KHAÙNG SINH HOÏ AMINOSID KHAÙNG SINH HOÏ AMINOSID Nhóm 12 – 20DYK2D 1 ÑAÏI CƯƠNG ▸ Khaùng sinh ñaàu tieân thuoäc hoï nay laø streptomycin (1943) do nhaø vi sinh hoïc Hoa Kyø S A Waksman (Nobel 1952) V.
KHÁNG SINH HỌ AMINOSID Nhóm 12 – 20DYK2D ĐẠI CƯƠNG LỊCH SỬ ▸ Kháng sinh thuộc họ streptomycin (1943) nhà vi sinh học Hoa Kỳ S.A Waksman (Nobel 1952) Việc tìm streptomycin có ý nghóa quan trọng lúc streptomycin có hoạt tính vi khuẩn gram âm không nhạy cảm với penicillin, mặt khác tác dụng lên trực khuẩn Koch (kháng sinh chống lại bệnh lao) ▸ Tiếp theo neomycin (1949), kanamycin (1957), gentamicin (1964); tobramycin, sisomicin aminosid bán tổng hợp tìm thấy năm 70 ▸ Tổng cộng có khoảng 50 aminosid tìm thấy, khoảng 10-12 chất sử dụng điều trị CẤU TRÚC • Aminosid (aminoglycosid) heterosid thiên nhiên cấu tạo liên kết genin có cấu trúc aminocyclitol với nhiều ose mà ose ose amin • Genin: streptidin (streptomycin), streptamin (spectinomycin), fortamin (fortimicin), desoxy –2 streptamin (các aminosid khác) • Các ose: D- glucosamin-2, D-glucosamin-3, garosamin, purpurosamin, sisosamin, Lstreptose, D- ribose… NGUỒN GỐC Tất aminosid thiên nhiên có lên men từ chủng chọn lọc Actinomyces Streptomyces Micromonospora: Các aminosid từ streptomyces đọc tên với tiếp vó ngữ MYCINE Các aminosid từ micromonospora đọc tên với tiếp vó ngữ MICINE Ví dụ: Streptomycin từ Streptomyces griseus Gentamicin từ Micromonospora purpurea Sisomicin từ Micromonospora inyoensis PHÂN LOẠI Các Aminosid có cấu trúc chung Đường-O-Genin Trong đó, phần đường đường cạnh, thường mang nhóm amin Phần genin mang cấu trúc 1,3-diaminocyclitol 1,4-diaminocyclitol Có thể phân loại đơn giản theo nguồn gốc có Aminosid thiên nhiên Aminosid bán tổng hợp Dẫn chất Diamino 1,4 cyclitol Dẫn chất Diamino 1,3 cyclitol Genin Aminosid thiên nhiên Aminosid bán tổng hợp Streptamin Spectinomycin Streptidin Streptomycin Dihydro streptomycin Desoxy streptamin (thế 4, 5) Nemycin Paramomycin Lividomycin Ribostamycin (*) (thế 4,6) Kanamycin Gentamicin Tobramycin Sisomicin Amikacin Dibekacin Netilmicin (*) :rất độc, không dùng tiêm, uống muốn có tác động chỗ Fortamin Fortamicin - Aminosid thấm qua lớp vỏ tế bào vi khuẩn phần 2.1 Cơ chế tác động nhóm Aminosid nhờ hệ thống vận chuyển hoạt động phụ thuộc oxygen vi khuẩn, nên vi khuẩn kỵ khí tuyệt đối khơng chịu tác động Aminosid ( tác động lên vi khuẩn hiếu khí ) → Trong ổ áp xe kỵ khí , pH giảm → làm giảm tác dụng aminosid - B-lactam vancomycin làm vỏ tế bào → tăng vận chuyển aminosid qua màng tế bào ( Hiệp đồng vượt mức ) 2.1 Cơ chế tác động nhóm Aminosid Trong tế bào vi khuẩn, aminosid ức chế tổng hợp protein (Cơ chế diệt khuẩn) cụ thể sau : - Aminosid gắn vào tiểu đơn vị 30S ( gắn khơng thuận ngịch) gây việc đọc nhầm tín hiệu dẫn đến sản xuất protein lạ khiến vi khuẩn sử dụng – gắn khơng thuận nghịch nên có tác dụng hậu kháng sinh dài ( khả ức chế phát triển vi khuẩn nhiều sau khơng cịn phát nồng độ Aminosid)- vi khuẩn phải tổng hợp tiểu đơn vị 30S tổng hợp lại protein bình thường - Nồng độ aminosid cao khả diệt khuẩn tốt 2.1 Cơ chế tác động nhóm Aminosid 2.1 Cơ chế tác động nhóm Aminosid Aminosid gắn vào tiểu đơn vị 30S ngăn kéo dài chuỗi polypeptide hay gắn sai axit amin tạo nên protein lạ tác dụng Có chế đề kháng aminosid: 2.2 Cơ chế kháng thuốc nhóm Aminosid Giảm tính thấm màng tế bào: số chủng P.aeruginosa số vi khuẩn gram(-) khác có khiếm khuyết vận chuyển phân tử thuốc qua màng khơng cho thuốc thấm qua màng Cơ chế truyền qua trung gian nhiễm sắc thể dẫn đến phản ứng kháng chéo với tất aminosid khác Thay đổi cấu trúc đích tác dụng: - Đột biến gen quy định vị trí mà aminosid gắn với tiểu phần 30S ribosom dẫn đến giảm lực aminosid với đích tác dụng, vi khuẩn khơng bị ức chế tổng hợp protein - Kháng với streptomycin xảy theo chế thuốc gắn vào vị trí tiểu phần 30S Kháng với aminosid khác theo chế khơng phổ biến thuốc gắn vào nhiều vị trí tiểu phần 30S, vi khuẩn muốn kháng thuốc theo chế phải đột biến nhiều lần Sản xuất enzym phá hủy thuốc: chế kháng thuốc phổ biến Các gen mã hóa cho enzym thường tìm thấy plasmid Trong trực khuẩn gram(-) việc sản xuất enzym hấu hết nhiều gen quy định Ba loại enzym phá hủy aminosid : N-Acetyltransferase (AAC): acetyl hóa nhóm amin O-Adenyltransferase (ANT): adenyl hóa nhóm hydroxyl O-Phosphotransferase (APH): phosphoryl hóa nhóm hydroxyl ❖ 3.3 CHỈ ĐỊNH TOBRAMYCIN - Tobramycin tra mắt định điều trị nhiễm khuẩn mắt chủng nhạy cảm: Viêm mi mắt, viêm kết mạc, viêm túi lệ, viêm giác mạc ❖ - Tra mắt Mỡ tra mắt Các nhiễm khuẩn từ nhẹ đến vừa: Tra vào kết mạc dải thuốc mỡ (khoảng 1,25 cm), đến lần Tiếp tục điều trị đỡ, sau giảm số lần tra 3.4 CHỈ ĐỊNH - Kanamycin kháng sinh nhóm aminoglycosid, thu từ môi trường nuôi cấy Streptomyces kanamyceticus KANAMYCIN - Nó sử dụng qua đường miệng, tiêm vào tĩnh mạch, tiêm vào bắp Dạng thuốc hàm lượng 3.4 CHỈ ĐỊNH KANAMYCIN ➢ Thuốc tiêm kanamycin sulfat tương đương 500 mg g kanamycin base ➢ Viên nang kanamycin sulfat tương đương 500 mg kanamycin base 3.4 - Kanamycin dùng thời gian ngắn để điều trị nhiễm khuẩn nặng đo chủng vi khuẩn (như E coli, Proteus, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae,…) kháng lại aminoglycosid khác, gây độc quan thính giác - Điều trị lậu nhiễm khuẩn lậu mắt trẻ sơ sinh - Cũng gentamycin, trường hợp nhiễm khuẩn nặng, cần thiết, kanamycin dùng với penicilin cephalosporin, tránh dùng có độc tính tai thận - Nếu nghi ngờ chủng kỵ khí, xem xét sử dụng trị liệu kháng sinh thích hợp khác kết hợp với kanamycin CHỈ ĐỊNH KANAMYCIN TIÊM BẮP - 3.4 CHỈ ĐỊNH Dung dịch tiêm kanamycin có nồng độ 250 mg/ml (1 g pha với ml nước cất tiêm) Người lớn ❖ - Nhiễm khuẩn cấp: g/ngày chia làm - lần Liệu trình điều trị giới hạn ngày tổng liều không 10 g - Nhiễm khuẩn mạn: g/tuần (1 g/ngày dùng cách nhật) g/2 lần/ngày, lần/uần, tức g/tuần Tổng liều không 50 g KANAMYCIN ❖ Trẻ em - Nhiễm khuẩn cấp: 15 mg/kg/ngày chia - lần, không ngày - Nhiễm khuẩn mạn: Khơng có liều đặc biệt ❖ - Người cao tuổi Giảm liều, thận trọng với người bệnh suy thận TIÊM TĨNH MẠCH 3.4 ➢ Chỉ dùng cho người bệnh nhiễm khuẩn nặng đe dọa trụy tim mạch CHỈ ĐỊNH ➢ Dung dịch kanamycin tiêm tĩnh mạch có nồng độ 2,5 mg/ml mg/ml Hịa lọ thuốc g với 200 - 400 ml dung dich tiêm natri clorid 0,9% glucose 5% Nếu lọ thuốc 500 mg dùng thể tích nửa để nồng độ 2,5 - mg/ml ➢ Liều người lớn trẻ em 15 mg/kg/ngày chia làm - lần, truyền chậm với tốc độ - ml/phút thời gian 30 - 60 phút ➢ Bệnh nhân suy thận: Giảm liều với người bệnh suy thận người già yếu KANAMYCIN TÁC DỤNG PHỤ CỦA NHÓM KHÁNG SINH AMINOGLYCOSID (AMINOSID) Tác dụng phụ aminoglycosid gây ra: TÁC DỤNG PHỤ CỦA NHÓM KHÁNG SINH AMINOGLYCOSID (AMINOSID) • Độc tính thận độc tính aminosid (khi dung thuốc >10 ngày - thường hồi phục) , nặng vĩnh viễn, đặc biệt có kèm rối loạn chức thận thuốc khác Vì tránh dung aminosid với thuốc gây độc thận amphotericin B, foscarnet, NSAIDS, pentamidin, … Neomycin, gentamicin, tobramycin gây độc thận • Độc tính tiền đình thính giác ( dung thuốc > 14 ngàythường hồi phục) : biểu độc tai: ù tai, giảm thính lực, chóng mặt, điều hòa, thăng Khi nồng độ đáy cao kéo dài khơng hồi phục nên làm xét nghiệm tai dung 14 ngày Độc tai tăng lên dung chung với vancomycin, furosemide, bumetanide a.ethacrynic Neomycin, kanamycin amikacin gây độc tai Streptomycin gentamicin gây rối loạn tiền đình • Kéo dài tác dụng thuốc ức chế thần kinh Các yếu tố khiến bạn tăng nguy mắc độc tính thận, tiền đình thính giác là: TÁC DỤNG PHỤ CỦA NHÓM KHÁNG SINH AMINOGLYCOSID (AMINOSID) • • • • • • Dùng liều thường xun cao • Đối với độc tính thính giác, khuynh hướng di truyền, tiền sử vấn đề thính giác sử dụng đồng thời thuốc lợi tiểu quai (loop diuretics) Nồng độ thuốc máu cao Thời gian điều trị dài (đặc biệt ngày) Tuổi cao Một rối loạn thận từ trước Dùng đồng thời vancomycin, cyclosporine, amphotericin B, chất tương phản iốt nephrotoxin khác ▸ Thông thường, sử dụng liều cao thời gian dài thường gây lo ngại nhiều độc tính thận, liều thấp sử dụng thời gian ngắn làm suy giảm chức thận TÁC DỤNG PHỤ CỦA NHÓM KHÁNG SINH AMINOGLYCOSID (AMINOSID) ▸ Aminoglycoside kéo dài tác dụng thuốc ức chế thần kinh (ví dụ succinylcholine) làm suy yếu rối loạn ảnh hưởng đến việc truyền thần kinh (ví dụ nhược cơ) Những tác dụng phụ đặc biệt có khả xảy thuốc dùng nhanh nồng độ huyết cao Các tác dụng phụ thần kinh khác bao gồm dị cảm bệnh thần kinh ngoại biên ▸ Tác dụng phụ phổ biến neomycin dùng chỗ viêm da Liều cao neomycin gây hấp thu CHỐNG CHỈ ĐỊNH NHÓM AMINOGLYCOSID AMINOSID ▸ Gentamycin Chống định Người bị dị ứng với getamycin với aminoglycosid khác Mẫn cảm với thuốc, phụ nữ có thai trẻ sơ sinh Nhược – Suy thận nặng – Giảm thính lực ▸ Neomycin Tắc ruột, mẫn cảm với aminoglycosid, trẻ em tuổi Suy gan, thận viêm dây thần kinh thính giác Dị ứng với kháng sinh aminosid Sơ sinh 30 ngày đẻ non Tắc ruột ▸ Tránh aminoglycoside bạn bị dị ứng với chúng Chống định thành phần khác có thuốc Ngồi ra, bạn nên báo bác sĩ nếu: ▸ Bị dị ứng với sulfites ▸ Có vấn đề thận thính giác, bao gồm vấn đề giữ cân cử động mắt khơng kiểm sốt ▸ Có rối loạn ảnh hưởng đến dây thần kinh bắp, bệnh đa xơ cứng nhược ▸ Từ 65 tuổi trở lên Chống định ▸ Đối với thuốc kháng sinh nhóm aminoglycoside, có chứng nguy thuốc thai nhi Tuy nhiên, bác sĩ định thuốc thấy lợi ích cao nguy Tốt nhất, bạn thảo luận với bác sĩ để tìm hiểu rõ nguy ▸ Aminoglycoside vào sữa mẹ không hấp thu tốt qua đường uống Vì vậy, chúng dùng thời gian cho bú THANKS FOR LISTENING ! ... DỤNG PHỤ CỦA NHÓM KHÁNG SINH AMINOGLYCOSID (AMINOSID) Tác dụng phụ aminoglycosid gây ra: TÁC DỤNG PHỤ CỦA NHÓM KHÁNG SINH AMINOGLYCOSID (AMINOSID) • Độc tính thận độc tính aminosid (khi dung... với kháng sinh betalactam kháng cephalosporin hệ 3…) ➢ Trong đa số trường hợp, aminoglycosid dùng phối hợp kháng sinh khác với mục đích: • Tăng tác dụng hiệp đồng diệt khuẩn • Dự phịng xuất kháng. ..1 ĐẠI CƯƠNG LỊCH SỬ ▸ Kháng sinh thuộc họ streptomycin (1943) nhà vi sinh học Hoa Kỳ S.A Waksman (Nobel 1952) Việc tìm streptomycin có