Nghiên cứu tác dụng lên hành vi và chuyển hóa lipid máu của nano Alginate/Chitosan/Lovastatin trên chuột cống gây mô hình béo phì

Tóm tắt những đóng góp mới của luận án: Nghiên cứu trên 72 chuột cống đực trắng được nuôi theo chế độ ăn thường và chế độ ăn cao năng giàu chất béo 7 tuần gây mô hình béo phì thực nghiệm. Sau đó chuột thuộc từng chế độ ăn được chia đều ngẫu nhiên thành các nhóm qua 12 tuần can thiệp dùng dược chất (uống nước muối sinh lý, Lovastatin và nano Alginate/Chitosan/Lovastatin), nhằm đánh giá sự biến đổi hành vi, rối loạn chuyển hóa lipid và tác dụng cải thiện các chỉ số về hành vi và chuyển hóa lipid của phức hợp nano Alginate/Chitosan/Lovastatin trên chuột cống gây mô hình béo phì thực nghiệm. Luận án cho thấy đã xây dựng được mô hình béo phì trên chuột cống bằng chế độ ăn cao năng giàu béo với thành phần chất béo là 38,9% tổng lượng thức ăn trong thời gian 7 tuần thể hiện qua nhiều chỉ tiêu nghiên cứu gồm các số đo sinh trắc, lipid máu và hành vi. Luận án cũng đã minh chứng tác dụng cải thiện lên chuyển hóa lipid của nano Alginate/Chitosan/Lovastatin cũng như tác dụng cải thiện hoạt động vận động, khám phá và học tập, trí nhớ ở chuột béo phì. Luận án đóng góp có ý nghĩa cho sự phát triển các mô hình thực nghiệm trên động vật và cho thấy rõ giá trị ứng dụng của mô hình với các kết quả về tác dụng của dược chất lên hành vi và chuyển hóa lipid trong béo phì.

, BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN THỊ HOA NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG LÊN HÀNH VI VÀ CHUYỂN HÓA LIPID MÁU CỦA NANO ALGINATE/CHITOSAN/LOVASTATIN TRÊN CHUỘT CỐNG GÂY MƠ HÌNH BÉO PHÌ LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN THỊ HOA NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG LÊN HÀNH VI VÀ CHUYỂN HÓA LIPID MÁU CỦA NANO ALGINATE/CHITOSAN/LOVASTATIN TRÊN CHUỘT CỐNG GÂY MƠ HÌNH BÉO PHÌ Chun ngành: Khoa học Y sinh Mã số: 9720101 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS PHẠM MINH ĐÀM PGS TS CẤN VĂN MÃO HÀ NỘI – 2022 iii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi với hướng dẫn khoa học tập thể cán hướng dẫn Các kết nêu luận án trung thực công bố phần báo khoa học Luận án chưa công bố Tác giả Nguyễn Thị Hoa iv LỜI CẢM ƠN Trước tiên, xin trân trọng cảm ơn người thầy, người hướng dẫn khoa học, tận tình giúp đỡ, trực tiếp hướng dẫn thực nghiên cứu khoa học trình học tập thực luận án Tôi xin chân thành cảm ơn Bộ môn-Khoa-Trung tâm tạo điều kiện, hỗ trợ, giúp đỡ tơi q trình học tập thực luận án Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới lãnh đạo sở đào tạo sở hợp tác nghiên cứu tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình thực nghiên cứu Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới Bố, Mẹ, Chồng, Con gia đình ln bên cạnh động viên, giúp đỡ sống, học tập công tác Nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Hoa v MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN iii LỜI CẢM ƠN iv MỤC LỤC v DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT vii DANH MỤC CÁC BẢNG viii DANH MỤC CÁC HÌNH x I ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan béo phì 1.1.1 Khái niệm béo phì 1.1.2 Tình hình béo phì Thế giới Việt Nam 1.1.3 Nguyên nhân hậu béo phì 1.1.4 Ảnh hưởng béo phì lên hệ thần kinh trung ương 12 1.1.5 Các thuốc điều trị béo phì 15 1.2 Gây mơ hình béo phì động vật thực nghiệm 20 1.2.1 Các mô hình gây béo phì phẫu thuật hóa chất 20 1.2.2 Các mơ hình biến đổi gen 22 1.2.3 Các mơ hình động vật béo phì khác 27 1.2.4 Mơ hình chuột béo phì thức ăn cao 28 1.2.5 Các số đánh giá mơ hình béo phì động vật thực nghiệm 31 1.2.6 Các phương pháp đánh giá hành vi động vật thực nghiệm 33 1.3 Tổng quan nano Alginate/Chitosan/Lovastatin 34 1.3.1 Chitosan 34 1.3.2 Alginate 36 1.3.3 Alginate/Chitosan 37 1.3.4 Lovastatin tổ hợp polymer mang thuốc 38 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 44 2.1 Đối tượng nghiên cứu 44 2.2 Phương pháp nghiên cứu 45 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 45 vi 2.2.2 Phương tiện, dụng cụ hóa chất 45 2.2.3 Quy trình nghiên cứu 48 2.3 Xử lý số liệu 56 2.4 Đạo đức nghiên cứu 56 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 57 3.1 Kết gây mơ hình béo phì chuột cống 57 3.1.1 Các số sinh trắc học tiêu thụ thức ăn, nước uống 57 3.1.2 Kết nồng độ số thành phần lipid máu glucose máu 61 3.1.3 Kết hành vi động vật gây mơ hình 63 3.1.4 Kết mô bệnh học động vật gây mơ hình 71 3.2 Kết tác dụng lên hành vi rối loạn chuyển hóa lipid máu nano Alginate/Chitosan/Lovastatin chuột cống gây mơ hình béo phì 73 3.2.1 Các số sinh trắc học tiêu thụ thức ăn, nước uống giai đoạn can thiệp dùng dược chất 73 3.2.2 Tác dụng lên rối loạn lipid máu glucose máu giai đoạn can thiệp 77 3.2.3 Tác dụng lên hành vi động vật sau can thiệp dùng dược chất 84 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 101 4.1 Đánh giá biến đổi hành vi chuyển hóa lipid máu chuột cống gây mơ hình béo phì 101 4.1.1 Những thay đổi sinh trắc học 101 4.1.2 Thay đổi chuyển hóa lipid máu glucose máu 105 4.1.3 Đánh giá biến đổi hành vi 107 4.2 Đánh giá tác dụng lên hành vi chuyển hóa lipid máu nano Alginate/Chitosan/Lovastatin chuột cống gây mơ hình béo phì 112 4.2.1 Tác động lên số sinh trắc học 112 4.2.2 Tác dụng lên số số lipid máu glucose máu 113 4.2.3 Tác dụng lên hành vi 117 KẾT LUẬN 124 KIẾN NGHỊ 127 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 128 TÀI LIỆU THAM KHẢO 129 vii DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ tiếng Anh (tiếng Việt) ANOVA Analysis of variance (phân tích phương sai) ARC Arcuate nucleus of the hypothalamus (nhân cung vùng đồi) AgRP Agouti-related protein (protein liên quan màu lông hung) BAT Brown adipose tissue (mô mỡ nâu) cAMP Cyclic adenosine monophosphate (AMP vòng) CART Cocaine- and amphetamine-regulated transcript (phiên mã điều hòa liên quan cocaine amphetamine) CCK Cholecystokinin CRH Corticotropin-releasing hormone (hormone giải phóng ACTH) DMN Dorsomedial nucleus (nhân lưng bên) 10 ERK Extracellular signal-regulated kinase (kinase điều hịa tín hiệu ngoại bào) 11 GABA Gamma-Aminobutyric acid (axít Gamma-Aminobutyric) 12 GLP-1 Glucagon-like peptide (peptid giống glucagon-1) 13 HA Hypothalamus (vùng đồi) 14 HDL-cholesterol High density lipoprotein cholesterol (cholesterol tỷ trọng cao) 15 LDL-cholesterol Low density lipoprotein cholesterol (cholesterol tỷ trọng thấp) 16 LH Lateral hypothalamus (vùng đồi bên) 17 MCH Melanin-concentrating hormone (hormon tập trung melanin) 18 MC3R Melanocortin receptor (thụ thể melanocortin 3) 19 MC4R Melanocortin receptor (thụ thể melanocortin 4) 20 α-MSH Alpha-melanocyte-stimulating hormone (hormon kích thích tế bào sắc tố alpha) 21 NA Nucleus accumbens (nhân vân bụng) 22 NPY Neuropeptide Y (peptid thần kinh Y) 23 NPYR Neuropeptide Y receptor (thụ thể peptid thần kinh Y) 24 NTS Nucleus of the solitary tract (nhân bó đơn độc) 25 PKA Protein kinase A 26 PVN Paraventricular nucleus (nhân cạnh thất) 27 VMN Ventromedial nucleus (nhân bụng giữa) 28 VTA Ventral tegmental area (vùng mái bụng) 29 WAT White adipose tissue (mô mỡ trắng) viii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1 Phân độ béo phì theo số BMI cho người Châu Âu Mỹ 1.2 Chiến lược cho thuốc dẫn tới giảm cân 15 2.1 Thành phần chất thức ăn cho chuột (g/kg) hai chế độ ăn 45 3.1 Tỷ lệ thể trọng/chiều dài hai nhóm chuột nghiên cứu qua tuần nuôi 59 3.2 Thức ăn tiêu thụ (gram) lượng (kcal) tương ứng hai nhóm chuột nghiên cứu qua tuần nuôi 60 3.3 Nước uống tiêu thụ (mililit) hai nhóm chuột nghiên cứu qua tuần nuôi 60 3.4 Nồng độ glucose máu (mmol/L) hai nhóm chuột nghiên cứu qua tuần nuôi 61 3.5 Nồng độ triglycerid máu (mmol/L) hai nhóm chuột nghiên cứu qua tuần ni 62 3.6 Nồng độ cholesterol máu (mmol/L) hai nhóm chuột nghiên cứu qua tuần ni 62 3.7 Nồng độ HDL-cholesterol (mmol/L) hai nhóm chuột nghiên cứu qua tuần nuôi 63 3.8 Nồng độ LDL-cholesterol (mmol/L) hai nhóm chuột nghiên cứu qua tuần nuôi 63 3.9 Quãng đường thời gian chuột bơi góc phần tư mê lộ nước sau bỏ platform hai nhóm chuột 70 3.10 Thoái hóa mỡ mơ tạng hai nhóm chuột nghiên cứu qua giai đoạn gây mơ hình thực nghiệm béo phì 71 3.11 Tỷ lệ thể trọng/chiều dài nhóm chuột nghiên cứu qua 12 tuần can thiệp 75 3.12 Thức ăn tiêu thụ (gram) nhóm chuột nghiên cứu qua 12 tuần can thiệp 76 3.13 Nước uống tiêu thụ (mililit) nhóm chuột nghiên cứu qua 12 tuần can thiệp 76 3.14 Nồng độ glucose máu (mmol/L) nhóm chuột nghiên cứu qua 12 tuần can thiệp 77 3.15 Nồng độ triglycerid máu (mmoll/L) nhóm chuột nghiên cứu qua 12 tuần can thiệp 78 ix Bảng Tên bảng Trang 3.16 Nồng độ cholesterol máu (mmol/L) nhóm chuột nghiên cứu qua 12 tuần điều trị 79 3.17 Nồng độ HDL-cholesterol máu (mmol/L) nhóm chuột nghiên cứu qua 12 tuần can thiệp 80 3.18 Nồng độ LDL–cholesterol máu (mmol/L) nhóm chuột nghiên cứu qua 12 tuần can thiệp 81 3.19 Trọng lượng tạng chuột nhóm nghiên cứu sau can thiệp 82 3.20 Thời gian (giây) quãng đường (m) bơi nhóm chuột góc phần tư rút bến đỗ vào ngày tập cuối mê lộ nước sau 12 tuần can thiệp 100 x DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình Trang 1.1 Cân lượng bệnh nguyên béo phì 1.2 Sơ đồ chiến lược cho phân tử đích chống béo phì 17 1.3 Hình cắt ngang não chuột cống qua vị trí vùng đồi với vùng bơi đậm tương ứng vị trí gây tổn thương vùng đồi bên 21 1.4 Cấu trúc hóa học chitin chitosan 35 1.5 Tảo nâu (trái) cấu tạo alginate (phải) 36 1.6 Cấu trúc hóa học lovastatin 39 2.1 Lọ thành phẩm lovastatin (A) natri clorid 0,9% (B) 46 2.2 Môi trường mở (A) mê lộ nước (B) có chuột 47 2.3 Giao diện hệ thống ghi có hình ảnh môi trường chuột (phải) thông tin phân tích hành vi Any-Maze (trái) 48 2.4 Các tập vận động nhận thức đồ vật môi trường mở 53 2.5 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu gây mơ hình chuột béo phì đánh giá tác dụng lên hành vi chế phẩm lovastatin qua hai giai đoạn 55 3.1 Trọng lượng (A) chiều dài (B) hai nhóm chuột nghiên cứu qua tuần ni 57 3.2 Vòng ngực (A) vòng bụng (B) hai nhóm chuột nghiên cứu qua tuần ni 58 3.3 Quãng đường vận động (A) tốc độ vận động (B) môi trường mở hai nhóm chuột 64 3.4 Thời gian vận động (A) thời gian đứng im (B) môi trường mở hai nhóm chuột 64 3.5 Quãng đường vận động (A), tốc độ vận động (B), số lần vào (C) thời gian vận động (D) vùng trung tâm hai nhóm chuột 65 3.6 Quãng đường vận động (A), tốc độ vận động (B), số lần (C) thời gian vận động (D) vùng ngoại vi hai nhóm chuột 66 3.7 Tỷ lệ thời gian khám phá vật pha luyện tập (A) pha kiểm tra (B) hai nhóm chuột cuối giai đoạn gây mơ hình 67 137 68 Apfelbaum M., Vague P., Ziegler O., et al (1999) Long-term maintenance of weight loss after a very low calorie diet: efficacy and tolerability of sibutramine The American Journal of Medicine, 106(2):179–184 69 Guercolini R (1997) Mode of action of orlistat International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders, 21(Suppl 3): S12–S23 70 Hauptman J.B., Jeunet F.S., Hartmann D (1992) Initial studies in humans with the novel gastrointestinal lipase inhibitor Ro 18–0647 (tetrahydrolipstatin) The American Journal of Clinical Nutrition, 55(1):309S–313S 71 Sjöström L., Rissanen A., Andersen T., et al (1998) Randomized placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients Lancet, 352:167–172 72 Davidson M.H., Hauptman J., DiGirolamo M (1999) Weight control and risk factor reduction in obese subjects treated for years with orlistat A randomized controlled trial Journal of the American Medical Association, 281(3):235–242 73 Astrup A., Breum L., Toubro S., et al (1992) The effect and safety of an ephedrine/caffeine compound compared to ephedrine, caffeine and placebo in obese subjects on an energy restricted diet A double blind trial International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders, 16(4):269–277 74 Toubro S., Astrup L., Breum L., et al (1993) The acute and chronic effects of ephedrine/caffeine mixtures on energy expenditure and glucose metabolism in humans International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders, 17(Suppl 3):S73–S77; discussion S82 138 75 Astrup A., Buemann B., Christensen N.J., et al (1992) The effect of ephedrine/caffeine mixture on energy expenditure and body composition in obese women Metabolism, 41(7):686–688 76 Tartaglia L.A., Dembski M., Weng X., et al (1995) Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R Cell, 83:1263–1271 77 Cone R.D (1999) The central melanocortin system and energy homeostasis Trends in Endocrinology & Metabolism, 10(6):211–216 78 Wilson B.D., Ollmann M.M., Barsh G.S (1999) The role of agoutirelated protein in regulating body-weight Molecular Medicine Today, 5(6):250–256 79 Kristensen P., Judge M.E., Thim L., et al (1998) Hypothalamic CART is a new anorectic peptide regulated by leptin Nature, 393(6680):72–76 80 Heymsfield S.B., Greenberg A.S., Fujioka K., et al (1999) Recombinant leptin for weight loss in obese and lean adults: a randomized, controlled, dose-escalation study Journal of the American Medical Association, 282(16):1568–1575 81 Huszar D., Lynch C.A., Fairchild-Huntress V., et al (1997) Targeted disruption of the melanocortin-4 receptor results in obesity in mice Cell, 88(1):131–141 82 Lembo P.M., Grazzini E., Cao J., et al (1999) The receptor for the orexigenic peptide melanin-concentrating hormone is a G-proteincoupled receptor Nature Cell Biology, 1(5):267–271 83 Vickers S.P., Clifton P.G., Dourish C.T., et al (1999) Reduced satiating effect of d-fenfluramine in serotonin 5-HT (2C) receptor mutant mice Psychopharmacology, 143:309–314 84 Smith B.K., York D.A., Bray G.A (1999) Activation of hypothalamic serotonin receptors reduced intake of dietary fat and protein but not carbohydrate The American Journal of Physiology, 277(3):R802–R811 139 85 Heinonen P., Koulu M., Pesonen U., et al (1999) Identification of a three-amino acid deletion in the alpha2B-adrenergic receptor that is associated with reduced basal metabolic rate in obese subjects The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 84(7):2429–2433 86 Terry P., Gilbert D.B., Cooper S.J (1995) Dopamine receptor subtype agonists and feeding behavior Obesity Research, 3:515S 87 Sakata S., Yoshimatsu H., Kurokawa M (1997) Hypothalamic neuronal histamine: implications of its homeostatic control of energy metabolism Nutrition,13:403–411 88 Kurose Y., Terashima Y (1999) Histamine regulates food intake through modulating noradrenaline release in the para-ventricular nucleus Brain Research, 15:115–118 89 Smith G.P (1998) Satiation: From Gut to Brain (Oxford Univ Press, NewYork). Accessed on August 5, 2020 90 Gutzwiller J.P., Drewe J., Hildebrand P., et al (1994) Effect of intravenous human gastrin-releasing peptide on food intake in humans Gastroenterology, 106(5):1168–1173 91 Flint A., Raben A., Astrup A., et al (1998) Glucagon-like peptide I promotes satiety and suppresses energy intake in humans The Journal of Clinical Investigation, 101(3):515–520 92 Holst J.J (1999) Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) — an intestinal hormone, signaling nutritional abundance, with an unusual therapeutic potential Trends in Endocrinology & Metabolism, 10:229–235 93 Gutzwiller J.P., Drewe J., Göke B., et al (1999) Glucagon-like peptide-1 promotes satiety and reduces food intake in patients with 140 diabetes mellitus type The American Journal of Physiology, 276(5Pt2):R1541–R1544 94 Erlanson-Albertsson C., York D (1997) Enterostatin – a peptide regulating fat intake Obesity Research, 5(4):360–372 95 Kovacs E.M.R., Lejeune M.P.G.M., Westerterp-Plantenga M.S (2003) The effects of enterostatin intake on food intake and energy expenditure British Journal of Nutrition, 90(1):207–214 96 Morley J.E., Flood J.F., Horowitz M., et al (1994) Modulation of food intake by peripherally administered amylin The American Journal of Physiology, 276(1 Pt 2):R178–R184 97 Nagase H., Bray G.A., York D.A (1996) Effects of pyruvate and lactate on food intake in rat strains sensitive and resistant to dietary obesity Physiology and Behavior, 59(3):555–560 98 Malhotra A., Shafiq N., Arora A., et al (2014) Dietary interventions (plant sterols, stanols, omega-3 fatty acids, soy protein and dietary fibers) for familial hypercholesterolaemia The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2014(6):CD001918 99 Lutz T.A., Woods S.C (2012) Overview of animal models of obesity Current Protocols in Pharmacology, 58:5.61.1–5.61.18 100 Chambers A.P., Sandoval D.A., Seeley R.J (2013) Integration of satiety signals by the central review nervous system Current Biology, 23:R379–R388 101 Carvalheira J.B.C., Ribeiro E.B., Araújo E.P., et al (2003) Selective impairment of insulin signalling in the hypothalamus of obese Zucker rats Diabetologia, 46:1629–1640 102 Anand B.K., Brobeck J.R (1951) Localization of a “feeding center” in the hypothalamus of the rat Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 77(2):323–325 141 103 King B.M., Frohman L.A (1986) Hypothalamic obesity: comparison of radio-frequency and electrolytic lesions in male and female rats Brain Research Bulletin, 17(3):409–413 104 Lorden J.F., Caudle A (1986) Behavioral and endocrinological effects of single injections of monosodium glutamate in the mouse Neurobehavioral Toxicology and Teratology, 8(5):509–519 105 Guimaraes R.B., Telles M.M., Coelho V.B., et al (2002) Adrenalectomy abolishes the food-induced hypothalamic serotonin release in both normal and monosodium glutamate-obese rats Brain Research Bulletin, 58(4):363–369 106 Miskowiak B., Partyka M (1993) Effects of neonatal treatment with MSG (monosodium glutamate) on hypothalamo-pituitary-thyroid axis in adult male rats Histology and Histopathology, 8(4):731–734 107 Perello M., Gaillard R.C., Chisari A., et al (2003) Adrenal enucleation in MSG-damaged hyperleptinemic male rats transiently restores adrenal sensitivity to leptin Neuroendocrinology, 78(3):176–184 108 Bunyan J., Murrell E.A., Shah P.P (1976) The induction of obesity in rodents by means of monosodium glutamate The British Journal of Nutrition, 35(1): 25–39 109 Diniz Y.S., Faine L.A., Galhardi C.M., et al (2005) Monosodium glutamate in standard and high-fiber diets: metabolic syndrome and oxidative stress in rats Nutrition, 21(6):749–755 110 Scallet A.C., Olney J.W (1986) Components of hypothalamic obesity: bipiperidyl-mustard lesions add hyperphagia to monosodium glutamate-induced hyperinsulinemia Brain Research, 374(2):380–384 111 Shimomura K., Shimizu H., Tsuchiya T., et al (2002) Is leptin a key factor which develops obesity by ovariectomy? Endocrine Journal, 49(4):417–423 142 112 Shimizu H., Ohtani K., Kato Y., et al (1996) Withdrawal of [corrected] estrogen increases hypothalamic neuropeptide Y (NPY) mRNA expression in ovariectomized obese rat Neuroscience Letters, 204(1-2):81–84 113 Dube M.G., Xu B., Kalra P.S., et al (1999) Disruption in neuropeptide Y and leptin signaling in obese ventromedial hypothalamic-lesioned rats Brain Research, 816(1): 38–46 114 Martins A.C., Souza K.L., Shio M.T., et al (2004) Adrenal medullary function and expression of catecholamine-synthesizing enzymes in mice with hypothalamic obesity Life Sciences, 74(26):3211–3222 115 Lim S.M., Goh Y.M., Mohtarrudin N., et al (2016) Germinated brown rice ameliorates obesity in high-fat diet induced obese rats BMC Complementary and Alternative Medicine, 16:140 116 Furnes M.W., Zhao C.M., Chen D (2009) Development of obesity is associated with increased calories per meal rather than per day A study of high-fat diet-induced obesity in young rats Obesity Surgery, 19(10):1430–1438 117 Naderali E.K., Fatani S., Williams G (2004) Chronic withdrawal of a high-palatable obesity-inducing diet completelyreverses metabolic and vascular abnormalities associated with dietary-obesity in the rat Atherosclerosis, 172(1):63–69 118 Deuel H.J.Jr., Movitt E., Hallman Lois F, et al (1944) Studies of the comparative nutritive value of fats: I Growth rate and efficiency of conversion of various diets to tissue Journal of Nutrition, 27(1): 107– 121 119 Deuel H.J.Jr., Meserve E.R., Straub E., et al (1947) The effect of fat level of the diet on general nutrition: I Growth, reproduction and physical capacity of rats receiving diets containing various levels of 143 cottonseed oil or margarine fat ad libitum Journal of Nutrition 33(5): 569–582 120 Okere I.C., Chandler M.P., McElfresh T.A., et al (2006) Differential effects of saturated and unsaturated fatty acid diets on cardiomyocyte apoptosis, adipose distribution, and serum leptin American Journal of Physiology Heart and circulatory physiology, 291(1): H38 –H44 121 Seo E.Y., Ha A.W., Kim W.K (2012) α-Lipoic acid reduced weight gain and improved the lipid profile in rats fed with high fat diet Nutrition Research and Practice, 6(3):195–200 122 de Moura E Dias M, Dos Reis SA, da Conceiỗóo LL, et al (2021) Diet-induced obesity in animal models: points to consider and influence on metabolic markers Diabetology & metabolic syndrome, 13(1):32 123 Hariri N, Thibault L (2010) High-fat diet-induced obesity in animal models Nutrition Research Reviews, 23(2): 270–299 124 Novelli E.L.B., Diniz Y.S., Galhardi C.M., et al (2007) Anthropometrical parameters and markers of obesity in rats Laboratory Animals, 41:111119 125 Rocha-Rodrigues R., Gonỗalves I.O., Beleza J., et al (2018) Physical exercise mitigates high-fat diet-induced adiposopathy and related endocrine alterations in an animal model of obesity Journal of Physiology and Biochemistry, 74(2):235–246 126 Ibrahim M.M (2010) Subcutaneous and visceral adipose tissue: structural and functional differences Obesity Reviews, 11(1):11–18 127 Gopalan V., Lee S.S., Velan S.S (2014) Quantification of abdominal fat depots in rats and mice during obesity and weight loss interventions PLoS ONE, 9(10):e108979 144 128 Li J, Zhao W.G., Shen Z.F., et al (2015) Comparative proteome analysis of brown adipose tissue in obese C57BL/6J mice using iTRAQ-coupled 2D LC-MS/MS PLoS ONE, 10(3):e0119350 129 Mughal R.S., Bridge K., Buza I., et al (2019) Effects of obesity on insulin: insulin-like growth factor hybrid receptor expression and Akt phosphorylation in conduit and resistance arteries Diabetes & Vascular Disease Research, 16(2): 160 –170 130 Iñiguez M., Pérez-Matute P., Villanueva-Millán M.J., et al (2018) Agaricus bisporus supplementation reduces high-fat diet-induced body weight gain and fatty liver development Journal of Physiology and Biochemistry, 74(4):635–646 131 Cordner Z.A., Tamashiro K.L (2015) Effects of high - fat diet exposure on learning and memory Physiology & Behavior, 152(Pt B):363–371 132 Morris R.G.M., Garrud P., Rawlins J.N.P., et al (1982) Place navigation impaired in rats with hippocampal lesions Nature, 297(5868):681–683 133 Morris R (1984) Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat Journal of Neuroscience Methods, 11(1):47–60 134 Vorhees C.V., Williams M.T (2006) Morris water maze: procedures for assessing spatial and related forms of learning and memory Nature Protocols, 1(2):848–858 135 Zanini P., Arbo B.D., Niches G., et al (2017) Diet – induced obesity alters memory consolidation in female rats Physiology and Behavior, 180:91–97 145 136 Pathan A.R., Gaikwad A.B., Viswanad B., et al (2008) Rosiglitazone attenuates the cognitive deficits induced by high fat diet feeding in rats European Journal of Pharmacology, 589(1-3):176–179 137 Liu Y., Fu X., Lan N., et al (2014) Luteolin protects against high fat diet-induced cognitive deficits in obesity mice Behavioural Brain Research, 267:178–188 138 Arika W.M., Kibiti C.M., Njagi J.M., et al (2019) Effects of DCM leaf extract of Gnidia glauca (Fresen) on locomotor activity, anxiety, and exploration-like behaviors in high-fat diet-induced obese rats Behavioural Neurology, 2019:7359235 139 Vogel H., Kraemer M., Rabasa C., et al (2017) Genetic predisposition to obesity affects behavioural traits including food reward and anxiety – like behavior in rats Behavioural Brain Research, 328:95–104 140 Davies K.G., Ekpennyong C., Green O., et al (2013) Locomotor and exploratory behaviour in mice treated with oral artesunate British Journal of Science, 8(1):47–57 141 Kumari, S., & Kishor, R (2020) Chitin and chitosan: origin, properties, and applications Handbook of Chitin and Chitosan, 1–33 doi:10.1016/b978-0-12-817970-3 142 Hirano S (1996) Chitin biotechnology applications, Biotechnology Annual Review, 2: 237–258 143 Tønnesen H.H., Karlsen J (2002) Alginate in drug delivery systems Drug Development and Industrial Pharmacy, 28(6): 21–30 144 Rinaudo M (2014) Biomaterials based on a natural polysaccharide: alginate Revista Especializada en Ciencias Qmico-Biológicas, 17(1): 92–96 145 Lee Y.M., Park Y.J., Lee S.J., et al.(2000) The bone regenerative effect of platelet-derived growth factor-BB delivered with a 146 chitosan/tricalcium phosphate sponge carrier Journal of Periodontology, 71 (3): 418–424 146 Hambleton A., Debeaufort F., Bonnote A., et al (2009) Influence of alginate emulsion-based films structure on its barrier properties and on the protection of microencapsulated aroma compound Food Hydrocolloids, 23: 2116–2124 147 Knill C.J., Kennedy J.F., Mistry J., et al (2010) Alginate fibres modified with unhydrolysed and hydrolysed chitosans for wound dressings Carbohydrate Polymer, 55(1): 65–76 148 Bhunchu S., Rojsitthisak P (2014) Biopolymeric alginate-chitosan nanoparticles as drug delivery carriers for cancer therapy Pharmazie, 69: 563–570 149 Azevedo M.A., Bourbon A.I., Vicente A.A., et al (2014) Alginate/chitosan nanoparticles for encapsulation and controlled release of vitamin B2 International Journal of Biological Macromolecules, 71: 141–146 150 Schachter M (2005) Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: an update Fundamental & Clinical Pharmacology 19(1):117–125 151 Liu J., Zhang J., Shi Y., et al (2006) Chinese red yeast rice (Monascus purpureus) for primary hyperlipidemia: a meta-analysis of randomized controlled trials Chinese Medicine, 1(1): 4–16 152 Crundy S.M (1988) HMG-CoA reductase inhibitors for treatment of hypercholesteremia The New England Journal of Medicine, 319: 24–33 153 Bradford R.H., Shear C.L., Chremos A.N., et al (1991) Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) study results I Efficacy in modifying plasma lipoproteins and adverse event profile in 8245 147 patients with moderate hypercholesterolemia Archives of Internal Medicine, 151:43–49 154 Eskandary A., Moazedi A.A., Najaph Zade Varzi H., et al (2017) The effect of lovastatin on cognition impairment induced by bilateral electrical lesion of nucleus basalis magnocellularis in the Alzheimer’s disease model in adult male rats Feyz, Journal of Kashan University of Medical Sciences, 21(5):422–432 155 Meena A., Ratnam D.V., Chandraiah G., et al (2008) Oral nanoparticulate atorvastatin calcium is more efficient and safe in comparison to Lipicure in treating hyperlipidemia Lipids, 43:231–241 156 Aggarwal P., Hall J.B., McLeland C.B., et al (2009) Nanoparticle interaction with plasma proteins as it relates to particle biodistribution, biocompatibility and therapeutic efficacy Advanced Drug Delivery Reviews, 61:428–437 157 Garrett I.R., Gutierrez G.E., Rossini G., et al (2007) Locally delivered lovastatin nanoparticles enhance fracture healing in rats Journal of Orthopaedic Research, 25: 1351–1357 158 Tandon V., Bano G., Khajuria V., et al (2005) Pleiotropic effects of statins Indian Journal of Pharmacology, 37: 77–85 159 Xia Z., Tan M., Wei-Lynn Wong W., et al (2001) Blocking protein geranylgeranylazation is essential for lovastatin induced apoptosis of human acute myeloid leukemia cells Leukemia, 15: 1398–1407 160 Nguyễn Cao Hiền, Tán Văn Hậu, Lê Thị Thanh Vân cs (2017) Tổng hợp hệ nano hydroxypropyl-betacyclodextrin/alginate làm vật liệu mang thuốc, Tạp chí Khoa học cơng nghệ Thực phẩm, 13(1): 89–94 148 161 Nguyễn Thị Thu Trang (2016) Chế tạo, nghiên cứu số tính chất vật liệu tổ hợp Polylactic axit/chitosan (PLA/CS) thăm dò khả mang thuốc Quinin vật liệu, Luận án Tiến sĩ Hóa học, Hà Nội 162 Chinh N.T., Trang N.T.T., Giang N.V., et al (2016) In vitronifedipine release from poly(lactic acid)/chitosan nanoparticles loaded with nifedipine, Journal of Applied Polymer Science, 133(16), n/a – n/a doi:10.1002/app.43330 163 Thạch Thị Lộc, Thái Hoàng, Lê Đức Giang cs (2018) Nghiên cứu đặc trưng tính chất màng tổ hợp polymer Alginate/Chitosan/Lovastatin, Tạp chí khoa học, 47(2A): 23 – 30 164 Wu L., Parhofer K.G (2014) Diabetic dyslipidemia Metabolism, 63:1469–1479 165 Olsen M.K., Choi M.H., Kulseng B., et al (2017) Time-restricted feeding on weekdays restricts weight gain: A study using rat models of high-fat diet-induced obesity Physiology & Behavior, 173:298–304 166 Wong S.K., Chin K.Y., Suhaimi F., et al (2016) Animal models of metabolic syndrome: a review Nutrition & Metabolism, 13:65 167 Deal A.W., Seshie O., Lenzo A., et al (2020) High-fat diet negatively impacts both metabolic and behavioral health in outbred heterogeneous stock rats Physiological Genomics, 52(9):379–390 168 Han J., Nepal P., Odelade A., et al (2021) High-fat diet-induced weight gain, behavioral deficits, and dopamine changes in young C57BL/6J mice Frontiers in Nutrition, 7:591161 169 Barker G.R., Warburton E.C (2011) When is the hypocampus involved in recongnition memory? The Journal of Neuroscience, 31(29):10721–10731 149 170 Swerdlow D.I., Preiss D., Kuchenbaecker K.B., et al (2015) HMGcoenzyme A reductase inhibition, type diabetes, and bodyweight: evidence from genetic analysis and randomised trials Lancet, 385(9965):351–361 171 Hernáez Á., Soria-Florido M.T., Schröder H., et al (2019) Role of HDL function and LDL atherogenicity on cardiovascular risk: A comprehensive examination PLoS One, 14(6):e0218533 172 Helve E., Tikkanen M.J (1988) Comparison of lovastatin and probucol in treatment of familial and non-familial hypercholesterolemia: different effects on lipoprotein profiles Atherosclerosis, 72(2):189–197 173 Tolman K.G (2002) The liver and lovastatin The American Journal of Cardiology, 89(12):1374–1380 174 Sanguankeo A., Upala S., Cheungpasitporn W., et al (2015) Effects of statins on renal outcome in chronic kidney disease patients: a systematic review and meta-analysis PLoS One, 10(7):e0132970 175 Esmeijer K., Dekkers O.M., de Fijter J.W., et al (2019) Effect of different types of statins on kidney function decline and proteinuria: a network meta-analysis Scientific reports, 9(1):16632 176 Bobulescu I.A (2010) Renal lipid metabolism and lipotoxicity Current opinion in nephrology and hypertension, 19(4): 393–402 177 Velázquez K.T., Enos R.T., Bader J.E., et al (2019) Prolonged highfat-diet feeding promotes non-alcoholic fatty liver disease and alters gut microbiota in mice World Journal of Hepatology, 11(8):619–637 178 Eskandary A., Ali A., Hossein, et al (2017) The effects of donepezil and lovastatin on the reference and working memory by using radial arm-maze task in male rats model of Alzheimer’s disease Basic and Clinical Neuroscience Congress 2017, Abstract ID: 53 150 179 Ghayour M.B., Abdolmaleki A., Rassouli M.B (2017) Neuroprotective effect of Lovastatin on motor deficit induced by sciatic nerve crush in the rat European Journal of Pharmacology, 812:121–127 180 Metwally F.M., Rashad H., Mahmoud A.A (2019) Morus alba L Diminishes visceral adiposity, insulin resistance, behavioral alterations via regulation of gene expression of leptin, resistin and adiponectin in rats fed a high-cholesterol diet Physiology & Behavior, 201:1–11 181 Dutheil S., Ota K.T., Wohleb E.S., et al (2016) High-fat diet induced anxiety and anhedonia: impact on brain homeostasis and inflammation Neuropsychopharmacology, 41(7):1874–1887 182 Homberg J.R., van den Akker M., Raasø H.S., et al (2002) Enhanced motivation to self-administer cocaine is predicted by self-grooming behaviour and relates to dopamine release in the rat medial prefrontal cortex and amygdala The European Journal of Neuroscience, 15(9):1542–1550 183 Kreutzberg G.W (1996) Microglia: a sensor for pathological events in the CNS Trends in Neuroscience, 19(8):312-318 184 Adedayo L.D., Akintola G.S., Ojo A.O., et al (2018) Anxiolytic and explorative potentials of the methanol leaf extract of vernonia amygdalina in male Wistar rats Annals of Depression and Anxiety, 5(1):1094 ... 101 4.1 Đánh giá biến đổi hành vi chuyển hóa lipid máu chuột cống gây mơ hình béo phì 101 4.1.1 Những thay đổi sinh trắc học 101 4.1.2 Thay đổi chuyển hóa lipid máu glucose... tuần hoàn, rối loạn chuyển hóa (rối loạn chuyển hóa lipid, đái tháo đường typ 2…) hơ hấp, tiêu hóa, thận, xương khớp ung thư… * Ảnh hưởng lên rối loạn chuyển hóa lipid: Rối loạn chuyển hóa lipid... gây biến đổi gen theo đường leptin thụ thể leptin chuột nhắt béo phì LepOb/Ob hay Lepdb/db có thay đổi nồng độ glucose máu kháng insulin [99] Sự thay đổi nồng độ glucose máu rối loạn chuyển hóa