Đang tải... (xem toàn văn)
Mục Lục 1 Đặc tính của hấp thu thuốc qua các đường tiêu hóa, ngoài đường tiêu hóa (tiêm, hô hấp, da ) 1 2 Phân độ bệnh gan bằng điểm số phân loại Child Pugh 2 3 Khái niệm sinh khả dụng của thuốc khái.
Mục Lục NỘI DUNG ƠN TẬP Đặc tính hấp thu thuốc qua đường: tiêu hóa, ngồi đường tiêu hóa (tiêm, hơ hấp, da…) Hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa Hấp thu thuốc qua niêm mạc miệng - Niêm mạc miệng Ngậm lưỡi: • Hệ mao mạch phong phú • Thuốc vào thẳng tuần hồn chung • Khuếch tán đơn (= khuyếch tán thụ động) • Điều kiện thuốc: Tan nước (niêm mạc miệng), đặt lưỡi (ưa lipid) (đi qua theo chế khuếch tán thụ động) Khơng gây kích ứng Khơng có mùi khó chịu Một số thuốc tim mạch, giãn trơn PQ, corticoid (hàm lượng thấp, lượng nhỏ) Hấp thu thuốc qua niêm mạc dày - Niêm mạc tiết (tiết pepsin, men tiêu hóa…) - Khơng có nhung mao - Khe hở TB biểu mô hẹp (cản trở hấp thu thuốc) - Mao mạch nhiều so với ruột non - pH thấp (vì dày tiết HCl dịch vị có pH 1,2 – 1,4) Thích hợp với thuốc: • Acid yếu • Hệ số phân bố lipid/nước cao (vì khơng có nhung mao khơng thể hấp thu nước) Hấp thu thuốc qua ruột non (tá tràng, hỗng tràng, hồi tràng) - Diện tích tiếp xúc lớn (40-50m2) - Có nhung mao (1mm2 có 20 – 40 nhung mao), vi nhung mao (làm sở để diện tích tiếp xúc lớn; tiểu phân tử thuốc giữ lại để hấp thu nhờ nhung mao) - Hệ mao mạch phong phú (lưu lượng máu: 0.9 lít/phút) (hấp thu vào máu tốt) - pH: acid nhẹ - kiềm nhẹ: • Tá tràng (pH - 6) (dưới dày): hấp thu acid yếu, acid amin, điện giải, chiều dài ngắn (thời gian lưu 10 giây) (tính acid nhẹ cịn xót HCl dày thích hợp cho việc hấp thu acid yếu) • Hỗng tràng (pH - 7, thời gian lưu - 2.5h, diện tích tiếp xúc lớn): hấp thu thuốc acid yếu, base yếu, viên bao tan ruột (trừ acid mạnh, phân ly mạnh, điện tích lớn) • Hồi tràng (pH - 8, thời gian lưu – 6h): hấp thu thuốc qua hỗng tràng, theo chế vận chuyển tích cực ẩm bào (pH có tính kiềm có NaHCO3 dịch ruột tiết ra, NaHCO3 muối base mạnh) - Có nhiều dịch tiêu hoá: dịch tuỵ (amylase – tinh bột, lipase – lipit, esterase – cấu trúc este (acid béo), chymotripsin …), dịch ruột (NaHCO3 – gan tiết ra, mucin, lipase, invertin …), acid mật, muối mật tạo nhũ tương hấp thu vitamin tan dầu - Có nhiều chất mang có đủ chế hấp thu Hấp thu thuốc qua niêm mạc ruột già - Chiều dài ngắn ruột non - Khơng có nhung mao, vi nhung mao (hấp thu thuốc kém) - Ít enzyme tiêu hoá - Hấp thu nước, Na+, K+, Cl-, số chất khoáng, số chất tan/lipid - Trực tràng hấp thu tốt (hệ tĩnh mạch phong phú) TM trực tràng đổ máu TM chủ qua tim, không qua gan - Thuốc đặt trực tràng tác dụng chỗ (táo bón, trĩ, viêm trực tràng kết…) • Thuốc đặt trực tràng tác dụng tồn thân (hạ sốt, an thần, giảm đau…) • Dạng thuốc: đặt thụt • Dùng khơng uống (hơn mê, tắc ruột, co thắt thực quản…) • Khi thuốc có mùi vị khó chịu Hấp thu thuốc qua đường tiêm Hấp thu thuốc qua tiêm da tiêm bắp (vaccine) - Hấp thu nhanh hồn tồn so với uống (vì thuốc khơng trải qua thời gian dài vượt qua hàng rào sinh học vào ln tuần hồn chung; dùng đường uống dải pH dài số chất phân hủy; bị ảnh hưởng thức ăn, enzym, thuốc khác…) - Ít nguy so với tiêm TM (tiêm TM thuốc vào máu, tiêm bắp phải trải qua hấp thu nồng độ thuốc máu cao so với TM nên an toàn hơn) - Tốc độ hấp thu phụ thuộc độ tan, nồng độ dung dịch, vị trí tiêm (cơ đenta, đùi) - Làm chậm hấp thu cách dùng thuốc co mạch (thuốc hấp thu từ từ vd: gây tê tiểu phẫu); (hoặc tăng trọng lượng phân tử thuốc Hấp thu thuốc qua tiêm tĩnh mạch (V 10ml, bỏ qua hàng rào sinh học vào tuần hoàn chung) - Đưa thẳng thuốc vào tuần hoàn - Dùng cần can thiệp nhanh (cấp cứu, chống độc) thuốc vào tuần hoàn chung đạt nồng độ max sau – 5p - Khi thuốc tiêm bắp (CaCl2, uabain ) Hấp thu thuốc qua truyền tĩnh mạch - Đưa thẳng thuốc vào tuần hồn với thể tích lớn - Dùng cần can thiệp nhanh (cấp cứu, chống độc, bù nước, điện giải) - Khi thuốc tiêm bắp - Không tiêm TM hỗn dịch,dung dịch dầu, chất gây tủa protein, không đồng tan với máu, làm tan máu, độc với tim Hấp thu thuốc qua đường hô hấp Phổi gồm Phế quản, tiểu phế quản, phế nang, có mao mạch phong phú bao - Bề mặt tiếp xúc lớn (70-100 m2 ) tối đa hóa lượng oxy trao đổi với CO2 - Hấp thu tốt chất khí, lỏng bay (thuốc mê: thiopentalnatri, ketamin.HCL), chất rắn dạng khí dung (các tiểu phân kích thước 1-3 µm) Hấp thu thuốc qua da - Trước mục đích dùng chỗ, ngày dùng tồn thân - Biểu bì hàng rào - Hấp thu tốt chất ưa lipid, thân nước nhẹ - Khi bị tổn thương (mất lớp biểu bì, hấp thu tăng lên nhiều) - Trẻ sơ sinh, tế bào chưa sừng hố (lớp biểu bì mỏng người lớn, hấp thu tốt hơn) - Tác dụng toàn thân: miếng dán: thuốc liều thấp, hiệu lực mạnh, T/2 ngắn, chuyển hoá vòng cao (nitrofurantoin, nitroglycerin, propranolol, lidocain, morphin…) Hấp thu qua đường khác Tiêm tuỷ sống, tiêm màng khớp, nhỏ niêm mạc mũi, nhỏ mắt Phân độ bệnh gan điểm số phân loại Child-Pugh Phân loại Child-pugh Thông số Cổ trướng Bilirubin, micromol/L Albumin, g/L Prothrombin time – seconds/control INR Bệnh não gan (xh triệu chứng: hoang tưởng, ảo giác, lú lẫn) Điểm (định = 1) Không 35 45 6 2.3 không Độ 1–2 Độ 3–4 Tổng 5–6 điểm độ A bệnh bù trừ tốt (Sống sót năm 100% 85%) Tổng – điểm độ B bệnh suy giảm chức đáng kể (sống sót năm 80% 60%) Tổng 10–15 điểm độ C bệnh gan bù (Sống sót năm 45% 35%) Cổ trướng: đánh giá đánh giá mức độ tổng hợp albumin khả tổng hợp gan khả tổng hợp albumin làm cho lượng albumin gan giảm tiết huyết tương giảm làm giảm áp lực keo Để trì áp lực keo đủ để trì huyết áp Na kéo nước khỏi lịng mạch giữ lại ngoại bào -> cổ trướng Bilirubin đưa vào số đánh giá chất nội sinh thể sinh chuyển hóa gan thành urobulin sau tiết mật đổ đường tiêu hóa Urobulin có màu vàng lí ngồi phân có màu vàng Khi thể khơng đủ để chuyển hóa bilirubin lượng bilirubin gan tăng lên, gan khơng chuyển hóa đổ lại máu -> đánh giá chức chuyển hóa gan INR: International Normalized Ratio: số bình thường hóa quốc tế đánh giá chức sản xuất tổng hợp yếu tố đông máu Dùng số để đánh giá chức tổng hợp, chuyển hóa gan, khơng dùng AST/ALT số đánh giá viêm gan cấp(có thể chưa tổn thương tế bào gan thực thể mà tổn thương chức gan) không đánh giá mđộ chuyển hóa thuốc Khái niệm sinh khả dụng thuốc/ khái niệm tương đương sinh học ứng dụng chúng lâm sàng Định nghĩa ý nghĩa diện tích đường cong Sinh khả dụng thuốc (bioavailability = BA = SKD): phần thuốc hấp thu vào tuần hoàn chung sau dùng thuốc đường tĩnh mạch Tương đương sinh học (Bioequivalence – BE): tương tự sinh khả dụng hai thuốc so sánh Điều kiện thử nghiệm Ứng dụng lâm sàng SKD BE - Lựa chọn thuốc, đường dùng có sinh khả dụng tốt • Ampicilin & amoxicilin (Vd: ampicillin có 10g SKD 30% hấp thu 3g; amoxicillin SKD 80% hấp thu 8g chọn amocillin) dạng uống có F% khác • Cơng thức hãng sản xuất (Ct giống kỹ thuật bào chế tốt lượng hấp thu vào F tốt) • Đường dùng: tiêm & uống - Thuốc có tương đương sinh học - Lựa chọn thuốc đạt tiêu chuẩn - Uống thuốc cách • Uống thuốc với nước đun sôi để nguội (tránh tương tác thuốc bất lợi, tránh kết tủa, khơng hịa tan) • Uống thuốc đói, trước bữa ăn (trừ số thuốc Ví dụ: thuốc làm kích ứng dày uống bữa ăn để tránh kích ứng.) Thức ăn, đồ uống làm giảm khả hấp thu • Uống đủ nước:100 -150ml (một cốc nước to)/lần uống lượng nước đủ để hoà tan thuốc để thuốc hấp thu Tăng sinh khả dụng - Tránh tương tác thuốc bất lợi VD: uống thuốc men vi sinh kháng sinh diệt - Đào thải bước (qua gan) - Thay đổi liều dùng chuyển từ dạng uống sang dạng tiêm với thuốc bị chuyển hố qua vịng tuần hoàn đầu - SKD thuốc 50%, tính liều thuốc chuyển dạng dùng từ tiêm sang uống (liều dùng tiêm TM 1g) 2g chuyển sang đường uống VD: Một BN cần dùng morphin để giảm đau, tiêm TM với liều 10mg/lần 6h.Tính liều morphin dùng đường uống thay cho đường tiêm biết SKH morphin đường uống 30% - Amoxilin ampicilin kháng sinh có hoạt phổ kháng khuẩn tương tự nhau, chọn kháng sinh biết SKD ampicilin 30-50%, Amocilin 70-90% - Các kháng sinh nhóm quinolon có SKD>80%, dạng dùng ưu tiên sử dụng với kháng sinh nhóm này? Diện tích đường cong (Area under the curve – AUC): biểu thị lượng thuốc vào hệ tuần hồn dạng cịn hoạt tính sau thời gian t - Đơn vị tính AUC mg.h/L µg.h/mL F.D ∞ AUC = -0 CL - Trong đó: F: sinh khả dụng D: liều dùng CL: độ thải Ý nghĩa AUC: Từ giá trị diện tích đường cong nồng độ - thời gian, tính trị số sinh khả dụng thuốc Những vấn đề liên quan đến thuốc bệnh nhân suy thận Những vấn đề liên quan đến thuốc BN suy thận - Bài xuất giảm suy thận - Mức lọc cầu thận giảm, tuần hoàn ứ trệ giảm hấp thu thuốc tiêm bắp, tiêm da (khi bị suy thận nặng tuần hoàn ứ trệ nhiều, giữ nước phù tuần hoàn ứ trệ nên tiêm bắp, da tuần hoàn đến vân tuần hoàn da kém tốc độ hấp thu chậm) - Tăng sinh khả dụng thuốc có EH (độ chiết gan) cao, khử hoạt mạnh vòng TH đầu: propranolol (chóng loạn nhịp), verapamil, hormon… (1) Thuốc giữ lại nhiều hay tuỳ thuộc vào chất thuốc, chức quan Có thuốc độ chiết xuất cao, có thuốc độ chiết xuất thấp không lại gan nhiều) (2) khử hoạt mạnh vịng tuần hồn đầu - vịng TH gan ruột thuốc hấp thu qua đường ruột đường tiêu hoá lại vào máu đến gan lại tiết qua mật, mật đổ đường tiêu hoá thuốc lại trở vị trí ban đầu Cho nên có thuốc hấp thu tốt sinh khả dụng tính lại qua vịng tuần hồn gan ruột nhiều Do thuốc có độ chiết gan cao lại gan nhiều đồng nghĩa với việc gan quan chuyển hố bị chuyển hố ln, làm cho lượng thuốc đến quan đích, quan cần tác dụng bị đi) - BN chịu đựng tác dụng khơng mong muốn (vì thuốc bị giữ lại thải trừ hơn, chất chuyển hóa giữ lại nồng độ tồn dư thể cao so với người bình thường gây tác dụng khơng mong muốn mà khơng xảy người có chức thận bình thường Người bị suy thận uống thuốc hay biểu tác dụng không mong muốn: ho, RLTH, ngứa, buồn nôn… người bệnh suy thận cảm thấy khó chịu, tỷ lệ td không mong muốn cao ng thận bình thường) - Một số thuốc khơng có giảm hiệu suy thận Những thuốc có tác dụng sau thận khơng tiết qua ống thận, không tiết qua lọc cầu thận tác dụng sau thận: tác dụng đường tiết niệu, tác dụng bàng quang tiết không đạt nồng độ điều trị VD: KS trị viêm đường tiết niệu phải qua lọc cầu thận sau tiết ống thận chất lại xuất nước tiểu, bàng quang chứa nước tiểu viêm bàng quang, viêm đường tiết niệu có đủ nồng độ thuốc tác dụng để điều trị • Giảm albumin HT, ứ trệ chất nội sinh (creatinin, acid béo…) cạnh tranh liên kết thuốc • Tăng rõ T 1/2 thuốc xuất qua thận >50% hoạt tính sức lọc cầu thận 300 daltons - Cơ chế: vận chuyển vào gan: khuếch tán đơn VC tích cực - Các chất có chất base, - HC Hữu trung tính có nhóm phân cực: sulfonamide, chloramphenicol, - Một số KS tiết qua mật - Chất ưa lipid, chất liên hợp với acid glucuronic tiết đáng kể Bài tiết qua dịch dày - Các thuốc từ máu trở lại dịch dày - Base yếu có nồng độ dịch dày > HT (cả tiêm), đặc biệt thuốc có độ phân ly lớn (alkaloid: ngộ độc rửa dày) Bài tiết qua nước bọt - Một số alkaloid (quinin, atropin, strychnin…), số kim loại nặng, paracetamol Penicilin, tetracycin, sulfamid, theophylin, - Trong trình tiết gây tác dụng (kháng sinh) Bài tiết qua đường hô hấp - Thải trừ chất khí, chất lỏng bay - Cơ chế khuếch tán đơn - Một số tiết qua dịch phế quản Thải trừ qua sữa mẹ (alcol, chất kiềm, barbiturat, NSAIDs, diazepam, phenytoin), tuyến mồ hôi (muối kim loại nặng, arsen), nước mắt (iodine, dẫn chất arsen, thuỷ ngân) Những vấn đề liên quan đến dược động học thuốc bệnh nhân suy gan Chuyển hoá - Làm cho thuốc tác dụng dược lý (trừ: codeine thành morphine, primidone thành phenobarbitone, amitriptyline thành nortriptyline) - Khả chuyển hoá hạn chế số lượng chất liên hợp: • Paracetamol: liều bình thường, chất gây độc (N-acetyl-p-benzoquinone imine o – NAPQI) bị khử độc liên hợp với glutathione • Lượng lớn NAPQI, không đủ glutathione để khử độc Phenytoin warfarin tương tự Paracetamol Bài tiết - Nếu tiết mật, sản phẩm vào ống mật tiết qua đường tiêu hố Sau qua hồi tràng, liên hợp với muối mật, tái hấp thu trở lại gan qua tuần hoàn cửa (tuần hoàn gan ruột) - Mỗi muối mật tái sử dùng khoảng 20 lần → hợp chất đạt nồng độ cao gan gây ngộ độc gan đáng kể Colchicine, phenytoin, leflunomide tetracycline thuốc qua vịng tuần hồn gan ruột lớn Các phương thức vận chuyển thuốc qua màng cần chất mang Khuếch tán thuận lợi (facilitated diffusion) - Cần chất mang (carier) - Cần chênh lệch nồng độ (giống khuếch tán thụ động) - Không cần lượng - Tương đối đặc hiệu (gắn với protein đặc hiệu) - Có tính cạnh tranh - Tính bão hồ - Có thể bị ức chế Vận chuyển tích cực - Cần chất mang (carier) - Cần lượng (Khác Khuếch tán thuận lợi) - Có thể ngược bậc thang nồng độ - Có tính chọn lọc - Có tính cạnh tranh (cấu trúc HH tương tự) - Bị ức chế không cạnh tranh chất độc chuyển hoá làm cạn kiệt lượng Khái niệm chuyển hóa thuốc phản ứng chuyển hoá thuốc pha I thể Chuyển hóa thuốc: - Biến đổi thuốc enzyme tạo nên chất khác chất mẹ - Trừ số dạng ngun vẹn (chất vơ cơ, strychnin, aminosid…) - Chuyển hoá chủ yếu gan - Biến đổi không phân cực thành phân cực, phân cực thành phân cực nhiều - Ảnh hưởng chuyển hố tác dụng độc tính thuốc • Giảm độc tính, giảm tác dụng, dễ bị thải trừ • Một số chất chuyển hố có tác dụng (desipramin chất CH imipramin, phenacetin thành paracetamol, morphin sản phẩm CH codein…) • Một số thuốc sau chuyển hố có tác dụng (levodopa vào thể chuyển thành dopamin, vitamin D3 → 1,2 – dihydroxycalciferol) • Một số thuốc sau chuyển hố tăng độc tính: ● ● CCl4 → CCl3 + Cl Primaquin → 5, dihydroxyprimaquin Paracetamol → NAPQI Các phản ứng chuyển hoá thuốc pha I thể Các nhóm phân cực gắn vào phân tử thuốc Là điều kiện cần thiết để thực pha II Các phản ứng ơxy hố – khử • Quan trọng phổ biến (cả chất ngoại nội sinh: cortisone, testosteron) • Xảy chủ yếu gan với xúc tác CYTP 450 Các phản ứng khử • Enzym NADH NADPH khử nhóm aldehyde, ceton thành alcol • Enzyme nitroreductase lưới nội mơ khử nhóm nitro thành nhóm amin - Các phản ứng thủy phân • Xảy huyết tương, gan … Đối với chất có hóa chức ester, amid glycozid trợ tim • Các hoạt tính esterase mạnh amidase nên thuốc có hóa chức amid bị thủy phân chậm tác dụng kéo dài (lidocain so với procain) 10 Các phản ứng chuyển hoá thuốc pha II thể (các PƯ liên hợp): - PƯ liên hợp thuốc chất chuyển hóa pha I với chất nội sinh với tham gia enzyme vận chuyển đặc hiệu - Bao gồm phản ứng liên hợp với acid acetic, sunfuric, glucuronic, glycocol glutathione để tạo thành chất có tính phân cực mạnh, dễ thải qua mật nước tiểu • Liên hợp với acid glucuronic: phổ biến • Liên hợp với glycin: thuốc có nhóm chức carboxyl • Liên hợp sulfat: hợp chất alcol, phenol, amin • Liên hợp acetyl: hợp chất amin bậc 1, hydrazid • Liên hợp methyl: nhóm chức có chứa oxy, nitơ sulfur • Liên hợp glutathion 11 Hiện tượng cảm ứng emzyme ức chế enzyme chuyển hoá thuốc Cảm ứng enzyme: - Cảm ứng enzyme tượng tăng cường enzyme chuyển hóa thuốc ảnh hưởng chất - • • Chất gây tăng cường mức độ enzyme gọi chất gây cảm ứng Cảm ứng liên quan đến tổng hợp protein nên ảnh hưởng tối đa thể sau 2-3 tuần kể từ sau dùng chất gây cảm ứng tiếp tục kéo dài vài tuần sau ngừng chất gây cảm ứng Kết cảm ứng: tăng sinh tổng hợp enzyme gan làm tăng chuyển hóa, rút ngắn T/2: Phần lớn sau CH, thuốc tác dụng Một số trường hợp sau CH thuốc có tác dụng, cảm ứng làm tăng tác dụng độc tính • • Tự cảm ứng: số thuốc sau dùng nhắc lại số lần, gọi tượng “quen thuốc” cảm ứng (phenytoin, meprobamat…) Có khoảng 200 chất gây cảm ứng enzyme (phenobarbital chất gây cảm ứng mạnh) Ức chế enzyme: - Ức chế enzyme tượng làm giảm enzyme chuyển hóa thuốc ảnh chất → tăng tác dụng độc tính thuốc - Ức chế enzyme chủ yếu do: • Giảm q trình tổng hợp enzyme gan • Tăng phân hủy enzyme, • Tranh chấp vị trí liên kết enzyme làm hoạt tính enzyme 12 Ảnh hưởng thuốc thể (phần câu 9) 13 Khái niệm nửa đời (thời gian bán thải) thuốc ứng dụng nó? Nửa đời (T ½): Thời gian cần để lượng thuốc HT giảm xuống nửa Đo tỉ lệ thuốc thải khỏi thể T1/2= T ½: Nửa đời huyết tương V SS: Thể tích phân bố trạng thái ổn định CL: Độ thải T1/2 % thuốc thải lần T1/2 50 lần T1/2 75 lần T1/2 88 lần T1/2 94 lần T1/2 97 lần T1/2 98 lần T1/2 99 Kháng sinh Ví dụ: penicillin G lần/ngày Procain penicillin lần/ ngày benzathin penicillin lần/28 ngày T1/2 Khoảng cách đưa thuốc Cefotaxim 1,1 Cứ - Ceftazidim 1,8 Cứ Ceftriaxon 7,3 Cứ 12 - 24 Ứng dụng: Nửa đời quan trọng vì: - - - Xác định thời gian cần thiết để đạt trạng thái ổn định • Cần – lần nửa đời để đạt nồng độ trạng thái ổn định (TTÔĐ) truyền TM liên tục • Ở lần nửa đời, nồng độ thuốc HT đạt khoảng 90% giá trị TTƠĐ • Phân tích thuốc HT có sai số khoảng 10%→ khó phân biệt nồng độ khoảng 10% ng Vì vậy, coi nồng độ đạt sau lần nửa đời Css Xác định khoảng cách đưa thuốc • Đối với phần lớn thuốc muốn trì nồng độ trạng thái ổn định sau lần t1/2, bệnh nhân đư ợc dùng thuốc • Đối với thuốc cần trì nồng độ khoảng nồng độ trị liệu mà nồng độ tối đa gấp đôi nồng độ t ối thiểu, sau lần t1/2, bệnh nhân dụng thuốc VD: muốn trì nồng độ tối đa TTÔĐ 20mg/L nồng độ tối thiểu TTƠĐ 10mg/L, nửa đời dùng thuốc nồng độ mong muốn tối thiểu nửa nồng độ mong muốn tối đa Nửa đời thông số động học phụ thuộc vào CL VD: t1/2 = 0.693VD/CL • thay đổi t1/2 khơng cho thấy CL thay đổi t1/2 thay đổi thay đổi VD • Mối liên hệ Hằng số tốc độ thải trừ (k) t1/2 : k = 0.693/t1/2 14 Khái niệm độ thải thuốc ý nghĩa nó? Ứng dụng nó? Độ Thanh thải (Clearence - CL): khả loại bỏ thuốc khỏi quan máu qua quan Ý nghĩa: Độ thải cho phép tính tốn hiệu chỉnh liều bệnh nhân suy chức thận Thận quan quan trọng trình xuất thuốc khỏi thể Khi chức thận bị suy giảm, thuốc xuất qua thận dạng cịn hoạt tính bị ứ lại gây độc cho thể Trong trường hợp này, liều thơng thường khơng thích hợp mà phải hiệu chỉnh lại để tránh tích luỹ thuốc gây liều dẫn đến ngộ độc Một vài kháng sinh trực tiếp gây độc cho thận liều dùng phối hợp thuốc trường hợp cần vận dụng cẩn thận (aminoglycosid, amphotericin, vancomycin) 10 Chỉ cần hiệu chỉnh với kháng sinh thải trừ qua thận dạng cịn hoạt tính Trong kháng sinh thơng dụng, có nhóm kháng sinh thải trừ qua thận dạng cịn hoạt tính, nhóm bêta- lactam nhóm aminoglycosid Chỉ số để đánh giá chức thận độ thải creatinin (còn gọi clearance creatinin, viết tắt Clcr) người bình thường, Clcr ~ 100 ml/ phút (80 – 120 ml/phút) Khi chức thận bị suy giảm, hệ số giảm Hiệu chỉnh liều dùng thuốc nhóm aminoglycosid cho người suy giảm chức thận Độ thải creatinin sử dụng để tính liều hiệu chỉnh Độ thải creatinin tính nhờ cơng thức sau: (140 – tuổi) x thể trọng Clcr = -72 x Crsr - Crsr: Creatinin huyết (mg/dl) Nếu đơn vị μmol/l: thay 72 0.8 - CLcr: độ thải Creatinin (ml/min) Mức độ ST CLCr ml/phút Thận bình thường ng c Nhẹ Vừa Nặng ài - Nữ giới: x 0.85 Creatinin HT (µmol/l) 80-120 20-50 10-20 700 Ứng dụ CL: Tính tốc độ b xuất thuốc V= CL*Cp, đó: CL: Tính theo Cp trạng thái ổn định (Css) Css: Khi truyền TM: lấy thời điểm Khi uống (tiêm bắp): Css tính sau 5*t - 1/2 Tính tốc độ truyền: K = CL*Css - Tính t 1/2 T ½ = 0.693V /CL D - Với bệnh nhân suy giảm chức thận: Giảm liều; Dãn khoảng cách đưa thuốc 15 Một số nguyên tắc dùng thuốc cho bệnh nhân suy gan? - Dùng thuốc với liều thấp 11 - Tránh dùng thuốc gây độc cho gan - Hiệu chỉnh liều - Test thử chức gan thường xuyên không đáng tin cậy dẫn chuyển hoá thuốc - Trẻ đẻ non - Các yếu tố xem xét kê đơn thuốc chuyển hoá qua gan • Nắm rõ cách thuốc chuyển hoá qua gan cách thuốc thải trừ • Xác định mức độ suy gan điểm số phân loại Child Pugh, nồng độ enzyme gan , siêu âm gan Doppler tĩnh mạch cửa • Nếu có suy gan thuốc có phạm vi điều trị hẹp: • khởi đầu với liều thấp (khoảng 50% liều bình thường) tăng liều từ từ, theo dõi chặt chẽ 'start low and go slow' Xác định tương tác thuốc với thuốc sử dụng 16 Một số nguyên tắc dùng thuốc cho phụ nữ có thai? Nguyên tắc dùng thuốc cho phụ nữ có thai - Lợi ích người mẹ / nguy thai nhi - Tránh dùng tất loại thuốc tháng đầu thai kỳ - Tránh dùng thuốc chưa thử nghiệm - Dùng liều thấp có tác dụng - Khi kê đơn, tư vấn dùng thuốc cho phụ nữ có thai cần lưu ý: - Hỏi phụ nữ độ tuổi sinh đẻ để biết họ có dự định có thai khơng liệu họ có thai mà chưa biết khơng - Khi điều trị bệnh mạn tính cho phụ nữ độ tuổi sinh đẻ: • Cần cân nhắc đến khả mang thai • Ln lựa chọn thuốc an tồn cho phụ nữ có thai • Nếu sử dụng thuốc có khả gây quái thai, tư vấn áp dụng biện pháp tránh thai hiệu - Một số thuốc (chống co giật) làm giảm hiệu hormone thụ thai - Lựa chọn thuốc có kinh nghiệm sử dụng lâu dài, tránh thuốc - Áp dụng đơn trị liệu - Dùng thuốc với liều thấp có hiệu - Áp dụng biện pháp điều trị không dùng thuốc - Nếu phụ nữ có thai mắc số bệnh đái tháo đường, ức chế tâm thần, bệnh có nguy cao gây qi thai → chọn thuốc thích hợp 17 Ý nghĩa gắn thuốc vào protein máu - Làm thuốc dễ hấp thu, chậm thải trừ protein máu cao nên nơi hấp thu, thuốc kéo nhanh vào mạch - Protein huyết tương kho dự trữ thuốc, sau gắn thuốc, giải phóng từ từ thuốc dạng tự có dạng tự qua màng sinh học cho tác dụng dược lý - Nhiều thuốc gắn vào vị trí protein huyết tương gây tranh chấp, phụ thuộc vào lực thuốc Thuốc bị đẩy khỏi protein tăng tác dụng, gây độc cho thể - Có thuốc đẩy chất nội sinh, gây tình trạng nhiễm độc chất nội sinh: sulfamid hạ đường huyết đẩy insulin khỏi vị trí gắn với protein 12 - Trong điều trị, lúc đầu dùng liều cơng để bão hịa vị trí gắn, sau cho dùng liều trì để ổn định tác dụng Trong trường hợp bệnh lý làm tăng giảm lượng protein huyết tương (như suy dinh dưỡng, xơ gan, thận hư, người già…), cần hiệu chỉnh liều thuốc Liên kết thuốc: Sau vào tuần hồn chung, thuốc khuếch tán vào mơ lại máu • Trong máu, gắn với albumin α1-acid glycoprotein Có cân thuốc liên kết không liên kết Thuốc + Protein Protein – Thuốc Khi kết hợp với protein, thuốc bán kháng nguyên (Heptan), trở thành kháng ngun hồn tồn gây dị ứng Các thuốc không liên kết từ máu vào mô • Trong mơ: liên kết khơng liên kết Nếu mơ chuyển hố thải trừ thuốc, thuốc tác dụng bị thải trừ Nếu thuốc liên kết: gắn với receptor tạo tác dụng dược lý độc tính liên kết vị trí khơng đặc hiệu khơng gây tác dụng Sự liên kết mô thuận nghịch 18 Khái niệm thể tích phân bố (Vd) yếu tố ảnh hưởng đến thể tích phân bố? Thể tích phân bố (Vd) - Cho biết thể tích cần phải có để tồn lượng thuốc đưa vào thể phân bố nồng độ nồng độ HT - Biểu thị mối liên quan lượng thuốc thể nồng độ thuốc HT trạng thái cân (lượng thể = CVD) - Để tính liều cơng (LD) thuốc để đạt nồng độ trạng thái ổn định mong muốn: Css (LD = CssVD) Trạng thái ổn định thường đạt sau – lần nửa đời - Giá trị VD: thể tích máu mô sinh lý cách thuốc gắn máu mô: V = V + (ƒ / ƒ )V d b b t t Vb Vt thể tích máu mô, tương ứng fb ft phần thuốc tự máu mô, tương ứng Các biến số ảnh hưởng đến Vd - Thể trạng: Gày, béo (lượng mỡ): Vd getamicin, amikacin giảm (béo phì) - Tuổi: Vd sơ sinh (70-75%: H2O): 1L/kg Vd TE tuổi (60%: H2O): 0,48 l/kg Vd: ceftriaxon, amikacin, getamicin giảm Sơ sinh thiếu tháng Giới tính: khác khối cơ, dùng chất tác động lên TKTƯ Bệnh cảnh tình trạng bệnh • Vd: ceftriaxon, cefotaxim, clarithromicin giảm BN xơ gan • Vd: ceftazidim giảm Khi BN bỏng giai đoạn nước tăng giai đoạn phồng rộp nước - Vd phụ thuộc nhiều vào khả liên kết thuốc với protein HT 19 Các hình thức vận chuyển thuốc qua màng sinh học thay đổi dược động học người suy thận Các hình thức vận chuyển thuốc qua màng sinh học: Khuếch tán thụ động (passive diffusion) - Từ nơi có nồng độ cao đến nơi nồng độ thấp - Tốc độ mức độ tỷ lệ thuận với chênh lệch nồng độ thuốc bên màng, diện tích bề mặt màng - Hệ số khuếch tán tỷ lệ nghịch với bề dày màng - Tuân theo định luật Fick - 13 S (C1-C2) dQ: biến thiên lượng thuốc dt: biến thiên thời gian K: hệ số phân bố lipid/nước chất khuếch tán D: hệ số khuếch tán chất khuếch tán S: diện tích bề mặt màng E: bề dày màng C1 – C2 : Chênh lệc nồng độ bên màng - K lớn, thuốc dễ khuếch tán (màng TB có cấu trúc lipoprotein) Đối với acid yếu pKa = pH + log [HA]/[A] -[HA]: nồng độ thuốc dạng phân tử -[A]: nồng độ thuốc dạng ion -pHpKa: thuốc phân ly nhiều Thải trừ nhiều - Đối với base yếu pKa = pH + log[BH]/[B] -[BH]: nồng độ thuốc dạng ion -[B]: nồng độ thuốc dạng phân tử -pHpKa: thuốc phân ly Hấp thu nhiều pH số dịch sinh học Huyết tương Dịch vị Dịch ruột Bào tương Nước tiểu 7.35-7.45 1.2-1.4 7.5-8.0 7.2-7.4 5.5-7.8 Khuếch tán thuận lợi (facilitated diffusion) - Cần chất mang (carier) - Cần chênh lệch nồng độ (giống khuếch tán thụ động) - Không cần lượng - Tương đối đặc hiệu (gắn với protein đặc hiệu) - Có tính cạnh tranh - Tính bão hồ - Có thể bị ức chế 14 Vận chuyển tích cực (active transport) - Cần chất mang (carier) - Cần lượng (Khác Khuếch tán thuận lợi) - Có thể ngược bậc thang nồng độ - Có tính chọn lọc - Có tính cạnh tranh (cấu trúc HH tương tự) - Bị ức chế khơng cạnh tranh chất độc chuyển hố làm cạn kiệt lượng Lọc (filtration) - Các chất tan/nước - Phân tử lượng thấp (100-200 dalton) nhờ ống nước qua màng - Do chênh lệch áp lực thẩm thấu áp lực thuỷ tĩnh bên màng Ẩm bào (pinocytosis) Thực bào (phagocytosis) Những thay đổi dược động học người suy thận Ảnh hưởng lên hấp thu thuốc - Tăng acid dịch vị biểu hay gặp BN suy thận mạn - Hình thành amoniac đường ruột chuyển hoá urea nước bọt - BN hay dùng chất kháng acid, đối kháng thụ thể H2 ức chế bơm proton - Độ hồ tan ion hố thuốc hấp thu môi trường acid bị giảm pH tăng (furosemide, ketoconazol sắt sulfate) - MgSO4 NaHCO3 làm tăng hấp thu chất có tính acid yếu (aspirin, glipizide, glyburide, tolbutamide) - Các chất kháng acid có chứa cation (calcium, magnesium), Al(OH)3, natri polystyrene sulfonate sắt làm giảm hấp thu thuốc tạo chelate với thuốc dùng đồng thời Fluoroquinolone tetracycline nhóm thuốc nhạy cảm cao với việc tạo chelate BN suy thận - Nhiều BN suy thận mắc hội chứng liệt nhẹ dày, ngăn cản làm rỗng dày, kéo dài thời gian đạt nồng độ đỉnh, ảnh hưởng đến sulfonylurea tác dụng ngắn - Phù nề thành ruột nguyên nhân làm giảm hấp thu thuốc BN suy thận mạn Ảnh hưởng lên phân bố thuốc Sự thay đổi liên kết protein CKD liên quan đến nhiều tình lâm sàng: - Các thuốc có tính acid barbiturate, cephalosporin, furosemide, penicillin, phenytoin, salicylate, valproate wafarin bị ảnh hưởng nặng nề giảm liên kết protein - Các thuốc có tính acid gắn với albmin, nồng độ huyết tương chúng thường bị giảm bệnh nhân ure huyết - Giảm albumin huyết (thay đổi thuốc dạng tự do) thay đổi liên kết protein HT cạnh tranh vị trí liên kết với thuốc, chất chuyển hố khác Chất nội sinh đẩy thuốc khỏi vị trí liên kết protein HT làm tăng nồng độ thuốc tự máu - Thuốc có tính kiềm (propranolol, morphin, oxazepam, vancomycin) liên kết chủ yếu với α-1 acid glycoprotein: α-1 acid glycoprotein protein giai đoạn cấp, nồng độ tăng bệnh nhân rối loạn chức thận → nồng độ thuốc có tính kiềm HT bị giảm (propranolol) 15 - Thể tích phân bố (Vd) bị ảnh hưởng thay đổi liên kết thuốc mô (digoxin) Vd digoxin giảm nửa bệnh nhân bệnh thận giai đoạn Vd giảm làm tăng nồng độ digoxin HT không giảm liều công Những thay đổi thể CKD tăng lượng nước mơ mỡ, giảm khối có ảnh hưởng lớn lên thuốc thân nước (pravastatin, fluvastatin, morphin, codein) Tăng mô mỡ giảm khối làm giảm Vd tăng nồng độ thuốc thân nước Phù cổ trướng làm tăng Vd hợp chất thân nước vancomycin Tăng Vd làm giảm nồng độ thuốc HT Ảnh hưởng lên chuyển hoá Rối loạn chức thận làm thay đổi đáng kể chuyển hoá thuốc gan: • Các phản ứng thuỷ phân pha I khử bị chậm lại CKD • Các phản ứng chuyển hoá pha II bị chậm bệnh nhân CKD: Acetyl hoá (dapsone, hydralazin, isoniazide, procainamide), khử glucoronide (ví dụ acetaminophen, morphin, oxazepam, lorazepam, naproxen), sulfate hố (ví dụ acetaminophen, minoxidil, dopamine, albuterol) methyl hoá (dobutamin, dopamine, 6-mecaptopurine) Các phản ứng chuyển hoá pha I II chậm làm tăng nồng độ thuốc HT • Thận nơi chuyển hố thuốc: 15% chức chuyển hoá thuốc so với gan, hầu hết emzyme chuyển hoá nằm vỏ thận Chuyển hoá thận giảm rõ rệt thận suy Giảm tồn tốc độ chuyển hố làm tăng nồng độ chất mẹ, tăng biến cố bất lợi Ảnh hưởng lên thải trừ thuốc - Bài tiết thuốc thận phụ thuộc vào sức lọc cầu thận, tiết tái hấp thu ống thận - Thải trừ thuốc cầu thận phụ thuộc trọng lượng phân tử liên kết protein: • Các thuốc liên kết với albumin khơng lọc • Tốc độ lọc thuốc tỷ lệ thuận với nồng độ thuốc tự HT - Trong CKD, thải trừ thuốc lọc cầu thận bị giảm, kéo dài T/2 thải trừ thuốc dạng tự - Các thuốc có liên kết protein cao tiết chủ động vào ống lượn gần Trong CKD, tiết thuốc thải trừ hệ thống vận chuyển tích cực bị giảm - Sự cạnh tranh tiết thuốc làm giảm tiết chúng, (dùng đồng thời penicillin probenecid) - Ở thận khoẻ mạnh, độ thải nhiều thuốc chậm tái hấp thu lượng lớn ống lượn xa - Ở CKD, tái hấp thu thuốc giảm, ↑ nồng độ thuốc thải trừ qua thận (aspirin lithium) - Thải trừ chất chuyển hoá thuốc thận thường bị bỏ qua: • Các chất chuyển hố thuốc mẹ có tác dụng sinh học độc tính bị tích luỹ CKD • Chất giảm đau Merperidine chuyển hố thành normeperidine Normeperidine thải trừ qua thận, có hoạt tính opioid • Chất chuyển hố có hoạt tính midazolam alphahydroxymidazoloam tích luỹ bệnh nhân CKD, làm tăng tác dụng an thần - Chất chuyển hố khơng có hoạt tính sinh học tác dụng gián tiếp lên liên kết thuốc – protein HT lực receptor 20 Những lưu ý dùng thuốc cho phụ nữ có thai? Những thay đổi dược động học trẻ em lưu ý dùng thuốc trẻ em Những lưu ý dùng thuốc cho phụ nữ có thai? - Trong ba tháng đầu thai kỳ: gây dị tật bẩm sinh Nguy cao từ tuần thứ đến tuần thứ 11: androgen, thalidomid, chất chuyển hoá acid folic - Trong hai thai kỳ tiếp theo: ảnh hưởng phát triển chức bào thai - Trước chuyển dạ: Những ảnh hưởng bất lợi mẹ sau sinh 16 - Thuốc ức chế men chuyển angiotensin Rượu: Hội chứng rượu bào thai (1/2000 sơ sinh sống), sảy thai, thai nhi nhẹ cân, phát triển khơng tồn diện trước sau sinh, khuyết tật đầu, đầu nhỏ mặt, chậm phát triển bất thường thần kinh - Kháng sinh: tetracyclin, cloramphenicol, aminoglycosid, quinolon, cotrimoxazol - Chống ung thư - Thuốc chẹn beta - NSAIDs - Nicotin: Thai nhi bé cân, khuyết tật bẩm sinh tim, não, mặt, nguy hội chứng đột tử TE giảm sản sinh creatinine → nồng độ cretinin HT bình thường, che lấp thay đổi thải cretinin Những lưu ý dùng thuốc người lớn tuổi Nguyên tắc dùng thuốc cho người cao tuổi - Liều thấp hơn, bắt đầu: 50% liều người trẻ - Liều dùng người già 65 tuổi= liều BN suy thận nhẹ - Theo dõi dùng thuốc thường xuyên - Chế độ điều trị đơn giản: không loại thuốc dùng không lần/ngày - Giải thích rõ ràng hướng dẫn đầy đủ Các nhóm thuốc cần theo dõi dùng cho người già - Thuốc tác dụng lên TKTW • • - An thần, gây ngủ: Benzodiazepines barbiturates T/2 benzodiazepine barbiturates tăng 50 150% tuổi 30 tuổi 70 Giảm chức thận gan theo tuổi làm giảm thải trừ chất Nhìn chung, người già nhạy cảm với thuốc an thần Các phản ứng có hại hay gặp điều hoà suy giảm vận động Chống tâm thần, chống trầm cảm: Haloperidol, lithium, TCAs Các thuốc tim mạch • Chống tăng HA: Thiazides, beta-blockers • Chống loạn nhịp: Quinidine procainamide - Kháng sinh: Beta-lactams aminoglycosides - Giảm đau Opioids - NSAIDs : Chảy máu kích thích đường tiêu hố - Thuốc giảm đau: Người già thường nhạy cảm nhiều với tác động lên đường hô hấp thuốc thay đổi chức hô hấp: mô đường thở liên quan đến tuổi trở nên đàn hồi 20 - Các thuốc hướng tim • Suy tim bệnh phổ biến gây tử vong người già E ngại tình trạng suy tim tử vong, thày thuốc thường dùng nhiều glycoside trợ tim cho người cao tuổi CL Digoxin giảm đáng kể T/2 tăng người cao tuổi → hay xảy ADR mệt mỏi, ăn, nôn, buồn nôn, loạn thị giác, ác mộng, lo lắng, ảo giác, nhịp chậm loạn nhịp - Thuốc chống tâm thần chống trầm cảm Phenothiazines thường gây hạ huyết áp tư tác dụng chẹn adrenergic - Thuốc chống tâm thần • Vàng da • Hội chứng ngoại tháp, an thần, chóng mặt (có thể gây ngã) • Hạ HA tư , da có vảy tiếp xúc với ánh sáng (phenothiazines) - Chống trầm cảm vịng Khơ miệng, táo bón, mờ mắt, hạ HA đứng, chóng mặt, nhịp nhanh, ứ tiểu - Thuốc tim mạch - - - • Các thuốc chống tăng HA • Tăng HA tâm thu với dân số châu Âu có văn hóa dùng nhiều muối • Chóng mặt hạ HA tư thế, ngã xảy sử dụng thiazide, chẹn kênh calcium, chẹn beta) Các thuốc lợi tiểu • Rối loạn chất lỏng/điện giải, nước, hạ HA • Lợi tiểu thiazide làm tăng đường huyết Điều trị thuốc loạn nhịp người cao tuổi thách thức đặc biệt do: • Thiếu dự tính huyết động • Rối loạn điện giải • Tỷ lệ cao mắc bệnh mạch vành Các thuốc kháng khuẩn • Thay đổi liên quan tuổi làm tăng tỷ lệ nhiễm khuẩn người già 21 • Giảm tự vệ vật chủ làm tăng nhiễm khuẩn ung thư • Giảm độ thải mao mạch nhày phụ thuộc tuổi phổi làm tăng đáng kể nhạy cảm vởi nhiễm khuẩn - Nhiểm khuẩn tiết niệu tang đáng kể ứ tiểu - Các thuốc giảm đau gây nghiện Ức chế hơ hấp, táo bón, ứ tiểu, hạ HA, chóng mặt, lẫn lộn - Các thuốc chống đông đường uống 22 ... không phù hợp, phối hợp động tác, cần người giúp đỡ, máy khí dung) 21 Những thay đổi dược động học người lớn tuổi lưu ý dùng thuốc người lớn tuổi Những thay đổi dược động học người lớn tuổi ... hình thức vận chuyển thuốc qua màng sinh học thay đổi dược động học người suy thận Các hình thức vận chuyển thuốc qua màng sinh học: Khuếch tán thụ động (passive diffusion) - Từ nơi có nồng... hoá khơng có hoạt tính sinh học tác dụng gián tiếp lên liên kết thuốc – protein HT lực receptor 20 Những lưu ý dùng thuốc cho phụ nữ có thai? Những thay đổi dược động học trẻ em lưu ý dùng thuốc