1. Trang chủ
  2. » Giáo Dục - Đào Tạo

DƯỢC ĐỘNG HỌC CÁC ĐƯỜNG ĐƯA THUỐC

28 14 0

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

THÔNG TIN TÀI LIỆU

Thông tin cơ bản

Định dạng
Số trang 28
Dung lượng 1,23 MB

Nội dung

DƯỢC ĐỘNG HỌC CÁC ĐƯỜNG ĐƯA THUỐC Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Dược đong hoc đượng đưá thuoc theo mo hình mot ngán bác mot Mục lục Dược động học ngăn đường tiêm tĩnh mạch bolus, thải trừ theo động học bậc 1.1 Mục tiêu: 1.2 Mơ tả mơ hình: 1.3 Diễn biến nồng độ ngăn trung tâm: 1.4 Mô tả đồ thị nồng độ thuốc – thời gian ta có: 1.5 Các thông số dược động học đặc trưng: 1.5.1 Thể tích phân bố: 1.5.2 Diện tích đường cong 1.5.3 Độ thải Cl (clearance) 1.5.4 Thời gian bán thải t1/2 Dược động học ngăn dùng đường tĩnh mạch, hấp thu thải trừ theo động học bậc 2.1 Mục tiêu: 2.2 Mô tả mô hình: 2.3 Diễn biến thay đổi lượng thuốc 2.4 Mô tả đồ thị nồng độ thuốc – thời gian 10 2.5 Các thông số dược động học có liên quan đến mơ hình 10 2.5.1 Hằng số tốc độ thải trừ (ke) số tốc độ hấp thu (ka) 10 2.5.2 Sinh khả dụng 15 2.5.3 Diện tích đường cong: 16 2.5.4 Thời gian đạt nồng độ cực đại (tmax) 17 2.5.5 Nồng độ cực đại (Cmax) 18 2.5.6 Thời gian lag 18 2.5.7 Thể tích phân bố 18 Dược động học ngăn đường truyền tĩnh mạch liên tục, thải trừ theo động học bậc 1: 20 3.1 Mục tiêu: 20 3.2 Mô tả mơ hình: 20 3.3 Diễn biến thay đổi lượng thuốc ngăn trung tâm: 21 3.4 Mô tả đồ thị nồng độ thuốc – thời gian 22 3.5 Một số thông số dược động học: 23 Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội 3.5.1 Nồng độ thuốc trạng thái cân (Css, C steady-state) 23 3.5.2 Tốc độ truyền để nồng độ trạng thái cân đạt ngưỡng điều trị 23 3.5.3 Liều nạp (loading dose) 23 Dược động học đường tiêm tĩnh mạch đa liều 24 4.1 Mục tiêu 24 4.2 Xây dựng phương trình nồng độ thời gian 24 4.3 Một số thông số dược động học đặc trưng 25 4.3.1 Nồng độ thuốc trạng thái cân (Cpss) 25 4.3.2 Hệ số tích lũy 25 4.3.3 Nồng độ đỉnh (peak concentration) 26 4.3.4 Nồng độ đáy (trough concentration) 26 4.3.5 Hệ số dao động (fluctuation) 26 4.3.6 Nồng độ trung bình trạng thái cân 27 Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Dược động học ngăn đường tiêm tĩnh mạch bolus, thải trừ theo động học bậc 1.1 Mục tiêu: Mô tả mô hình dược động học ngăn bậc đường tiêm tĩnh mạch Nêu phương trình nồng độ thuốc theo thời gian mô tả đồ thị ứng với phương trình Trình bày thơng số dược động học liên quan đến mơ hình ngăn bậc đường tiêm tĩnh mạch: thể tích phân bố, thời gian bán thải, độ thải, diện tích đường cong Lượng thuốc: A Nồng độ: Cp Thể tích: Vd Tiêm bolus ke Gan, thận… 1.2 Mơ tả mơ hình: Tiêm bolus tiêm toàn lượng vào tĩnh mạch khoảng thời gian ngắn (thường kéo dài khoảng vài phút, so với trình thải trừ thuốc khỏi thể (thường từ vài đến vài ngày thời gian tiêm coi 0) A lượng thuốc ngăn trung tâm, Cp nồng độ thuốc ngăn trung tâm (p “plasma” tức huyết tương) A Cp hai hàm số thời gian t Đây mơ hình dược động học ngăn nên nồng độ ngăn trung tâm nồng độ thuốc huyết tương Vd thể tích phân bố thuốc khơng phụ thuộc vào thời gian t Ta có Cp=A/Vd Hằng số tốc độ thải trừ ke Thứ nguyên ke thời gian-1 Do đơn vị ke 1/giờ, 1/phút v.v… 1.3 Diễn biến nồng độ ngăn trung tâm: Tại thời điểm t=0: Một lượng thuốc A0 tiêm thẳng vào ngăn trung tâm Sau đó, thuốc thải trừ khỏi thể nhờ trìn thải trừ với số tốc độ thải trừ ke (e elimination thải trừ) Vì thuốc thải trừ theo động học bậc nên lượng thuốc khỏi ngăn – ke.A (dấu âm cho thấy thuốc khỏi ngăn) Bên cạnh thay đổi lượng thuốc ngăn trung tâm đặc trưng dA/dt Hai lượng nhau, đó: Giải phương trình vi phân sau: ∫ ∫ (với Const số) Khi t=0 Const=ln(A)t=0 = lnA0 đó: (pt 1.1) Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Với A0 lượng thuốc thể thời điểm ban đầu sau tiêm Chia hai vế (1) cho Vd (Volume of distribution) tức thể tích phân bố, ta có: (pt 1.2) Với Cp nồng độ thuốc (trong ngăn trung tâm) thời điểm t D liều tiêm tĩnh mạch (bằng A0) 1.4 Mô tả đồ thị nồng độ thuốc – thời gian ta có: Ngay sau tiêm tĩnh mạch thời điểm t=0, thuốc phân bố ngăn trung tâm đạt nồng độ D/Vd Sau đó, thuốc thải trừ dần khỏi ngăn theo động học bậc với số tốc độ thải trừ ke Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian là: 10 C0 Nồng độ 0 10 15 Thời gian 20 25 30 Hình 1.1 Đồ thị nồng độ thời gian 1.5 Các thông số dược động học đặc trưng: Các thơng số đặc trưng dược động học tuyến tính bậc thể tích phân bố Vd, thời gian bán thải t1/2 , số tốc độ thải trừ ke độ thải Cl (clearance) thơng số khơng phụ thuộc vào liều 1.5.1 Thể tích phân bố: Theo giả định thể ngăn đồng với nồng độ thuốc nồng độ thuốc máu (lý người ta thường đo nồng độ thuốc máu để nghiên cứu dược động học) Tuy nhiên, thực tế, thuốc không phân bố đồng máu qua khác Khi người ta có khái niệm thể tích phân bố Thể tích phân bố xác định nồng độ thời điểm ban đầu C0 liều dùng thuốc D (pt 1.3) Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Tùy theo khả thuốc phân bố vào mô, gắn vào quan nhiều hay mà ta tích phân bố lớn hay nhỏ Thơng thường, thuốc có đặc tính thân nước khó thấm vào quan nồng độ thuốc máu thường cao thể tích phân bố thường nhỏ Ngược lại, thuốc có đặc tính thân lipid thường dễ thấm qua màng sinh học đồng thời phân bố nhiều vào quan làm cho nồng độ thuốc máu nhỏ tích phân bố lớn Thể tích phân bố dao động từ 7L (thể tích máu tuần hồn) đến vài trăm, chí vài nghìn L Thể tích phân bố tính theo đơn vị khối lượng thể Hình 1.2 Thể tích phân bố số thuốc Một lưu ý thuốc tích phân bố lớn thường có nồng độ thuốc máu nhỏ, việc định lượng nồng độ thuốc để nghiên cứu dược động học gặp khó khăn giới hạn định lượng phương pháp phân tích khơng đo nồng độ Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Nếu thuốc tuân theo dược động học tuyến tính ngăn thể tích phân bố thuốc thể số không phụ thuộc vào liều dùng hay đường dùng Một số yếu tố bệnh lý ảnh hưởng đến tỉ lệ phân bố thuốc máu quan ảnh hưởng đến thể tích phân bố Các yếu tố sinh lý trẻ em, người cao tuổi, phụ nữ có thai v.v… ảnh hưởng tới thể tích phân bố 1.5.2 Diện tích đường cong Diện tích đường cong nồng độ thời gian (AUC) diện tích phần phía bên đường cong nồng độ thời gian AUC phản ánh tổng lượng thuốc mà thể phơi nhiễm theo thời gian AUC tính theo nhiều cách khác nhau: + Phương pháp tích phân theo phương trình nồng độ thời gian ∫ ∫ (pt 1.5) + Phương pháp hình thang (trapezoidal rule) ∑ (pt 1.6) Hình 1.3 Xác định AUC phương pháp hình thang 1.5.3 Độ thải Cl (clearance) Độ thải phản ánh thể tích máu lọc thuốc đơn vị thời gian Trong trường hợp thuốc thải trừ nguyên vẹn, độ thải tính theo cách sau: Tích phân vế phải với t từ đến ∫ ∫ ∫ ∫ ta có (pt 1.7) Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội D liều dùng (trong trường hợp tiêm tĩnh mạch) Trong trường hợp dùng đường tĩnh mạch thải trừ qua thận người ta xác định lượng A0 cách đo tổng lượng thuốc thải trừ qua nước tiểu Từ 1.5 1.7 ta tính độ thải cơng thức Cl = ke.Vd (pt 1.8) 1.5.4 Thời gian bán thải t1/2 Là thời gian để lượng thuốc (hoặc nồng độ thuốc) máu thải trừ cịn nửa Trong mơ hình dược động học bậc 1, ngăn, thời gian bán thải số bằng: (pt 1.4 tự chứng minh) Như thời gian bán thải phụ thuộc vào số tốc độ thuốc thải trừ khỏi tuần hoàn chung (ngăn trung tâm) Theo pt 1.8 ta có số tốc độ thuốc thải trừ khỏi thể ke=Cl/Vd Như vậythời gian bán thải phụ thuộc vào hai thông số dược động học độ thải thể tích phân bố Với thuốc tích phân bố lớn khả thải trừ thuốc chậm (t1/2 dài) thuốc phân bố nhiều vào quan Tương tự, với thuốc có độ thải lớn thời gian bán thải ngắn tốc độ thải trừ thuốc tăng Dược động học ngăn dùng đường tĩnh mạch, hấp thu thải trừ theo động học bậc 2.1 Mục tiêu: Mô tả mô hình dược động học ngăn bậc đường dùng ngồi tĩnh mạch Nêu phương trình nồng độ thuốc theo thời gian mô tả đồ thị ứng với phương trình Trình bày thơng số dược động học liên quan đến mơ hình ngăn bậc đường dùng tĩnh mạch: Sinh khả dụng (F), số tốc độ hấp thu (ka), thời gian lag (tlag), thể tích phân bố, diện tích đường cong (AUC), thời gian đạt nồng độ cực đại (tmax), nồng độ cực đại (Cmax) ka Aa Lượng thuốc: A Nồng độ: Cp Thể tích: Vd ke Gan, thận… 2.2 Mơ tả mơ hình: Đường ngồi tĩnh mạch đường uống, đường tiêm bắp, đường tiêm da, đường tiêm da, đường đặt trực tràng, đường qua da hấp thu qua miếng dán… Các đường dùng có đặc điểm địi hỏi phải có q trình hấp thu thuốc vào máu Quá trình hấp thu vào máu mơ hình giả định tn theo động học bậc với số tốc độ hấp thu ka (thứ nguyên thời gian-1) Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Theo mô hình ta thấy có lượng thuốc Aa cần hấp thu vào hệ tuần hồn chung từ vị trí hấp thu (ruột, trực tràng, bắp cơ…) với số tốc độ hấp thu ka Vì mơ hình ngăn nên nồng độ thuốc hệ tuần hoàn chung nồng độ thuốc ngăn trung tâm Thuốc ngăn trung tâm thải trừ với số tốc độ thải trừ ke 2.3 Diễn biến thay đổi lượng thuốc Biến thiên lượng thuốc vị trí hấp thu: (pt 2.1) (Aa = lượng thuốc vị trí hấp thu, với a “absorption” nghĩa hấp thu, dấu “-“ phản ánh thuốc khỏi vị trí hấp thu) Biến thiên lượng thuốc ngăn trung tâm: (pt 2.2) (bằng lượng thuốc hấp thu trừ lượng thuốc thải trừ) Biến thiên lượng thuốc vị trí thải trừ (lượng thuốc thải trừ khỏi ngăn trung tâm): (pt 2.3) Để tìm hiểu diễn biến lượng thuốc ngăn trung tâm theo thời gian, cần giải phương trình vi phân (2): Từ phương trình (pt 2.1), tương tự phương trình nêu phần tiêm bolus, ta có: Lượng thuốc vị trí hấp thu thời điểm t=0 lượng thuốc hấp thu (lượng thuốc không hấp thu không tính vào Aa0) vào hệ tuần hồn chung Lượng thuốc F.D với F sinh khả dụng D liều dùng Thay vào phương trình (pt 2.2), ta có: Nhân hai vế với ∫ ∫ ( (pt 2.4) (Với Const số) Khi t=0 A = 0, đó: ; Thay vào (pt 2.4) ta có: (pt 2.5) Chia hai vế cho Vd ta có (pt 2.6) Bộ mơn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội ) 2.4 Mô tả đồ thị nồng độ thuốc – thời gian Cmax 4.5 3.5 2.5 pha hấp thu Nồng độ 1.5 0.5 pha thải trừ 0 tmax 10 15 20 Thời gian Hình 2.1 Đồ thị mơ tả đường cong nồng độ thời gian dược động học ngăn đường tĩnh mạch Pha hấp thu: tốc độ hấp thu vào ngăn >> tốc độ thải trừ khỏi ngăn (hay ka.Aa>> ke.A) Tại thời điểm t=tmax A= Amax (hay C=Cmax): tốc độ thuốc hấp thu = tốc độ thuốc thải trừ (hay ka.Aa=ke.A) Pha thải trừ: tốc độ thuốc thải trừ >> tốc độ thuốc hấp thu (hay ka.Aake (tốc độ hấp thu thuốc thường nhanh tốc độ thải trừ) Do đó, thời gian tăng đoạn cuối pha thải trừ dần Do với thời gian cuối pha thải trừ ta có: Bộ mơn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội 2.5 Ln(Cp) 1.5 y = -0.1065x + 2.4778 y = -2.0342x + 3.0171 0.5 -0.5 -1 -1.5 10 15 20 25 30 Thời gian 12 Cp 10 0 10 15 20 25 20 25 Thời gian Mơ hình tính Số liệu thực tế Cp 10 0.1 10 15 Thời gian Số liệu thực tế Mơ hình tính Bộ mơn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Hình 2.4 Phương pháp “thu cắn” khớp đường cong với liệu dược động học thực nghiệm Phương pháp “thu phần dư” giúp ước lượng xác thơng số dược động học theo mơ hình ngăn bậc với điều kiện ka> lần ke Nếu độ chênh lệch hai số tốc độ hấp thu số tốc độ thải trừ lần, phương pháp xác 2.5.2 Sinh khả dụng Hình 2.5 Mơ tả yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng thuốc Sinh khả dụng phản ánh lượng thuốc vào vòng tuần hoàn chung so với lượng thuốc dùng Theo hình 2.5 sinh khả dụng đường uống phụ thuộc vào lượng thuốc hấp thu ruột lượng thuốc chuyển hóa thành ruột vịng tuần hồn đầu qua gan Tỉ lệ lượng thuốc vào vịng tuần hồn chung so với liều dùng sinh khả dụng kí hiệu F Lưu ý F không phụ thuộc vào thông số dược động học khác ke, ka, Vd hay Cl Nó thơng số dược động học (bên cạnh Vd Cl) Khó xác định % thuốc vào tuần hoàn chung (F) cách trực tiếp Do người ta phải xác định gián tiếp sinh khả dụng (tuyệt đối) thông qua tỉ lệ AUC đường tĩnh mạch với đường tĩnh mạch AUC đường tĩnh mạch tỉ lệ với 100% liều dùng AUC đường tĩnh mạch tỉ lệ với tỉ lệ lượng thuốc vào tuần hoàn chung Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội 2.5.3 Diện tích đường cong: ( ∫ ( = ) ∫ ( ) ( ) ) (pt 2.8) (Với dược động học tuyến tính bậc 1, ngăn, đường uống, diện tích đường cong khơng phụ thuộc vào tốc độ hấp thu thuốc) Theo pt 2.8 AUC không phụ thuộc vào ka, tức không phụ thuộc vào tốc độ hấp thu thuốc Điều thể hình dây 45.0 Nồng độ ngăn trung tâm 40.0 35.0 30.0 25.0 20.0 15.0 10.0 5.0 0.0 10 15 20 Thời gian Cp1 Cp2 Cp3 Cp4 Hình 2.6 Ảnh hưởng ka đến đường cong nồng độ thời gian Cp1 Cp2 Cp3 Cp4 ka ke Vd Liều AUC Cl t1/2 tmax Cmax 0.10 0.24 11 458 173 2.6 2.9 6.25 9.3 0.50 0.24 11 458 173 2.6 2.9 2.82 21.1 1.00 0.24 11 458 173 2.6 2.9 1.88 26.5 0.24 11 458 173 2.6 2.9 0.00 41.6 Các đường cong Cp1 đến Cp4 có sinh khả dụng Khi thay đổi ka, thông số tmax, Cmax khác AUC Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Tuy nhiên, AUC lại phụ thuộc vào mức độ hấp thu, tức sinh khả dụng Nếu sinh khả dụng 1, diện tích đường cong đường uống đường tiêm Ngoài AUC phụ thuộc vào liều dùng độ thải 100.0 Nồng độ ngăn trung tâm 90.0 Cp1 80.0 70.0 Cp2 60.0 Cp3 50.0 40.0 Cp4 30.0 20.0 10.0 0.0 10 Thời gian F ka Cp1 (IV) Cp2 (uống) Cp3 (uống) 1 0.6 ke Vd Liều AUC Cl t1/2 tmax Cmax 0.24 11 1000 379 2.6 2.9 0.00 90.9 1.00 0.24 11 1000 379 2.6 2.9 1.88 57.9 1.00 0.24 11 1000 227 2.6 2.9 1.88 34.8 Cp4 (uống) 0.3 1.00 0.24 11 1000 114 2.6 2.9 1.88 17.4 Hình 2.7 Ảnh hưởng đường dùng sinh khả dụng lên đường cong nồng độ thời gian 2.5.4 Thời gian đạt nồng độ cực đại (tmax) Tmax niệm đặc trưng cho dược động học đường tĩnh mạch đơn liều Tmax thời gian để nồng độ thuốc máu đạt cực đại sau dùng liều thuốc đường tĩnh mạch Tính tmax: Ta có thời điểm tmax: , ( ) ( Bộ mơn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội ) Như vậy, với giả định dược động học ngăn hấp thu thải trừ bậc tmax phụ thuộc vào ka ke (do phụ thuộc Vd Cl ke phụ thuộc vào Vd Cl) Các thông số sinh khả dụng hay liều dùng không làm thay đổi thông số 2.5.5 Nồng độ cực đại (Cmax) Nồng độ cực đại nồng độ thuốc thời điểm tmax Thay tmax vào phương trình nồng độ-thời gian (pt 2.6) ta có nồng độ cực đại Cmax 2.5.6 Thời gian lag Về mặt lý thuyết, đường ngoại suy pha thải trừ phương pháp phần dư đường hấp thu thu từ phải nằm trục tung Tuy nhiên, số liệu tính tốn từ thực tế thường giao điểm khơng nằm trục tung Khi đó, thời gian ứng với giao điểm gọi thời gian lag Nếu thời gian lag nhỏ, ta bỏ qua liên quan đến sai số giả định mơ hình (hấp thu thải trừ theo động học bậc một, ngăn) số liệu thực nghiệm thu Tuy nhiên, nhiều lúc thời gian lag lớn mà nguyên nhân liên quan đến vấn đề giai đoạn hấp thu Ví dụ thuốc khơng hịa tan, hịa tan, lỗi dạng bào chế, bị lưu lâu dày (nếu uống thuốc bữa ăn dễ có pha lag này) thuốc thiết kế để giải phóng theo chương trình v.v… Trong trường hợp đó, cần tính đến thời gian lag tính tốn thông số dược động học 100 100 10 Nồng độ (mg/L) Nồng độ (mg/L) 10 0.1 0.1 0.01 0.01 20 40 Thời gian (h) 20 40 Thời gian (h) Hình 2.5 Thời gian lag 2.5.7 Thể tích phân bố Theo phương trình mơ hình nồng độ (trong ngăn trung tâm)- thời gian tính tốn từ số liệu thực nghiệm trình bày, ta xác định giá trị thể xác định giá trị biểu thức Vì ke ka xác định, nên ta có Vấn đề liều dùng ta biết trước sinh khả dụng (tỉ lệ lượng thuốc vào vòng tuần hồn) khơng biết trước khơng tiến hành nghiên cứu so sánh với dạng tiêm tĩnh mạch Do đó, từ số liệu dược động học đường uống, ta xác định Vd/F Bộ mơn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Dược động học ngăn đường truyền tĩnh mạch liên tục, thải trừ theo động học bậc 1: 3.1 Mục tiêu: Mơ tả mơ hình dược động học ngăn đường truyền tĩnh mạch liên tục thải trừ bậc Trình bày phương trình nồng độ thuốc theo thời gian mô tả đồ thị ứng với phương trình Trình bày nồng độ thuốc trạng thái cân (Css) tốc độ truyền để đạt Css mong muốn Trình bày phương pháp tính liều nạp để đạt Css mong muốn 3.2 Mơ tả mơ hình: Q Lượng thuốc: A Nồng độ: Cp Thể tích: Vd ke Gan, thận… Thuốc đưa vào ngăn trung tâm theo động học bậc Tức thuốc đưa vào ngăn trung tâm với tốc độ khơng đổi Nói cách khác đơn vị thời gian, có lượng thuốc Q khơng đổi đưa vào ngăn trung tâm Lượng thuốc liên quan đến tốc độ truyền, mơ hình giả định tốc độ truyền không đổi A lượng thuốc ngăn trung tâm, Cp nồng độ thuốc ngăn trung tâm (p “plasma” tức huyết tương) A Cp hai hàm số thời gian t Đây mơ hình dược động học ngăn nên nồng độ ngăn trung tâm nồng độ thuốc huyết tương Vd thể tích phân bố thuốc khơng phụ thuộc vào thời gian t Ta có Cp=A/Vd Thuốc thải trừ với số tốc độ thải trừ ke Thứ nguyên ke thời gian-1 Do đơn vị ke 1/giờ, 1/phút… Một số thiết bị y tế dùng để tiêm truyền tĩnh mạch liên tục Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội 3.3 Diễn biến thay đổi lượng thuốc ngăn trung tâm: Tại thời điểm t=0, nồng độ Cp = Sau đó, thuốc đưa vào ngăn với tốc độ Q Lượng thuốc ngăn tăng dần lên Song song, thuốc thải trừ khỏi ngăn với tốc độ –ke.A Do tốc độ thay đổi lượng thuốc ngăn = tốc độ thuốc vào – tốc độ thuốc Tức là: (pt 3.1) Giải phương trình vi phân sau: Lưu ý, vi phân hàm số hợp: d(uv) = vdu+udv Trong trường hợp u A v eket, đó: ( ∫ ( ) ( ) ∫ ( ) ) (Với C số) Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Tại thời điểm t=0, lượng thuốc A thể =0, Thay vào họ nghiệm phương trình vi phân ta có: ( ) ( ) (pt 3.2) Chia hai vế (pt 3.2) cho Vd ta có: ( ) (pt 3.3) 3.4 Mô tả đồ thị nồng độ thuốc – thời gian Truyền tĩnh mạch liên tục đóng vai trò quan trọng sử dụng thuốc điều trị đặc biệt bệnh viện Ưu điểm truyền tĩnh mạch liên tục so với dạng dùng khác tạo nồng độ thuốc ổn định máu dễ đạt nồng độ phạm vi điều trị (Xem hình) Ngưỡng tối thiểu gây độc Nồng độ Phạm vi điều trị Ngưỡng tối thiểu có tác dụng 0 Thời gian 10 12 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn đường cong nồng độ thời gian đường truyền tĩnh mạch liên tục phạm vi điều trị Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội 3.5 Một số thông số dược động học: 3.5.1 Nồng độ thuốc trạng thái cân (Css, C steady-state) Khái niệm Css thường áp dụng cho trường hợp truyền tĩnh mạch liên tục trường hợp dùng đa liều (nhiều liều) dạng dùng khác (sẽ giới thiệu sau) Trong truyền tĩnh mạch liên tục, trạng thái cân trạng thái mà tốc độ truyền tốc độ thải trừ, tức ke.A=Q Theo phương trình *2+ ta có: ( ) ≤Q với t>0 Dấu xảy t= Có nghĩa trạng thái cân mặt lý thuyết đạt thời gian vơ Khi nồng độ trạng thái cân là: (chính đường tiệm cận hàm số nồng độ - thời gian) Quy tắc 5.t1/2: Đặt tỉ số nồng độ đạt so với nồng độ trạng thái cân lý thuyết fss, ta có ( ) Trong N tỉ số t t1/2 Tại t=5.t1/2 ta có N=5 Khi Tức nồng độ thuốc đạt ~ 97% nồng độ trạng thái cân lý thuyết Về mặt thực hành, lúc ta coi thuốc đạt trạng thái cân 3.5.2 Tốc độ truyền để nồng độ trạng thái cân đạt ngưỡng điều trị Giả sử đích nồng độ trạng thái cân cần đạt để đảm bảo điều trị Cpss-đích: (pt 3.4) Tức tốc độ truyền cần thiết phụ thuộc vào t1/2 Vd Các thơng số tra cứu từ tài liệu chuyên khảo 3.5.3 Liều nạp (loading dose) Như trình bày, sau 4.32 lần t1/2 nồng độ thuốc đạt trạng thái cân mặt thực hành Với thuốc có t1/2 dài thời gian lâu (ví dụ t1/2 = => cần khoảng 13 giờ) không phù hợp điều kiện bệnh nhân cần đạt nồng độ điều trị sớm Trong trường hợp đó, người ta sử dụng liều nạp cách tiêm bolus tĩnh mạch với liều D nhằm nhanh chóng đạt nồng độ cần thiết sau truyền tĩnh mạch liên tục để trì nồng độ điều trị Nồng độ thuốc liều nạp là: ( Nồng độ thuốc truyền tĩnh mạch liên tục là: ) ( Nồng độ thuốc máu (ngăn trung tâm) là: Nồng độ cần đạt tới , tức Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội ( ) ) Rút gọn phương trình ta có (pt 3.5) Như vậy, liều nạp phụ thuộc vào thể tích phân bố đích nồng độ mà mong muốn 14 Nồng độ máu = liều nạp + truyền liên tục 12 Nồng độ 10 Truyền tĩnh mạch liên tục Liều nạp 0 10 Thời gian 15 20 Hình 3.2 Đồ thị phản ánh vai trò liều nạp truyền tĩnh mạch liên tục Trong thực tế, bệnh nhân có giảm thải trừ thuốc (vd Bệnh nhân suy thận thuốc thải trừ qua thận dạng hoạt tính) t1/2 bị kéo dài, để đạt nồng độ trạng thái cân mong muốn, thiết phải điều chỉnh lại tốc độ truyền (Xem phương trình pt 3.4) Tuy nhiên khơng cần phải điều chỉnh lại liều nạp (Xem pt 3.5) trường hợp Lý liều nạp phụ thuộc vào nồng độ đích cần đạt tới thể tích phân bố Về mặt lý thuyết thể tích phân bố khơng phụ thuộc vào q trình thải trừ Dược động học đường tiêm tĩnh mạch đa liều 4.1 Mục tiêu Trình bày phương trình nồng độ thuốc theo thời gian mô tả đồ thị ứng với phương trình Trình bày cách tính ý nghĩa số thông số dược động học đặc trưng: Hệ số tích lũy (R), nồng độ đỉnh (Cpeak), nồng độ đáy (Ctrough), hệ số dao động (), nồng độ trung bình trạng thái cân (̅̅̅̅̅̅ ) 4.2 Xây dựng phương trình nồng độ thời gian Giả sử thuốc tiêm tĩnh mạch đa liều với khoảng cách đưa liều T Cần xác định nồng độ thuốc sau n lần đưa liều Lượng thuốc liều thuốc đầu là: Lượng thuốc liều thuốc là: Lượng thuốc liều thuốc n là: Lượng thuốc thể thời điểm t tổng lượng thuốc n liều thời điểm t: Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Lưu ý: Nếu ta cần khảo sát biến thiên nồng độ thuốc khoảng thời gian từ đến liều thứ n Khi chuyển gốc tọa độ đến (n-1) ta có tn=t-(n-1) (tức tn thời gian sau tiêm liều thứ n, tn=0 bắt đầu truyền liều mới, >tn>o) Tỉ số Dost = Khi đó: Chia hai vế cho Vd ta có: Với Cp1 nồng độ thuốc thời điểm tn liều 4.3 Một số thông số dược động học đặc trưng 4.3.1 Nồng độ thuốc trạng thái cân (Cpss) Tỉ số Dost phản ánh tỉ số nồng độ thuốc liều dùng thứ n so với nồng độ thuốc liều thứ thời điểm (tính từ bắt đầu liều thuốc) Khi n tăng tỉ số Dost tăng dẫn đến nồng độ thuốc nói chung tăng dần Do đó, tỉ số Dost phản ánh q trình tích lũy thuốc dùng đa liều Tuy nhiên, lưu ý n-> tỉ số Dostss dần tới số Khi đó, thuốc đạt trạng thái cân (steady state) Nồng độ thuốc trạng thái cân (tại thời điểm tn) biểu diễn công thức: (Lưu ý với >tn>o) + Quy tắc t1/2: Tỉ số fss nồng độ thuốc liều dùng thứ n so với nồng độ thuốc trạng thái cân thời điểm Dost/ Dostss= Tương tự phần đường truyền tĩnh mạch liên tục, sau khoản lần t1/2 (tức n = 1/2) nồng độ thuốc đạt trạng thái cân thực hành (khoảng 97 % nồng độ trạng thái cân lý thuyết) 4.3.2 Hệ số tích lũy Là tỉ lệ nồng độ thuốc trạng thái cân so với nồng độ thuốc liều (tại thời điểm) Ta có số tích lũy Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Hệ số tích lũy phản ánh mức độ thuốc tích lũy thể dùng đa liều Hệ số lớn chứng tỏ so với nồng độ thuốc liều đầu, nồng độ thuốc trạng thái cân lớn Hệ số phụ thuộc vào ke (hay t1/2=0.693/ke) khoảng cách đưa thuốc Thuốc có thời gian bán thải dài (do chất thuốc chức thải trừ giảm) R lớn thuốc có nguy tích lũy thể Điều cho thấy với thuốc có thời gian bán thải dài phải thận trọng dùng đa liều Ngược lại, nới rộng khoảng cách đưa thuốc làm giảm hệ số tích lũy Hệ số tích lũy khơng phụ thuộc vào liều 4.3.3 Nồng độ đỉnh (peak concentration) Nồng độ đỉnh khái niệm đặc trưng cho dược động học đa liều Đây nồng độ cao khoảng đưa thuốc Trường hợp dùng tiêm tĩnh mạch đa liều, nồng độ đỉnh nồng độ sau lần tiêm Nồng độ đạt tn=0 Và đó, nồng độ peak liều dùng thứ n là: Tức sau liều dùng, nồng độ đỉnh Dost lần nồng độ đỉnh liều Cpeak1 Tại trạng thái cân bằng, Dost->Dost nồng độ Cpeakss 4.3.4 Nồng độ đáy (trough concentration) Nồng độ đáy khái niệm đặc trưng cho dược động học đa liều Đây nồng độ thấp khoảng đưa thuốc Trường hợp dùng tiêm tĩnh mạch đa liều, nồng độ đỉnh nồng độ cuối khoảng đưa thuốc, ứng với nồng độ thời gian t= Trong thực hành lâm sàng, thường nồng độ trough đo trước người ta dùng liều Ngoài ra, nồng độ đáy liều đầu , nên Với Ctrough0 nồng độ đáy liều (ứng với n=1) Tức sau liều dùng, nồng độ đáy Dost lần nồng độ đáy liều Tại trạng thái cân Ctroughss 4.3.5 Hệ số dao động (fluctuation) Hệ số dao động thông số đặc trưng cho dược động học đa liều Hệ số dao động tính  Hệ số dao động phản ánh mức độ dao động thuốc máu dùng thuốc đa liều Với thuốc có số tốc độ thải trừ nhỏ (thời gian bán thải dài) hệ số dao động lớn ngược lại Tuy nhiên thông số ke số nên để làm giảm hệ số dao động số trường hợp ta rút ngắn khoảng cách đưa thuốc Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội 4.3.6 Nồng độ trung bình trạng thái cân Ta biết diện tích đường cong tích nồng độ thời gian Do ta coi nồng độ trung ∫ bình liều dùng n ̅̅̅̅ Trong thực tế, người ta quan tâm nhiều đến nồng độ trung bình trạng thái cân Khi đạt trạng thái cân cân bằng, ta có n-> , (1 Diện tích đường cong ứng với khoảng liều trạng thái cân là: ∫ ∫ Như diện tích đường cong khoảng liều thời điểm cân Lưu ý diện tích đường cong tiêm tĩnh mạch đơn liều Điều thể hình đây: Hình 4.1 Nồng độ thuốc theo thời gian dược động học đa liều đường tiêm tĩnh mạch Do nồng độ trung bình trạng thái cân ̅̅̅̅̅̅ Như nồng độ trạng thái cân phụ thuộc vào liều dùng, thể tích phân bố, số tốc độ thải trừ ke (hay t1/2 thuốc) khoảng cách đưa thuốc Do Vd ke hai số (theo dược động học ngăn bậc 1) nên để ̅̅̅̅̅̅ đạt mức (trong ngưỡng điều trị) ta thay đổi liều dùng D khoảng cách đưa thuốc (phương pháp hiệu chỉnh liều): - Khi giữ nguyên khoảng cách đưa thuốc , liều dùng D cao ̅̅̅̅̅̅ tăng (và tăng có tính chất tuyến tính) Lưu ý, khơng tăng cách tuyến tính thuốc tn theo dược động học khơng tuyến tính trường hợp khơng nằm phạm vi giảng Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội Hình 4.2 Dược động học tuyến tính dược động học khơng tuyến tính - Khi giữ ngun liều D, khoảng cách đưa thuốc T lớn ̅̅̅̅̅̅ nhỏ Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội ... thái cân Ctroughss 4.3.5 Hệ số dao động (fluctuation) Hệ số dao động thông số đặc trưng cho dược động học đa liều Hệ số dao động tính  Hệ số dao động phản ánh mức độ dao động thuốc máu dùng thuốc... tả mơ hình: Đường ngồi tĩnh mạch đường uống, đường tiêm bắp, đường tiêm da, đường tiêm da, đường đặt trực tràng, đường qua da hấp thu qua miếng dán… Các đường dùng có đặc điểm địi hỏi phải có q... thuốc có số tốc độ thải trừ nhỏ (thời gian bán thải dài) hệ số dao động lớn ngược lại Tuy nhiên thông số ke số nên để làm giảm hệ số dao động số trường hợp ta rút ngắn khoảng cách đưa thuốc Bộ môn

Ngày đăng: 28/12/2021, 09:59

HÌNH ẢNH LIÊN QUAN

Hình 1.1. Đồ thị nồng độ thời gian - DƯỢC ĐỘNG HỌC CÁC ĐƯỜNG ĐƯA THUỐC
Hình 1.1. Đồ thị nồng độ thời gian (Trang 5)
Hình 1.2. Thể tích phân bố của một số thuốc - DƯỢC ĐỘNG HỌC CÁC ĐƯỜNG ĐƯA THUỐC
Hình 1.2. Thể tích phân bố của một số thuốc (Trang 6)
+ Phương pháp hình thang (trapezoidal rule)       ∑                  - DƯỢC ĐỘNG HỌC CÁC ĐƯỜNG ĐƯA THUỐC
h ương pháp hình thang (trapezoidal rule) ∑ (Trang 7)
Là thời gian để lượng thuốc (hoặc nồng độ thuốc) trong máu được thải trừ còn một nửa. Trong mô hình dược động học bậc 1, một ngăn, thời gian bán thải là một hằng số và bằng:  - DƯỢC ĐỘNG HỌC CÁC ĐƯỜNG ĐƯA THUỐC
th ời gian để lượng thuốc (hoặc nồng độ thuốc) trong máu được thải trừ còn một nửa. Trong mô hình dược động học bậc 1, một ngăn, thời gian bán thải là một hằng số và bằng: (Trang 8)
Hình 2.1. Đồ thị mô tả đường cong nồng độ thời gian của dược động học một ngăn đường ngoài tĩnh mạch Pha hấp thu: tốc độ hấp thu vào ngăn >> tốc độ thải trừ khỏi ngăn (hay ka.Aa>> ke.A)  - DƯỢC ĐỘNG HỌC CÁC ĐƯỜNG ĐƯA THUỐC
Hình 2.1. Đồ thị mô tả đường cong nồng độ thời gian của dược động học một ngăn đường ngoài tĩnh mạch Pha hấp thu: tốc độ hấp thu vào ngăn >> tốc độ thải trừ khỏi ngăn (hay ka.Aa>> ke.A) (Trang 10)
Hình 2.2. Xác định hằng số tốc độ thải trừ ke + Xác định hằng số tốc độ hấp thu:   - DƯỢC ĐỘNG HỌC CÁC ĐƯỜNG ĐƯA THUỐC
Hình 2.2. Xác định hằng số tốc độ thải trừ ke + Xác định hằng số tốc độ hấp thu: (Trang 11)
Hình 2.3. Xác định hằng số tốc độ hấp thu ka - DƯỢC ĐỘNG HỌC CÁC ĐƯỜNG ĐƯA THUỐC
Hình 2.3. Xác định hằng số tốc độ hấp thu ka (Trang 12)
+ Khớp đường cong mô hình với số liệu thực nghiệm:0 - DƯỢC ĐỘNG HỌC CÁC ĐƯỜNG ĐƯA THUỐC
h ớp đường cong mô hình với số liệu thực nghiệm:0 (Trang 12)
Số liệu thực tế Mô hình tính được - DƯỢC ĐỘNG HỌC CÁC ĐƯỜNG ĐƯA THUỐC
li ệu thực tế Mô hình tính được (Trang 14)
Hình 2.4. Phương pháp “thu cắn” khớp đường cong với dữ liệu dược động học thực nghiệm - DƯỢC ĐỘNG HỌC CÁC ĐƯỜNG ĐƯA THUỐC
Hình 2.4. Phương pháp “thu cắn” khớp đường cong với dữ liệu dược động học thực nghiệm (Trang 15)
Hình 2.6 Ảnh hưởng của ka đến đường cong nồng độ thời gian - DƯỢC ĐỘNG HỌC CÁC ĐƯỜNG ĐƯA THUỐC
Hình 2.6 Ảnh hưởng của ka đến đường cong nồng độ thời gian (Trang 16)
2.5.3. Diện tích dưới đường cong:           ∫                  (                )                             ∫ (                  )     - DƯỢC ĐỘNG HỌC CÁC ĐƯỜNG ĐƯA THUỐC
2.5.3. Diện tích dưới đường cong: ∫ ( ) ∫ ( ) (Trang 16)
Hình 2.5. Thời gian lag - DƯỢC ĐỘNG HỌC CÁC ĐƯỜNG ĐƯA THUỐC
Hình 2.5. Thời gian lag (Trang 18)
Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn đường cong nồng độ thời gian của đường truyền tĩnh mạch liên tục và phạm vi điều trị  - DƯỢC ĐỘNG HỌC CÁC ĐƯỜNG ĐƯA THUỐC
Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn đường cong nồng độ thời gian của đường truyền tĩnh mạch liên tục và phạm vi điều trị (Trang 22)
Hình 3.2. Đồ thị phản ánh vai trò của liều nạp trong truyền tĩnh mạch liên tục - DƯỢC ĐỘNG HỌC CÁC ĐƯỜNG ĐƯA THUỐC
Hình 3.2. Đồ thị phản ánh vai trò của liều nạp trong truyền tĩnh mạch liên tục (Trang 24)
Hình 4.1. Nồng độ thuốc theo thời gian của dược động học đa liều đường tiêm tĩnh mạch - DƯỢC ĐỘNG HỌC CÁC ĐƯỜNG ĐƯA THUỐC
Hình 4.1. Nồng độ thuốc theo thời gian của dược động học đa liều đường tiêm tĩnh mạch (Trang 27)
Hình 4.2 Dược động học tuyến tính và dược động học không tuyến tính. - Khi giữ nguyên liều D, khoảng cách đưa thuốc T càng lớn thì   ̅̅̅̅̅̅     càng nhỏ - DƯỢC ĐỘNG HỌC CÁC ĐƯỜNG ĐƯA THUỐC
Hình 4.2 Dược động học tuyến tính và dược động học không tuyến tính. - Khi giữ nguyên liều D, khoảng cách đưa thuốc T càng lớn thì ̅̅̅̅̅̅ càng nhỏ (Trang 28)

TỪ KHÓA LIÊN QUAN

w