1/2=0.693/ke) khoả gà hàđưaàthuốc Thuốc có thời gian bán thải dài (do chất thuốc ă gàthải trừ giảm) R lớn thuố gà gu ơàt hàlũ àt o gà ơàthể Điều cho thấy với thuốc có thời gian bán thải dài phải thận trọ gàkhiàd gàđầ liều Ngược lại, nới rộng khoả gà hàđưaàthuốc làm giảm hệ số t hàlũ àHệ số t hàlũ àkh gàphụ thuộc vào liều 4.3.3 Nồng độ đỉnh (peak concentration) Nồ gàđộ đỉnh khái niệ àđặ àt gà hồdượ àđộng họ àđầliều.àĐ àl gàđộ cao khoảng đưaàthuố àT ường hợpàd gàti àtĩ hà hàđaàliều, nồ gàđộ đỉnh nồ gàđộ sau lần tiêm Nồng độ đạtàđược tn= àV àkhiàđ ,à gàđộ peak liều dùng thứ n là: Tức sau liều dùng, nồ gàđộ đỉnh Dost lần nồ gàđộ đỉnh liềuàđầu tiên Cpeak1 Tại trạng thái cân bằng, Dost->Dost nồ gàđộ Cpeakss 4.3.4 Nồng độ đáy (trough concentration) Nồ gàđộ đ àl àkh ià iệ àđặ àt gà hồdượ àđộng họ àđầliều.àĐ àl gàđộ thấp khoảng đưaàthuố àT ường hợpàd gàti àtĩ hà hàđaàliều, nồ gàđộ đỉnh nồ gàđộ cuối khoả gàđưaàthuốc, ứng với nồ gàđộ thời gian t= Trong thự àh hàl às g,àthường nồ gàđộ t oughàđượ àđoà ga àt ước gười ta dùng liều Ngoài ra, nồ gàđộ đ liềuàđầu , nên Với Ctrough0 nồ gàđộ đ liềuàđầu tiên (ứng với n=1) Tức sau liều dùng, nồ gàđộ đ àsẽ Dost lần nồ gàđộ đ liềuàđầu tiên Tại trạng thái cân Ctroughss 4.3.5 Hệ số dao động (fluctuation) Hệ số daồđộng thơng số đặ àt gà hồdượ àđộng họ àđầliều Hệ số daồđộ gàđược tính  Hệ số daoàđộng phản ánh mứ àđộ daoàđộng thuốc máu dùng thuố àđầliều Với thuốc có số tố àđộ thải trừ nhỏ (thời gian bán thải dài) hệ số daồđộng lớn v gược lại Tuy nhiên thông số ke số àđể làm giảm hệ số daoàđộng số t ường hợp ta rút ngắn khoảng hàđưầthuốc Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội 4.3.6 Nồng độ trung bình trạng thái cân Ta biết diệ àt hàdướiàđường cong tích nồ gàđộ thời gian Dồđ àtầ àthể coi nồ gàđộ trung ∫ bình liều dùng n ̅̅̅̅ Trong thực tế,à gười ta quan tâm nhiềuàđến nồ gàđộ trung bình trạng thái cân Khiàđạt trạng thái (1 Diệ àt hàdướiàđường cong ứng với khoảng cân cân bằng, ta có n-> ,àkhiàđ liều trạng thái cân là: ∫ ∫ Nhưàvậy diệ àt hàdướiàđường cong khoảng liều thờiàđiểm cân là diệ àt hàdướiàđườ gà o gàkhiàti đ : àtĩ hà hàđơ àliều.àĐiềuà àLưuàýàđ ũ gà àđược thể hiệ àt o gàh hàdưới Hình 4.1 Nồ gàđộ thuốc theo thời gian củaàdượ àđộng họ àđầliềđườ gàti àtĩ hà ạch Dồđ gàđộ trung bình trạng thái cân ̅̅̅̅̅̅ Nhưàvậy nồ gàđộ trạng thái cân phụ thuộc vào liều dùng, thể tích phân bố, số tố àđộ thải trừ ke (hay t1/2 thuốc) khoả gà hàđưầthuốc Do Vd ke hai số theồdượ àđộng học gă ậc 1) àđể ̅̅̅̅̅̅ đạt mức oàđ t o gà gưỡ gàđiều trị) ta tha àđổi liều dùng D khoả gà hàđưaàthuốc (phươ gàph pàhiệu chỉnh liều): gàtă gà v àtă gà àt hà hất - Khi giữ nguyên khoả gà hàđưầthuốc , liều dùng D cao ̅̅̅̅̅̅ tuyế àt h àLưuàý,à ếu không tă gà ột cách tuyến tính thuố àtu àtheồdượ àđộng học khơng tuyến t hàv àt ường hợpàđ àkh gà ằm phạm vi giảng Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội H hà àDượ àđộng học tuyế àt hàv àdượ àđộng học không tuyến tính - Khi giữ nguyên liều D, khoả gà hàđưầthuốc T lớn ̅̅̅̅̅̅ nhỏ Bộ mơn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội ... h.àDoàđ ,àtừ số liệuàdượ ? ?động họ ? ?đường uống, ta àđị hàđược Vd/F Bộ mơn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội 3 Dược động học ngăn đường truyền tĩnh mạch... sàng, Đại học Dược Hà Nội H hà àDượ ? ?động học tuyế àt hàv àdượ ? ?động học khơng tuyến tính - Khi giữ ngun liều D, khoả gà hàđư? ?thuốc T lớn ̅̅̅̅̅̅ nhỏ Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội... biểu diễ ? ?đường cong nồ gàđộ thời gian của? ?đường truyề àtĩ hà ạch liên tục phạm vi điều trị Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội 3.5 Một số thông số dược động học: 3.5.1 Nồng độ thuốc trạng