TÓM TẮT NHỮNG KẾT LUẬN MỚI CỦA LUẬN ÁN Xác định được liều có tác dụng điều hòa rối loạn lipid máu tốt nhất của bột sấy phun từ đài hoa Bụp giấm (Hibiscus sabdariffa L., Malvaceae) trong khoảng liều từ 15 mg/kg đến 90 mg/kg chuột nhắt là 30 mg/kg chuột nhắt. Xây dựng được phương pháp định lượng đồng thời delphinidin-3-O-sambubiosid và cyanidin-3-O-sambubiosid trong cốm Bụp giấm bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). Dự đoán tuổi thọ của cốm Bụp giấm theo hướng dẫn của ASEAN là 15 tháng. Mẫu cốm BG ở nồng độ 1000 µg/mL làm tăng biểu hiện LDLR, tăng biểu hiện SREBP-2, giảm biểu hiện HMGCoA, tăng biểu hiện AMPK. Cốm Bụp giấm có Dmax = 15 g/kg chuột nhắt (liều tối đa có thể cho uống mà không có thú vật thử nghiệm nào chết). Cốm Bụp giấm có tác dụng điều hòa lipid máu trên chuột nhắt gây rối loạn lipid máu nội sinh bằng tyloxapol 500 mg/kg trong 48 giờ và trên chuột nhắt gây rối loạn lipid máu ngoại sinh bằng dung dịch giàu lipid trong 8 tuần. Cốm Bụp giấm có tác dụng dự phòng gan nhiễm mỡ trên chuột nhắt gây tình trạng gan nhiễm mỡ do chế độ ăn. Trong nghiên cứu bán trường diễn trên chuột nhắt, tiến hành trong 12 tuần bằng đường uống, cốm Bụp giấm cho thấy độ an toàn cao. Tuy nhiên, chuột nhắt uống cốm Bụp giấm liều 0,4 g/kg có chỉ số glucose giảm, chuột nhắt uống cốm Bụp giấm liều 4 g/kg có ảnh hưởng trên thông số, ALT, AST, triglycerid và trên vi phẫu thận.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ THỊ LAN PHƯƠNG NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG ĐIỀU HÒA LIPID MÁU CỦA CHẾ PHẨM TỪ BỘT SẤY PHUN ĐÀI HOA CỦA CÂY BỤP GIẤM (Hibiscus sabdariffa L., Malvaceae) LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC TP HỒ CHÍ MINH, 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ THỊ LAN PHƯƠNG NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG ĐIỀU HÒA LIPID MÁU CỦA CHẾ PHẨM TỪ BỘT SẤY PHUN ĐÀI HOA CỦA CÂY BỤP GIẤM (Hibiscus sabdariffa L., Malvaceae) TRÊN CHUỘT NHẮT NGÀNH: DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 62720405 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS NGUYỄN PHƯƠNG DUNG TP HỒ CHÍ MINH, 2022 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng tơi, kết nghiên cứu trình bày luận án trung thực, khách quan chưa công bố nơi Tác giả luận án MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH – VIỆT i DANH MỤC CÁC BẢNG iii DANH MỤC CÁC HÌNH vi MỞ ĐẦU CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1.1 Rối loạn lipid máu 1.2 Bụp giấm (Hibiscus sabdariffa L., Malvaceae) 36 1.3 Phương pháp nghiên cứu tác dụng thuốc lên chuyển hóa lipid 44 CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 51 2.1 Đối tượng nghiên cứu 51 2.3 Phương pháp nghiên cứu .53 2.4 Phương pháp thống kê, xử lý số liệu 70 CHƯƠNG III KẾT QUẢ 71 3.1 Xác định liều có tác dụng điều hịa lipid máu bột sấy phun từ đài hoa Bụp giấm 71 3.2 Xác định quy trình bào chế, tiêu chuẩn sở độ ổn định cốm Bụp giấm từ Bột sấy phun đài hoa Bụp giấm .74 3.3 Tác dụng cốm Bụp giấm số gen điều hịa chuyển hóa lipid 90 3.4 Tác dụng điều hòa lipid máu tác dụng dự phòng gan nhiễm mỡ cốm Bụp giấm chuột nhắt trắng 96 3.5 Độc tính cấp độc tính bán trường diễn cốm Bụp giấm chuột nhắt .106 CHƯƠNG IV BÀN LUẬN 114 4.1 Liều có tác dụng bột sấy phun từ đài hoa Bụp giấm 114 4.2 Cốm Bụp giấm 116 4.3 Tác dụng cốm Bụp giấm số gen điều hịa chuyển hóa lipid 121 4.4 Tác dụng điều hòa rối loạn lipid máu dự phịng gan nhiễm mỡ khơng rượu cốm Bụp giấm .127 4.5 Độc tính cốm Bụp giấm chuột nhắt .132 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .135 Kết luận .135 Kiến nghị 137 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC i DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH – VIỆT Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt ALP Alkaline phosphatase Alkaline phosphatase ALT Alanine transaminase Alanine transaminase AMPK 5’adenosine Adenosin monophosphat monophosphate-activated kích hoạt protein kinase protein kinase AST Aspartate transaminase Aspartate transaminase BG Hibiscus Bụp giấm BSP Spray drying powder Bột sấy phun BTMXV Atherosclerotic Bệnh tim mạch xơ vữa cardiovascular disease CVD Cardiovascular disease Bệnh tim mạch CE Cholesterol ester Cholesterol ester DĐVN Vietnamese Pharmacopoeia Dược điển Việt Nam GAPDH Glyceraldehyde 3-phosphate Enzym Glyceraldehyd 3- dehydrogenase phosphat dehydrogenase HDL High density lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng cao HMGCR HMG coenzym reductase HMG coenzym reductase IDL Intermediate density Lipoprotein tỷ trọng trung lipoprotein gian Lethal dose 50 Liều làm chết 50% động vật LD50 thử nghiệm LDL Low density lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng thấp LDLR Low density lipoprotein Thụ thể LDL receptor LPL Lipoprotein lipase Lipoprotein lipase ii LRP LDL receptor related protein Protein liên quan thụ thể lipoprotein tỷ trọng thấp LXR Liver X receptor Thụ thể X gan NAFLD Non-alcoholic fatty liver Bệnh gan nhiễm mỡ không disease rượu Non-alcoholic Viêm gan nhiễm mỡ không steatohepatitis rượu NASH NHANES National health and nutrition Khảo sát nghiên cứu sức examination survey khỏe dinh dưỡng quốc gia Proprotein converse Proprotein converse subtilisin/kexin subtilisin/kexin PL Appendix Phụ lục PP Phospholipid Phospholipid RLLM Dyslipidemia Rối loạn lipid máu SREBP Sterol regulatory element – Yếu tố gắn protein điều hòa binding protein sterol TG Triglyceride Triglycerid THA Hypertension Tăng huyết áp VLDL Very lowdensity lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng thấp PCSK9 iii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Đặc điểm thuốc statin .20 Bảng 1.2 Phân loại thuốc statin 20 Bảng 1.3 Một số dược liệu sử dụng dự phòng điều trị rối loạn lipid máu 29 Bảng 1.4 Một số thuốc (công thức phối hợp) sử dụng dự phòng điều trị rối loạn lipid máu 31 Bảng 1.5 Một số nghiên cứu đánh giá tác động thuốc lên q trình chuyển hóa lipid mức độ phân tử tế bào 45 Bảng 1.6 Một số mơ hình gây tăng lipid máu chế độ ăn .47 Bảng 1.7 Một số mơ hình gây tăng lipid máu tyloxapol (triton WR-1339) 48 Bảng 2.1 Các công thức bào chế khảo sát 56 Bảng 2.2 Các tiêu thử nghiệm theo dõi độ ổn định .61 Bảng 2.3 Theo dõi độ ổn định điều kiện lão hóa cấp tốc 61 Bảng 2.4 Theo dõi độ ổn định điều kiện thường .61 Bảng 2.5 Trình tự nucleotid mồi (primer) 63 Bảng 3.1 Nồng độ lipid máu lô thử nghiệm thời điểm ban đầu 71 Bảng 3.2 Kết khảo sát công thức phối hợp bào chế cốm Bụp giấm 75 Bảng 3.3 Độ ẩm cốm Bụp giấm .77 Bảng 3.4 Độ đồng khối lượng cốm Bụp giấm .77 Bảng 3.5 Độ tan chế phẩm cốm Bụp giấm 78 Bảng 3.6 Phản ứng thay đổi màu môi trường anthocyanin 79 Bảng 3.7 Hàm lượng hoạt chất lô cốm Bụp giấm 82 Bảng 3.8 Các thông số sắc ký ứng với đỉnh delphinidin-3-O-sambubiosid lần tiêm mẫu liên tiếp 82 Bảng 3.9 Các thông số sắc ký ứng với đỉnh cyanidin-3-O-sambubiosid lần tiêm mẫu liên tiếp 83 iv Bảng 3.10 Kết diện tích đỉnh theo nồng độ delphinidin-3-O-sambubiosid cyanidin-3-O-sambubiosid 84 Bảng 3.11 Kết đánh giá độ lặp lại quy trình định lượng delphinidin-3-Osambubiosid cyanidin-3-O-sambubiosid cốm Bụp giấm 85 Bảng 3.12 Kết độ quy trình định lượng delphinidin-3-Osambubiosid cyanidin-3-O-sambubiosid cốm Bụp giấm 86 Bảng 3.13 Kết theo dõi độ ổn định cốm Bụp giấm điều kiện lão hóa cấp tốc 87 Bảng 3.14 Kết định lượng cốm Bụp giấm thời điểm ban đầu 87 Bảng 3.15 Kết theo dõi độ ổn định cốm Bụp giấm điều kiện bảo dài hạn 88 Bảng 3.16 Kết định lượng cốm Bụp giấm thời điểm sau tháng 89 Bảng 3.17 Kết định lượng cốm Bụp giấm thời điểm sau 12 tháng .89 Bảng 3.18 Phần trăm gây độc mẫu dòng tế bào ung thư gan Hep G2 nồng độ khác xác định phương pháp SRB 90 Bảng 3.19 Sự thay đổi biểu gene mẫu .94 Bảng 3.20 Nồng độ lipid máu lô thử nghiệm thời điểm ban đầu .96 Bảng 3.21 Nồng độ lipid máu lô thử nghiệm thời điểm ban đầu 99 Bảng 3.22 Nồng độ lipid máu lô thử nghiệm sau tuần gây bệnh dung dịch giàu lipid 99 Bảng 3.23 Nồng độ lipid máu lô thử nghiệm thời điểm ban đầu 102 Bảng 3.24 Kết thử nghiệm độc tính cấp cốm Bụp giấm .106 Bảng 3.25 Kết theo dõi cân nặng lô thử nghiệm độc tính bán trường diễn 107 Bảng 3.26 Chỉ số xét nghiệm sinh hóa sau tuần lơ chuột thử nghiệm độc tính bán trường diễn 110 v Bảng 3.27 Chỉ số xét nghiệm sinh hóa sau 12 tuần lô chuột thử nghiệm độc tính bán trường diễn 110 Bảng 3.28 Chỉ số xét nghiệm huyết học sau tuần lô chuột thử nghiệm độc tính bán trường diễn 111 Bảng 3.29 Chỉ số xét nghiệm huyết học sau 12 tuần lô chuột thử nghiệm độc tính bán trường diễn 112 136 nhiễm mỡ chuột nhắt với mức liều 400 mg/kg sử dụng tuần Trên mơ hình gây gan nhiễm mỡ chế độ ăn, so với lô bệnh lý, chuột thử nghiệm lơ uống cốm Bụp giấm có HDL tăng 24%, LDL giảm 58%, AST giảm 20%, tỷ lệ thối hóa mỡ khơng bào nhỏ giảm 1% Cốm Bụp giấm có Dmax = 15 g/kg (liều tối đa cho uống mà khơng có thú vật thử nghiệm chết), tương đương 75 g/người 60kg Cốm Bụp giấm sử dụng ba mức liều 0,4 g/kg, 0,8 g/kg g/kg thể độ an toàn sử dụng liên tục 12 tuần, không gây chết động vật thử nghiệm biểu bất thường đại thể 137 Kiến nghị Khảo sát mức liều có tác dụng điều hịa lipid máu sử dụng phối hợp cốm Bụp giấm atorvastatin Khảo sát tác dụng cốm Bụp giấm gen SREBP-1a, khảo sát chế làm giảm triglycerid cốm Bụp giấm Nghiên cứu đánh giá độ ổn định cốm Bụp giấm điều kiện thường thời gian dài (trên 24 tháng) DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN Lê Thị Lan Phương, Nguyễn Minh Đức, Huỳnh Trần Quốc Dũng, Nguyễn Phương Dung (2017), “Xây dựng quy trình định lượng đồng thời delphinidin-3-O-sambubiosid cyanidin-3-O-sambubiosid cốm Bụp giấm phương pháp HPLC”, Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh Lê Thị Lan Phương, Nguyễn Phương Dung (2018), “Đánh giá độc tính cấp bán trường diễn cốm Bụp giấm chuột nhắt trắng”, Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh Lê Thị Lan Phương, Nguyễn Phương Dung (2018), “Đánh giá tác dụng điều trị rối loạn lipid máu cốm Bụp giấm chuột nhắt trắng”, Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh Lê Thị Lan Phương (2021), “Đánh giá tác dụng dự phòng bệnh lý gan nhiễm mỡ không rượu cốm Bụp giấm”, Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Bộ môn Miễn dịch – Sinh lý bệnh (2006), Miễn dịch sinh lý bệnh, NXB Y học, pp 145-155 Bộ Y Tế (2018), Dược điển Việt Nam, Tập V, Nhà xuất Y học Đỗ Trung Đàm (1996), Phương pháp xác định độc tính cấp thuốc, NXB Y học Hà Nội, pp 7-20 Đỗ Trung Đàm (2017), Thuốc giảm đau chống viêm phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý, NXB Y Học Trần Thị Thu Hằng (2019), Dược lực học, Nhà xuất Hồng Đức Đỗ Tất Lợi (2008), Cây thuốc vị thuốc Việt Nam, NXB Y Học & Thời Đại, pp 48-49, 181-182, 355-357 Dương Thị Phượng Liên, Nguyễn Nhật Minh Phương (2014), "Ảnh hưởng biện pháp xử lý nguyên liệu đến khả trích ly ổn định anthocyanin từ Bắp cải tím (Brassica oleracea)", Tạp chí Khoa học trường đại học Cần Thơ 1, pp 1-7 Lê Quan Nghiệm, Huỳnh Văn Hóa (2009), Bào chế sinh dược học, NXB Y học Hồ Chí Minh, pp 182 - 184, 203 - 204 Lê Thị Lan Phương, Nguyễn Phương Dung (2013), "Đánh giá tác dụng điều hòa lipid máu bột sấy phun từ đài hoa Bụp giấm (Hibiscus sabdariffa L Malvaceae) chuột nhắt", Y học Thành phố Hồ Chí Minh 17 (1), pp tr.369-373 10 Lê Thị Lan Phương, Nguyễn Phương Dung (2014), "Đánh giá tác dụng bảo vệ gan bột sấy phun từ đài hoa bụp giấm (Hibiscus sabdariffa L malvaceae) chuột nhắt gây tổn thương tế bào gan acetaminophen", Y học Thành phố Hồ Chí Minh 18 (1), pp tr.82-86 11 Lê Thị Lan Phương, Nguyễn Phương Dung (2014), "Đánh giá tác dụng bảo vệ gan bột sấy phun từ đài hoa bụp giấm (Hibiscus sabdariffa L malvaceae) chuột nhắt gây tổn thương tế bào gan cấp tính ethanol", Y học Thành phố Hồ Chí Minh 18 (1), pp tr.77-81 12 Nguyễn Thái Hồng Tâm, et al (2007), "Chuẩn hóa thử nghiệm Sulforhodamin B (SRB) để xác định tính gây độc tế bào hợp chất tự nhiên", Hội nghị khoa học toàn quốc - Nghiên cứu khoa học sống, p tr.809 13 Viện Dược liệu (2006), Phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý thuốc từ dược thảo, Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật, pp 131-138, 367-368 TÀI LIỆU TIẾNG ANH 14 Abd El-Kader S M., El-Den Ashmawy E M (2015), "Non-alcoholic fatty liver disease: The diagnosis and management", World J Hepatol, 7(6), pp 846-58 15 Abdallah Emad Mohamed (2016), "Antibacterial efficiency of the Sudanese Roselle (Hibiscus sabdariffa L.), a famous beverage from Sudanese folk medicine", Journal of intercultural ethnopharmacology, 5(2), p 186 16 Abifadel Marianne, et al (2003), "Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia", Nature genetics 34(2), p 154 17 Adams Leon A, Paul Angulo, Keith D Lindor (2005), "Nonalcoholic fatty liver disease", Canadian Medical Association Journal, 172(7), pp 899-905 18 Adeyemi D O., et al (2014), "Anti-hepatotoxic activities of Hibiscus sabdariffa L in animal model of streptozotocin diabetes-induced liver damage", BMC Complement Altern Med, 14, p 277 19 Adisakwattana Sirichai, et al (2012), "In vitro inhibitory effects of plant-based foods and their combinations on intestinal α-glucosidase and pancreatic α-amylase", BMC Complementary and Alternative Medicine, 12(1), p 110 20 Alberts Alfred W (1988), "Discovery, biochemistry and biology of lovastatin", The American journal of cardiology, 62(15), pp J10-J15 21 Alger Heather M, et al (2010), "Inhibition of acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase (ACAT2) prevents dietary cholesterolassociated steatosis by enhancing hepatic triglyceride mobilization", Journal of Biological Chemistry, 285(19), pp 14267-14274 22 Ali Badreldin H, et al (2012), "Effect of Hibiscus sabdariffa and its anthocyanins on some reproductive aspects in rats", Natural product communications, 7(1), pp 41-44 23 Ali Badreldin H, Wabel Naser Al, Blunden Gerald (2005), "Phytochemical, pharmacological and toxicological aspects of Hibiscus sabdariffa L.: a review", Phytotherapy Research, 19(5), pp 369-375 24 Ali Rehab FM, El-Anany Ayman M (2017), "Hypolipidemic and hypocholesterolemic effect of Roselle (Hibiscus sabdariffa L.) seeds oil in experimental Male rats", Journal of oleo science, 66(1), pp 41-49 25 Antunes C., Azadfard M., Bhimji S S (2019), "Fatty Liver", StatPearls, StatPearls Publishing, Treasure Island (FL) 26 Benjamin Emelia J, et al (2017), "Heart disease and stroke statistics2017 update: a report from the American Heart Association", 135(10), pp e146-e603 27 Bruckert Eric, Giral Philippe, Tellier Philippe (2003), "Perspectives in cholesterol-lowering therapy: the role of ezetimibe, a new selective inhibitor of intestinal cholesterol absorption", Circulation, 107(25), pp 3124-3128 28 Catapano Alberico L, et al (2016), "2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: the task force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR)", J Atherosclerosis, 253, pp 281-344 29 Chang Xin-xia, et al (2012), "The effects of berberine on hyperhomocysteinemia and hyperlipidemia in rats fed with a long-term high-fat diet", Lipids in health disease, 11(1), p 86 30 Chang Yun-Ching, et al (2006), "Hibiscus anthocyanins-rich extract inhibited LDL oxidation and oxLDL-mediated macrophages apoptosis", Food Chemical Toxicology 44(7), pp 1015-1023 31 Chen Jing-Jing, Li Xiang-Rong (2007), "Hypolipidemic effect of flavonoids from mulberry leaves in triton WR-1339 induced hyperlipidemic mice", Asia Pacific Journal of Clinical Nutrition 16(S1), pp 290-294 32 Cohen Jonathan C, et al (2006), "Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease", New England Journal of Medicine, 354(12), pp 1264-1272 33 Comhair Tine M, et al (2011), "Dietary cholesterol, female gender and n-3 fatty acid deficiency are more important factors in the development of non-alcoholic fatty liver disease than the saturation index of the fat", Nutrition metabolism 8(1), pp 34 Da-Costa-Rocha Inês, et al (2014), "Hibiscus sabdariffa L.–A phytochemical and pharmacological review", Food chemistry, 165, pp 424-443 35 Dilip M Parikh (2016), Handbook of Pharmaceutical and Granulation Technology, pp 349 - 363, 488 - 493 36 Edwards Peter A, Kast Heidi R, Anisfeld Andrew M (2002), "BAREing it all: the adoption of LXR and FXR and their roles in lipid homeostasis", Journal of lipid research, 43(1), pp 2-12 37 Einarsson K, et al (1991), "Bile acid sequestrants: mechanisms of action on bile acid and cholesterol metabolism", European journal of clinical pharmacology, 40(1), pp S53-S58 38 Endo Akira (2008), "A gift from nature: the birth of the statins", Nature medicine, 14(10), p 1050 39 Enkhmaa Byambaa, et al (2018), "Lifestyle Changes: Effect of Diet, Exercise, Functional Food, and Obesity Treatment on Lipids and Lipoproteins", Endotext [Internet], MDText com, Inc 40 Fazio Sergio, Linton MacRae F (2004), "The role of fibrates in managing hyperlipidemia: mechanisms of action and clinical efficacy", Current atherosclerosis reports, 6(2), pp 148-157 41 Feingold Kenneth R, Grunfeld Carl (2018), "Cholesterol lowering drugs", Endotext [Internet], MDText com, Inc 42 Frank Thomas, et al (2012), "Consumption of Hibiscus sabdariffa L aqueous extract and its impact on systemic antioxidant potential in healthy subjects", Journal of the Science of Food Agriculture, 92(10), pp 2207-2218 43 Ginsberg, N Henry (1997), "Is hypertriglyceridemia a risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease? A simple question with a complicated answer", Annals of internal medicine, 126(11), pp 912-914 44 Goldstein Joseph L, Brown Michael S (2015), "A century of cholesterol and coronaries: from plaques to genes to statins", Cell, 161(1), pp 161-172 45 Gurrola-Diaz CM, et al (2010), "Effects of Hibiscus sabdariffa extract powder and preventive treatment (diet) on the lipid profiles of patients with metabolic syndrome (MeSy)", Phytomedicine, 17(7), pp 500-505 46 Hainida Emmy, et al (2008), "Effects of defatted dried roselle (Hibiscus sabdariffa L.) seed powder on lipid profiles of hypercholesterolemia rats", Journal of the Science of Food, 88(6), pp 1043-1050 47 Hansson Göran K, Jonasson Lena (2009), "The discovery of cellular immunity in the atherosclerotic plaque", Arteriosclerosis, thrombosis, vascular biology, 29(11), pp 1714-1717 48 Herrera-Arellano A, et al (2004), "Effectiveness and tolerability of a standardized extract from Hibiscus sabdariffa in patients with mild to moderate hypertension: a controlled and randomized clinical trial", Phytomedicine, 11(5), pp 375-382 49 Hong Xuezhi, et al (2006), "Protective effects of the Alisma orientalis extract on the experimental nonalcoholic fatty liver disease", Journal of Pharmacy Pharmacology, 58(10), pp 1391-1398 50 Horton Jay D, Cohen Jonathan C, Hobbs Helen H (2009), "PCSK9: a convertase that coordinates LDL catabolism", Journal of lipid research, 50(Supplement), pp S172-S177 51 Hwang Seock‐Yeon, et al (2008), "Korean red ginseng attenuates hypercholesterolemia‐enhanced platelet aggregation through suppression of diacylglycerol liberation in high‐cholesterol‐diet‐ fed rabbits", Phytotherapy Research: An International Journal Devoted to Pharmacological Toxicological Evaluation of Natural Product Derivatives, 22(6), pp 778-783 52 Ibrahim Abeer Y, et al (2016), "Evaluation of hypolipidemic Marrubium vulgare effect in Triton WR-1339-induced hyperlipidemia in mice", Asian Pacific journal of tropical medicine, 9(5), pp 453-459 53 Kalaany Nada Y, Mangelsdorf David J (2006), "LXRS and FXR: the yin and yang of cholesterol and fat metabolism", Journal Annuals of Rev Physiol, 68, pp 159-191 54 Kim Hyoun Ju, et al (2002), "Sterol regulatory element‐binding proteins (SREBPs) as regulators of lipid metabolism: polyunsaturated fatty acids oppose cholesterol‐mediated induction of SREBP‐1 maturation", Annals of the New York Academy of Sciences, 967(1), pp 34-42 55 Klein-Szantoa Andres J.P., Daniel E Bassi (2019), "Keep recycling going: New approaches to reduce LDL-C", Biochemical pharmacology, 164, pp 336-341 56 Kwak Yi-Seong, et al (2010), "Anti-hyperlipidemic effects of red ginseng acidic polysaccharide from Korean red ginseng", Biological Pharmaceutical Bulletin, 33(3), pp 468-472 57 Lee Chao-Hsin, et al (2012), "A polyphenol extract of Hibiscus sabdariffa L ameliorates acetaminophen-induced hepatic steatosis by attenuating the mitochondrial dysfunction in vivo and in vitro", Bioscience, biotechnology, biochemistry, 76(4), pp 646-651 58 Leoni S., et al (2018), "Current guidelines for the management of nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review with comparative analysis", World J Gastroenterol, 24(30), pp 3361-3373 59 Lim Dong, Kim Jae, Kim Yun (2013), "Effects of dietary isoflavones from Puerariae radix on lipid and bone metabolism in ovariectomized rats", Nutrients, 5(7), pp 2734-2746 60 Lin Tzu-Li, et al (2007), "Hibiscus sabdariffa extract reduces serum cholesterol in men and women", Nutrition research, 27(3), pp.140-145 61 Lina Xiao-Long, et al (2018), "Role of PCSK9 in lipid metabolism and atherosclerosis", Biomedicine & Pharmacotherapy, 104, pp 36-44 62 Liu Liang‐Chih, et al (2010), "Aqueous extract of Hibiscus sabdariffa L decelerates acetaminophen‐induced acute liver damage by reducing cell death and oxidative stress in mouse experimental models", Journal of the Science of Food Agriculture, 90(2), pp 329-337 63 Longa Qionghua, et al (2021), "Delphinidin-3-sambubioside from Hibiscus sabdariffa L attenuates hyperlipidemia in high fat dietinduced obese rats and oleic acid-induced steatosis in HepG2 cells", Bioengineered, 1, pp 3847-3849 64 Ludwig Huber (2007), Validation and Qualification in Analytical Laboratories, Informa Healthcare, New York, p 144 65 Lyn O' Brien Nabors (2001), Alternative Sweeteners, Taylor & Francis Inc, New York, pp 317-334 66 Marchesini Giulio, et al (2001), "Nonalcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndrome", Diabetes, 50(8), pp 1844-1850 67 Melmed Shlomo, et al (2015), Williams textbook of endocrinology, Elsevier Health Sciences, 1642 - 1706 68 Mohamed Jamaludin, et al (2013), "The protective effect of aqueous extracts of roselle (Hibiscus sabdariffa L UKMR-2) against red blood cell membrane oxidative stress in rats with streptozotocin-induced diabetes", Clinics, 68(10), pp 1358-1363 69 My Nuong Thi Nguyen, Thuy Duong Ho Huynh (2016), "Selective cytotoxicity of a Vietnamese traditional formula, Nam Dia long, against MCF-7 cells by synergistic effects", BMC Complementary and Alternative Medicine, 16, pp 202-236 70 Navarese Eliano P, et al (2016), "Proprotein convertase subtilisin/kexin type monoclonal antibodies for acute coronary syndrome: a narrative review", Annals of internal medicine, 164(9), pp 600-607 71 Niesor Eric J., et al (2015), "Statin-induced decrease in ATP-binding cassette transporter A1 expression via microRNA33 induction may counteract cholesterol efflux to high-density lipoprotein", Cardiovascular drugs and therapy, 29(1), pp 7-14 72 Ochani Pooja C, D’Mello Priscilla (2009), "Antioxidant and antihyperlipidemic activity of Hibiscus sabdariffa Linn leaves and calyces extracts in rats", Indian Journal of Experimenntal Biology, 47, pp 276 – 282 73 Oh Phil-Sun, Lim Kye-Taek (2006), "Glycoprotein (90 kDa) Isolated from Opuntia ficus-indica var saboten M AKINO Lowers Plasma Lipid Level through Scavenging of Intracellular Radicals in Triton WR-1339-Induced Mice", Biological Pharmaceutical Bulletin, 29(7), pp 1391-1396 74 Onyenekwe PC, et al (1999), "Antihypertensive effect of roselle (Hibiscus sabdariffa) calyx infusion in spontaneously hypertensive rats and a comparison of its toxicity with that in Wistar rats", Cell Biochemistry, 17(3), pp 199-206 75 Porez Geoffrey, et al (2012), "Bile acid receptors as targets for the treatment of dyslipidemia and cardiovascular disease Thematic Review Series: New Lipid and Lipoprotein Targets for the Treatment of Cardiometabolic Diseases", Journal of lipid research, 53(9), pp 1723-1737 76 Pramfalk Camilla, Jiang Zhao-Yan, Parini Paolo (2011), "Hepatic Niemann–Pick C1-like 1", Current opinion in lipidology, 22(3), pp 225-230 77 Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn (2009), "Handbook of Pharmaceutical Excipients ", Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, pp 48 - 50 78 Reginald H Garrett, Charles M Grisham (2010), Biochemistry, Canada, pp 722 - 767 79 Robinson Jennifer G., Stone Neil J (2015), "The 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular disease risk: a new paradigm supported by more evidence", European Heart Journal, 36(31), pp 2110-2118 80 Roth Eli M, et al (2014), "Monotherapy with the PCSK9 inhibitor alirocumab versus ezetimibe in patients with hypercholesterolemia: results of a 24 week, double-blind, randomized Phase trial", Journal of International journal of cardiology, 176(1), pp 55-61 81 Sajad Dehnavi, et al (2021), "Targeting AMPK by Statins: A Potential Therapeutic Approach", Drugs, pp 1-11 82 Schultz Joshua R, et al (2000), "Role of LXRs in control of lipogenesis", Journal of Genes development, 14(22), pp 2831-2838 83 Schultz Joshua R, et al (2000), "Role of LXRs in control of lipogenesis", Genes development, 14(22), pp 2831-2838 84 Serban C., et al (2015), "Effect of sour tea (Hibiscus sabdariffa L.) on arterial hypertension: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials", Journal Hypertens, 33(6), pp 1119-27 85 Serrano C, Ortega T, Villar AM (1996), "Biological activity of traditional medicines from Spain and Guatemala Artemia salina bioassay: A revision", Phytotherapy Research 86 Sham Tung-Ting, et al (2014), "A review on the traditional Chinese medicinal herbs and formulae with hypolipidemic effect", BioMed research international, 2014, Doi: 10.1155/2014/925302 87 Sharaf A (1962), "The pharmacological characteristics of Hibiscus sabdariffa L", Planta medica, 10(01), pp 48-52 88 Sheng Xiaoyan, et al (2011), "Rhein ameliorates fatty liver disease through negative energy balance, hepatic lipogenic regulation and immunomodulation in diet-induced obese mice", American Journal of Physiology-Heart Circulatory Physiology, 300, E886 – E893 89 Sheng Zeqi, et al (1995), "Independent regulation of sterol regulatory element-binding proteins and in hamster liver", J Proceedings of the National Academy of Sciences, 92(4), pp 935-938 90 Shirani S et al (2009), "Awareness, treatment and control of hypertension, dyslipidaemia and diabetes mellitus in an Iranian population", the IHHP study, 15, pp 1285-1293 91 Stein Yechezkiel, Stein Olga (1977), "The origin and fate of LDL", Atherosclerosis, Springer, pp 413-420 92 Sukriti Krishan, R Richardson Des, Sahni Sumit (2015), "Adenosine monophosphate–activated kinase and its key role in catabolism: Structure, regulation, biological activity, and pharmacological activation", Molecular pharmacology, 87(3), pp 363-377 93 Sze Stephen CW, et al (2011), "Effects of Erxian decoction, a Chinese medicinal formulation, on serum lipid profile in a rat model of menopause", Chinese medicine, 6(1), p 40 94 Tseng T-H, et al (1997), "Protective effects of dried flower extracts of Hibiscus sabdariffa L against oxidative stress in rat primary hepatocytes", Food Chemical Toxicology, 35(12), pp 1159-1164 95 Turley Stephen D, Dietschy John M (2003), "Sterol absorption by the small intestine", Current opinion in lipidology, 14(3), pp 233-240 96 Villalpando-Arteaga Edgar Vinicio, et al (2013), "Hibiscus sabdariffa L aqueous extract attenuates hepatic steatosis through down-regulation of PPAR-γ and SREBP-1c in diet-induced obese mice", Journal of Food function, 4(4), pp 618-626 97 Wang Pei-Wen, et al (2008), "Fatty liver and chronic inflammation in Chinese adults", J Diabetes research clinical practice, 81(2), pp 202-208 98 Xia Wei, et al (2011), "Hypolipidemic and antioxidant activities of Sanchi (Radix Notoginseng) in rats fed with a high fat diet", Phytomedicine, 18(6), pp 516-520 99 Xie Weidong, et al (2007), "Hypolipidemic mechanisms of Ananas comosus L leaves in mice: different from fibrates but similar to statins", Journal of pharmacological sciences, 103(3), pp 267-274 100 Xue Linyuan, et al (2020), "Targeting SREBP-2-regulated mevalonate metabolism for cancer therapy", Frontiers in Oncology, 10, pp 1-20 101 Yang Mon-Yuan, et al (2009), "The hypolipidemic effect of Hibiscus sabdariffa polyphenols via inhibiting lipogenesis and promoting hepatic lipid clearance", Journal of agricultural food chemistry, 58(2), pp 850-859 102 Yokozawa T, et al (2003), "The effects of Coptidis Rhizoma extract on a hypercholesterolemic animal model", Phytomedicine, 10(1), pp 17-22 103 Zhang Yang, et al (2016), "Dysregulation of the low-density lipoprotein receptor pathway is involved in lipid disorder-mediated organ injury", International journal of biological sciences, 12(5), p 569 104 Zhang Yi‐Guan, et al (2008), "Panax notoginseng saponins attenuate atherosclerosis in rats by regulating the blood lipid profile and an anti‐ inflammatory action", Clinical Experimental Pharmacology, 35(10), pp 1238-1244 TÀI LIỆU TIẾNG NƯỚC NGOÀI 105 Cisse Mady, et al (2009), "Le bissap (Hibiscus sabdariffa L.): composition et principales utilisations", Fruits, 64(3), pp 179-193