TIỂU LUẬN môn HỌC TỔNG QUAN cơ CHẾ gây UNG THƯ DO TÁC NHÂN môi TRƯỜNG gây RA

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC NÔNG LÂM TP HỒ CHÍ MINH KHOA KHOA HỌC SINH HỌC TIỂU LUẬN MÔN HỌC TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA Ngành học : CÔNG NGHỆ SINH HỌC Chuyên ngành : CÔNG NGHỆ SINH HỌC MƠI TRƯỜNG Mơn học : Ơ NHIỄM VÀ SỨC KHỎE CỘNG ĐỒNG Giảng viên : PGS.TS NGUYỄN BẢO QUỐC Tháng năm 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC NƠNG LÂM TP HỒ CHÍ MINH KHOA KHOA HỌC SINH HỌC TIỂU LUẬN MÔN HỌC Giảng viên hướng dẫn: PGS.TS Ngũn Bảo Q́c Nhóm sinh viên thực hiện: NHÓM Họ và tên MSSV Phạm Thùy Linh 20126288 Nguyễn Đông Thiên 20126363 Nguyễn Thị Mộng Huyền 20126263 Chữ ký MỤC LỤC PHẦN MỞ ĐẦU PHẦN TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA 2.1 Định nghĩa chung 2.1.1 Ung thư là gì? 2.1.2 Sự khác biệt giữa tế bào ung thư và tế bào bình thường 2.1.3 Chất gây ung thư .11 2.1.4 Nguyên nhân gây ung thư .12 2.2 Một số loại bệnh ung thư hiện 12 2.2.1 Các loại bệnh ung thư phổ biến 12 2.2.1.1 Ung thư biểu mô .12 2.2.1.2 U xương 13 2.2.1.3 Bệnh bạch cầu 13 2.2.1.5 Ung thư hệ thần kinh trung ương 14 2.2.1.6 Đau u tủy 15 2.2.1.7 U hắc tố: 15 2.2.1.8 Các loại khối u khác 15 2.2.2 Các bệnh ung thư tác nhân môi trường gây 16 *Sự liên quan giữa việc thừa cân / béo phì, tiểu đường loại II và ung thư 17 2.3 Cơ chế sinh ung thư tác nhân môi trường 17 2.3.1 Cơ chế chung 17 2.3.1.1 Sinh ung thư tự phát 17 *Phân biệt Genotoxic Nongenotoxic Carcinogens 18 2.3.2 Cách ung thư hình thành và phát triển 21 2.3.3 Ung thư di .23 2.3.2 Cơ chế gây ung thư của một số tác nhân môi trường cụ thể 23 2.3.2.1 Vi rút và các vi sinh vật khác 23 2.3.2.2 Bức xạ ion hóa và không ion hóa .25 2.3.2.3 Các chất hóa học tổng hợp .27 2.3.2.4 Bổ sung DNA và đột biến 28 2.3.2.5 Kim loại nặng môi trường .32 2.3.2.6 Thuốc lá 33 2.3.2.7 Rượu bia 38 PHẦN KẾT LUẬN 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO 42 DANH SÁCH CÁC TỪ VIẾT TẮT AhR thụ thể hydrocacbon aryl BBP benzyl butyl phthalate CMR chất gây ung thư, gây đột biến gây độc CYP cytochrome P450 DEHP diethylhexyl phthalate EBV virus Epstein – Barr EMF trường điện từ HBV vi rút viêm gan B HCV vi rút viêm gan C HHV virus herpes người HIV vi rút suy giảm miễn dịch người HPV vi rút u nhú người HTLV-1 virus bạch huyết tế bào T người loại NAT N-acetyltransferase NOC hợp chất N-nitroso PAH hiđrocacbon thơm đa vòng PCB polychlorobiphenyl ROS loại oxy phản ứng UV tia cực tím PHẦN MỞ ĐẦU Ung thư mối nguy đến sức khỏe đáng quan tâm bậc toàn cầu Theo thống kê GLOBOCAN năm 2020, tình hình mắc tử vong ung thư toàn giới có xu hướng tăng Ung thư nguyên nhân gây tử vong hàng đầu toàn giới Năm 2018, có 18,1 triệu ca mắc 9,5 triệu ca tử vong liên quan đến ung thư toàn giới Đến năm 2040, số ca ung thư năm dự kiến tăng lên 29,5 triệu người số ca tử vong ung thư lên 16,4 triệu người Tại Việt Nam, ước tính có 182.563 ca mắc 122.690 ca tử vong ung thư Cứ 100.000 người có 159 người chẩn đoán mắc ung thư 106 người tử vong ung thư Hiện nay, có 185/204 quốc gia có báo cáo thống kê tình hình bệnh ung thư theo GLOBOCAN Năm 2020, Việt Nam xếp thứ 91/185 tỷ suất mắc thứ 50/185 tỷ suất tử vong 100.000 người Thứ hạng tương ứng năm 2018 99/185 56/185 Như vậy, thấy tình hình mắc tử vong ung thư Việt Nam tăng nhanh Tình hình tương tự với nhiều quốc gia giới, có quốc gia phát triển Anh, Pháp, Ý, Nhật Bản, Hàn Quốc, Thái Lan, Hoa Kỳ Nhìn chung, tỷ lệ ung thư cao quốc gia có dân số có tuổi thọ, trình độ học vấn mức sống cao Nhưng số loại ung thư, chẳng hạn ung thư cổ tử cung, điều ngược lại đúng, tỷ lệ mắc bệnh cao quốc gia có dân số xếp hạng thấp biện pháp Trong tác nhân gây ung thư, yếu tố môi trường cho có liên quan đến khoảng 80% đến 90% trường hợp ung thư, theo Viện Ung thư Quốc gia Trong nghiên cứu nhiều năm trở lại đây, nhà khoa học không ngừng nỗ lực tiếp tục nghiên cứu mối liên hệ tác nhân môi trường (bao gồm chế độ ăn uống, tiếp xúc với hóa chất ) phát triển nhiều loại ung thư (bao gồm ung thư phổi, vú tuyến tiền liệt ) Vì vậy, tiểu luận sau thực nhằm cung cấp một nhìn tổng quan, tóm tắt ung thư gây tác nhân môi trường chế chúng PHẦN TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA 2.1 Định nghĩa chung 2.1.1 Ung thư là gì? Ung thư q trình bệnh lý số tế bào thoát khỏi kiểm soát, biệt hóa sinh lý tế bào, tiếp tục nhân lên khơng kiểm sốt lây lan sang phận khác thể Ung thư bắt đầu hầu hết nơi thể người, tạo thành từ hàng nghìn tỷ tế bào Thông thường, tế bào người phát triển nhân lên (thơng qua q trình gọi phân chia tế bào) để hình thành tế bào thể cần chúng Khi tế bào già bị hư hỏng, chúng chết tế bào thay vị trí chúng Đơi q trình có trật tự bị phá vỡ tế bào bất thường bị hư hỏng phát triển nhân lên chúng không nên Những tế bào hình thành khối u, cục mơ Các khối u ung thư ung thư (u lành tính) Các khối u ung thư lan vào xâm lấn vào mơ lân cận di chuyển đến nơi xa thể để hình thành khối u (một trình gọi di căn) Các khối u ung thư gọi khối u ác tính Nhiều bệnh ung thư hình thành khối u rắn, bệnh ung thư máu bệnh bạch cầu (Armitage, 1954) Các khối u lành tính khơng lây lan vào xâm lấn vào mô lân cận Khi loại bỏ, khối u lành tính thường khơng phát triển trở lại, khối u ung thư đơi có Tuy nhiên, khối u lành tính đơi tích lớn Một số gây triệu chứng nghiêm trọng đe dọa tính mạng, chẳng hạn khối u lành tính não Hình 2.1 Một tế bào ung thư phổi 2.1.2 Sự khác biệt giữa tế bào ung thư và tế bào bình thường Tế bào ung thư khác với tế bào bình thường về nhiều mặt Ví dụ như: + Phát triển trường hợp khơng có tín hiệu cho biết chúng phát triển Các tế bào bình thường phát triển chúng nhận tín hiệu này + Bỏ qua tín hiệu thơng thường báo cho tế bào ngừng phân chia chết (một trình gọi trình chết tế bào theo chương trình, apoptosis) + Xâm nhập vào vùng lân cận lây lan sang vùng khác thể Các tế bào bình thường ngừng phát triển chúng gặp tế bào khác, hầu hết tế bào bình thường khơng di chuyển xung quanh thể Nguồn: Anne Weston, EM STP, The Francis Crick Institute/Science Photo Library + Khiến mạch máu phát triển phía khối u Các mạch máu cung cấp oxy chất dinh dưỡng cho khối u loại bỏ chất thải từ khối u + Ẩn khỏi hệ thống miễn dịch Hệ thống miễn dịch thường loại bỏ tế bào bị hư hỏng bất thường + Đánh lừa hệ thống miễn dịch để giúp tế bào ung thư tồn phát triển Ví dụ, số tế bào ung thư thuyết phục tế bào miễn dịch bảo vệ khối u thay cơng + Tích lũy nhiều thay đổi nhiễm sắc thể chúng, chẳng hạn nhân đôi đoạn phần nhiễm sắc thể Một số tế bào ung thư có số lượng nhiễm sắc thể gấp đơi bình thường + Dựa vào loại chất dinh dưỡng khác với tế bào bình thường Ngoài ra, số tế bào ung thư tạo lượng từ chất dinh dưỡng theo cách khác với hầu hết tế bào bình thường Điều cho phép tế bào ung thư phát triển nhanh Hình 2.2 Sự khác biệt giữa tế bào ung thư và tế bào thường2 2.1.3 Chất gây ung thư Các chất gây ung thư môi trường định nghĩa vật chất, tác nhân ngoại sinh hóa học sinh học gây ung thư sau xâm nhập vào thể qua số đường có như: hơ hấp (chất gây nhiễm khơng khí), tiêu hóa (chất gây Ng̀n: https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/what-is-cancer#types 10 chung có liên quan đến rủi ro tương đối Nhìn chung, giả thuyết liên quan đến xạ ung thư chiếm tới 10% tổng số ca ung thư Tuy nhiên, chưa có đánh giá rõ ràng nguy quần thể gây ra, điều cần nghiên cứu thêm Nếu giả định khoảng 25% trường hợp ung thư nói chung có liên quan đến hút thuốc lá, 15% vi rút gây 10% phóng xạ, khoảng 50% tổng số ca ung thư hóa chất gây tỷ lệ ung thư mơi trường gây 75% tổng số trường hợp ung thư 2.3.2.3 Các chất hóa học tởng hợp Thời đại hóa dầu khía cạnh nguy hiểm khác cách mạng công nghiệp, với đầy đủ thiết bị vào giữa kỷ 20, gây hậu hệ thống điện lượng, giao thông, nông nghiệp, thực phẩm, sức khỏe; điều gây trình tổng hợp, sản xuất dẫn nhập vào mơi trường hàng triệu hàng chục nghìn xenobiotic nhân tạo khác hóa chất Các sản phẩm gây nhiễm khơng khí, đất, nước, thực phẩm chất nhiễm khó phân hủy môi trường sống Nhiều chất ô nhiễm chất gây ung thư, gây đột biến gen gây quái thai, hoạt động chất gây đột biến, chất thúc đẩy khối u hai, chất gây dị ứng, chất gây ung thư Chúng đóng vai trị quan trọng đời nhiều bệnh ung thư giải thích cho tỷ lệ mắc ngày tăng hiện Nhiều loại hóa chất xenochemicals chất hóa học khác gây ung thư động vật người Mơ hình động vật thí nghiệm sinh sản loại ung thư người, cho thấy xuất chất gây ung thư hóa học gây khối u đặc hiệu các quan Tổn thương DNA liên quan đến hóa chất xảy trực tiếp từ tiếp xúc với môi trường, gián tiếp sau q trình trao đổi chất hoạt hóa xenochemicals phản ứng phân tử của DNA Điều kiện để kích hoạt phá hủy DNA chất gây ung thư hóa học ngoại sinh xâm nhập vào tế bào Tất các sinh vật thực vật sử dụng 26 màng tế bào chúng rào cản thấm kỵ nước để kiểm soát truy cập vào milieu nội chúng Khuếch tán qua màng tế bào chất ô nhiễm phân cực (ưa nước) trung gian thông qua vận chuyển protein chọn lọc cụ thể chất từ milieu ngoại bào, hợp chất phân cực nhập ô chúng không chuyển đổi cụ thể nhận dạng Nếu chúng khơng chuyển hóa thành phân tử phân cực enzym giải độc cụ thể, chất nhiễm khơng phân cực (hydrophobic) xâm nhập vào tế bào Vì sinh vật thường khơng thể chuyển hóa hồn tồn người tạo chất ô nhiễm không cực, nhiều chất số chúng, chẳng hạn đa vòng hydrocacbon thơm (PAHs), dioxin poly chlorobiphenyls (PCB), xâm nhập vào tế bào, đặc tính ưa béo; chúng tích tụ sinh học muộn mô mỡ sinh vật đa bào làm nhiễm nhiều hệ sinh thái nhiệt đới việc bao gồm toàn chuỗi thức ăn người 2.3.2.4 Bở sung DNA và đợt biến Một thuộc tính cụ thể ngoại sinh chất gây ung thư hóa học chúng tạo chất ổn định chất đảo ngược - nghĩa là, liên kết cộng hóa trị với đại phân tử - nhiều DNA số bổ sung khơng thể sửa chữa xác hệ thớng sữa chữa; nội sinh trước chất gây ung thư hóa học tạo thành chất bổ sung (đặc biệt DNA sản phẩm) mà thơng thường dễ dàng sửa chữa Nguyên nhân hầu hết chất gây ung thư ngoại sinh chất chuyển hóa chúng electrophin 'cứng' tạo vị trí nucleophilic 'cứng' cách khơng thể đảo ngược DNA, phân tử nội sinh al dehyde khơng bão hịa xeton electrophin 'mềm' phản ứng thuận nghịch với nucleophile 'mềm' DNA Tại có mối tương quan tốt khả hình thành chất bổ sung DNA ổn định khả tạo khối u động vật, DNA coi mục tiêu cuối cho hầu hết chất gây ung thư hóa học Chất gây ung thư đột biến chuyển nhóm alkyl đơn giản (phức tạp) arylalkyl sang vị trí cụ thể DNA, chuyển nhựa arylamine vào DNA Kích hoạt trao đổi chất để tạo tác nhân alkyl hóa phản ứng DNA arylalkyl hóa liên quan đến q trình oxy 27 hóa ngun tử cacbon, để tạo chất arylam hóa phản ứng DNA, liên quan đến q trình oxy hóa khử nguyên tử nitơ Các tác nhân arylalkyl hóa PAH, NOC chất béo epoxides, trong số chất arylamin AAs HAAs aminoazodyes Hóa chất phản ứng DNA thường đột biến, nói tính di truyền carcino nhiều đột biến Trong phân tích hàng loạt chất hóa học, 16% chất gây ung thư thử nghiệm khơng tìm thấy chất gây đột biến, 66% chất không gây ung thư tìm thấy chất gây đột biến Hơn nữa, tác động lẫn chất gây ung thư độc tố gen với DNA cho ngẫu nhiên, người ta đưa giả thuyết chất xenochemical gây đột biến gây số đột biến cụ thể tái tạo Trên thực tế, giả thuyết “dấu vân tay” chưa xác thực, hầu hết hóa chất xenochemical gây đột biến thực hình thành số loại đợt biến tùy thuộc vào cấu trúc DNA, loại vị trí sản phẩm cộng thêm Kích hoạt chuyển hóa chất gây ung thư hóa học môi trường qua một số đường trao đổi chất kích hoạt giải độc chất gây ung thư hóa học ngoại sinh Những đường phức tạp có tính tương tác Nhiều enzym liên quan đến đường cảm ứng hoạt động chúng bị thay đổi tiếp xúc với môi trường bổ sung, hormone chế độ ăn uống, làm tăng thêm phức tạp cho q trình sinh ung thư hóa học Thơng thường, vật chủ có khả giải độc nhiều chất nhiễm mơi trường hóa học nhờ enzym pha I, II, III protein khác protein xả GSH ATP-binding cassette (ABC); tất tham gia vào q trình chuyển hóa xenobiotics Tuy nhiên, q trình này, chất gây ung thư biến đổi thành chất gây ung thư hoạt động - xác thành chất xúc tiến chất gây đột biến - số enzym Một chế chung trình chuyển đổi sinh học đưa ra phân tử mẹ - thường electrophin 'mềm' - chuyển đổi thành chất chuyển hóa oxy hóa, electrophin 'cứng', để phân tử mẹ chất chuyển hóa oxy hóa biểu khả nhiễm điện phân biệt Do đó, khác biệt điện 28 tích giải thích cho việc hạt nhân khác phân tử mẹ chất chuyển hóa nó, dự đốn liệu phân tử sản phẩm bổ sung cho DNA Trong số enzym giải độc giai đoạn I, chủ yếu góp phần kích hoạt chất gây ung thư hóa học hệ thống CYP hoạt động với enzym liên hợp pha II Nacetyl transferase (NAT) sul fotransferase, enzym nội bào quan trọng kích hoạt chất gây ung thư phổ biến khắp nơi Hệ thống CYP, bao gồm 40 đồng dạng, kích hoạt PAH trọng lượng phân tử cao (hơn vòng; h PAH), nitrosamine NOC khác, AAs HAAs, peroxidase (enzyme pha I) kích hoạt AAs Ngồi ra, kiểu hình q trình kích hoạt chuyển hóa chậm nhanh dẫn đến bệnh ung thư khác Một kiểu gen lặn chậm acetyl hóa liên quan đến NAT1 phát có liên quan đến nghề nghiệp gây ung thư bàng quang công nhân nhuộm tiếp xúc với AA, kiểu hình acetylator nhanh chiếm ưu mặt kiểu gen, liên quan đến NAT1 NAT2 phát có liên quan đến ung thư ruột kết người trước dùng HAA chế độ ăn uống 2.3.2.5 Kim loại và kim loại nặng môi trường Một số kim loại kim loại nặng IARC đánh giá chất gây ung thư định xảy ra, tác dụng chúng không rõ ràng Kim loại kim loại nặng hoạt động chất gây ung thư cách kích hoạt chất gây ung thư gan cách tăng tác dụng thúc đẩy es trogens Chúng hoạt động cách thay kim loại tạo phức với enzym tự nhiên, làm vơ hiệu hóa đường meta bolic chức enzym quan trọng Các kim loại kim loại gây ung thư, chẳng hạn asen, cadmium niken, số chất gây ung thư giả định coban chì ức chế proteins sửa chữa DNA có chứa kẽm Tổn thương protein sửa chữa DNA coi chế trình sinh ung thư 29 Hơn nữa, số kim loại kim loại nặng gây đột biến thơng qua chế khác Thật vậy, nhiều người số họ tương tác với DNA (Hinson JA, 1992) Các hợp chất kim loại crom (VI) tế bào hấp thụ dạng anion cromat bị khử nội bào thông qua chất trung gian phản ứng thành Cr (III) bền, tương tác trực tiếp với DNA Các chất trung gian Cr (III) ảnh hưởng đến DNA cách chấm dứt trình chép làm giảm độ trung thực trình chép, dẫn đến đột biến Cr (III) hình thành DNA-protein DNA-axit amin liên kết chéo glutathione Các hợp chất bạch kim (tức cis-diaminedichloroplatinum) chất phá vỡ sợi DNA biết đến nhiều Chúng hình thành liên kết chéo DNA liên kết chéo DNA-protein dẫn đến đột biến Có chứng cho thấy niken hoạt động thông qua chế biểu sinh liên quan đến vùng dị sắc gen Cuối cùng, nhiều nghiên cứu tập trung vào khả gây ung thư kim loại gây ra, nhấn mạnh vai trò gen đột biến kim loại sắt, đồng, crom, niken, cadmium asen trình sinh ung thư, thơng qua việc sản xuất ROS Sự hình thành gốc tự qua trung gian kim loại thực gây biến đổi khác sở DNA thay đổi phân tử nội bào khác góp phần tạo ung thư Một ví dụ điển hình bệnh ung thư bệnh bụi phổi amiăng gây gây tạo gốc tự do diện sắt oxydative 2.3.2.6 Th́c lá Khói thuốc hỗn hợp phức tạp 7000 chất hóa học bao gồm nhiều chất gây ung thư phổi có độc tính gen Các chất hóa học khói thuốc nhanh chóng từ phổi vào máu bạn Sau đó, máu chảy qua động mạch bạn Nó mang chất hóa học đến mơ tất phận thể bạn Khi hóa chất sâu vào mô thể bạn, chúng gây tổn thương Cơ thể bạn phải chiến đấu để chữa lành tổn thương bạn hút thuốc Theo thời gian, tổn thương dẫn đến bệnh tật 30 DNA “sổ tay hướng dẫn” tế bào Nó kiểm sốt phát triển chức bình thường tế bào Khi DNA bị hư hỏng, tế bào bắt đầu phát triển ngồi tầm kiểm sốt tạo khối u ung thư (Richard F, 2011) Điều xảy chất độc khói thuốc phá hủy thay đổi hướng dẫn tế bào Điếu thuốc bạn hút làm hỏng DNA bạn theo cách dẫn đến ung thư Bình thường, hệ thống miễn dịch bạn giúp bảo vệ bạn khỏi ung thư Nó gửi máy bay chiến đấu khối u để công tiêu diệt tế bào ung thư Tuy nhiên, nghiên cứu cho thấy chất độc khói thuốc làm suy yếu chiến binh chống khối u Khi điều xảy ra, tế bào tiếp tục phát triển mà không bị dừng lại Vì lý này, hút thuốc gây ung thư sau ngăn thể bạn chống lại Hít phải khói thuốc bạn mắc bệnh ung thư đặc biệt nguy hiểm Nghiên cứu cho thấy khói thuốc giúp khối u phát triển Nó làm tác dụng hóa trị Hình 2.4 Cơ sở phân tử cho khả gây ung thư khói thuốc lá4 Nicotine khơng phải chất gây ung thư Nhưng lần hút điếu thuốc dẫn đến việc cung cấp hỗn hợp chất gây ung thư chất độc hại với nicotine Trong khói thuốc chứa 73 hợp chất coi chất gây ung thư cho động vật thí nghiệm người Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế Glutathione Stransferase UDP-glucuronosyl transferase, xúc tác chuyển đổi chúng thành Ng̀n: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click %20on%20image%20to%20zoom&p=PMC3&id=3479369_nihms407102f1.jpg 31 dạng hịa tan nước hơn, giải độc dễ dàng tiết Nhưng trình này, chất trung gian phản ứng cacbocation epoxit tạo hợp chất electrophin phản ứng với vị trí nucleophin DNA nguyên tử nitơ oxy deoxyguanosine sở DNA khác Kết hình thành sản phẩm bổ sung DNA quan trọng trình gây ung thư Chúng ta biết việc bổ sung DNA quan trọng q trình tiến hóa quy định phát triển enzym sửa chữa DNA sửa chữa DNA bị hư hỏng Những người mắc hội chứng gặp thiếu khả sửa chữa DNA, chẳng hạn Xeroderma pigmentosum, dễ bị ung thư Nếu phần bổ sung DNA khơng sửa chữa, chúng gây mã sai trình chép DNA polymerase bỏ qua xúc tác cho việc chèn nhầm bazơ đối diện với phần cộng (Regina M, 2010) Kết đột biến vĩnh viễn Nếu đột biến xảy vùng quan trọng gen gây ung thư KRAS gen ức chế khối u TP53, kết phủ nhận chế kiểm sốt tăng trưởng tế bào bình thường phát triển ung thư Nhiều nghiên cứu gần sử dụng phương pháp giải trình tự hệ chứng minh diện hàng nghìn đột biến phổi người hút thuốc, bao gồm gen điều hòa tăng trưởng quan trọng, thường gặp KRAS TP53, gen khác Một số thành phần khói thuốc nicotine nitrosamine dành riêng cho thuốc liên kết trực tiếp với chất tiếp nhận tế bào mà khơng có q trình kích hoạt trao đổi chất Điều dẫn đến việc kích hoạt Akt, PKA đường khác góp phần vào q trình gây ung thư Hơn nữa, khói thuốc có chứa hợp chất gây viêm dẫn đến tăng sinh tế bào phổi, chất đồng gây ung thư, chất kích thích khối u, chất gây tổn thương oxy hóa methyl hóa gen, tất q trình chắn góp phần vào phát triển ung thư phổi (Stephen S, 2012) * Các chế riêng biệt xác định liên quan 32 Hình 2.5 Phản ứng của tế bào đối với khói th́c lá5 ( A ) Khói thuốc chứa> 70 chất gây ung thư phân loại ( Hecht Szabo 2014); hiển thị năm hợp chất có liên quan mạnh mẽ đến q trình gây đột biến: benzo (a) pyrene (BaP), NNK có nguồn gốc từ nicotine, N-nitrosodimethylamine (NDMA), 4aminobiphenyl (4-ABP) N-nitrosonornicotine (NNN) Nhiều hợp chất khói thuốc chuyển hóa cytochrome P450, tạo phân tử có gốc điện hướng Nguồn: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6075032/ 33 phản ứng cao (Thanh màu đen) Các cấu trúc phân tử đại diện với đơn vị electron tạo từ hóa chất chuyển hóa P450 Các đơn nguyên electron dễ dàng tương tác với DNA để tạo thành sản phẩm bổ sung DNA Các sản phẩm bổ sung DNA sửa chữa để sửa chữa chướng ngại vật thiết lập lại DNA “bình thường”; điều thường đạt nhờ máy sửa chữa tế bào thơng qua q trình gọi sửa chữa cắt bỏ nucleotide (NER) Tuy nhiên, việc sửa chữa không thành công tế bào khơng trải qua q trình apoptosis, đột biến ung thư vĩnh viễn thiết lập (B ) Sửa đổi biểu sinh thường đề cập đến trình khơng trực tiếp làm thay đổi thơng tin di truyền mã hóa DNA mà thay đổi tính sẵn có gen để phiên mã; ví dụ, cách bổ sung biến đổi metyl acetyl đảo ngược DNA histon Tiếp xúc mãn tính với khói thuốc làm thay đổi rộng rãi hệ biểu sinh tế bào mô bị ảnh hưởng, với thay đổi đặc trưng, bao gồm tượng siêu methyl hóa đảo CpG (các vùng có nhiều cytosine guanin phân tách nhóm photphat, thường tìm thấy gần chất kích thích gen) Q trình tăng methyl hóa này, nói chung bối cảnh đột biến thuốc gây ra, dẫn đến giảm biểu gen quan trọng để ức chế khối u chứng minh góp phần đáng kể vào việc hình thành khối u phổi Dư lượng metyl hóa (các vịng trịn đen lấp đầy) thường tạo hoạt động enzym methyltransferase (ví dụ: DNMT1 EZH2) hạn chế phiên mã protein ức chế tăng trưởng (C) Khói thuốc gây phản ứng viêm liên quan đến tế bào biểu mơ tế bào miễn dịch Các hóa chất khói thuốc gây sản sinh protein liên quan đến xơ hóa, bật TGF-β (yếu tố tăng trưởng biến đổi β); số cytokine có hoạt tính cao chất điều hịa hệ thống miễn dịch (ví dụ, IL-8, protein chemokine motif CXC [CXC], TNF-α, loại khác); giải phóng oxit nitric (NO) Điều gây trình xơ hóa tái tạo lại chất ngoại bào (ECM), tạo môi trường vi mô thuận lợi cho trình hình thành khối u (MMPs) Ma trận metalloproteinase; (LTB4) leukotriene B4 34 2.3.2.7 Rượu bia Cơ chế hình thành ung thư rượu chưa hiểu đầy đủ, kiện xảy bao gồm tác dụng gây độc gen acetaldehyde, cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) tạo loại oxy phản ứng, chuyển hóa khơng ổn định folate retinoids, tăng estrogen đa hình di truyền Sau tóm tắt tác động việc uống rượu nguy phát triển ung thư chế phân tử Trước đây, etanol coi chất gây ung thư chất gây ung thư, khơng thể gây khối u động vật dùng Điều rượu sử dụng với tác nhân gây ung thư khác (tức chất gây ung thư), thúc đẩy phát triển ung thư Hầu hết nghiên cứu cho thấy rượu chất gây ung thư “khơng hồn chỉnh” khơng thể gây đột biến tăng cường phát triển khối u kết hợp với liều lượng nhỏ chất gây ung thư khác Một số nghiên cứu báo cáo việc sử dụng đồng thời thay ethanol với chất gây ung thư hóa học làm trầm trọng thêm trình sinh ung thư, đặc biệt UADT, tuyến vú, gan ruột già dẫn đến việc thúc đẩy khối u Tuy nhiên, nhiều thí nghiệm in vivo gần chuột chuột lớn cho uống rượu nước uống chúng xác định ethanol chất gây ung thư trực tiếp Tóm lại, rượu dường đóng vai trị nhiều mặt q trình sinh ung thư (Erica A,2018) Tuy nhiên, liệu đáng kể xác nhận vai trị chất khởi phát khối u / tiến triển khối u bệnh nhân mắc bệnh ung thư khác chưa giải thích rõ ràng cần phải điều tra sâu rộng * Cơ chế phân tử tiềm ẩn Ethanol loại bỏ thông qua q trình oxy hóa thành acetaldehyde ADH acetaldehyde sau chuyển thành axetat aldehyde dehydrogenase (ALDH) Nhiều nghiên cứu khác tỷ lệ không cân đối hoạt động ADH ALDH đóng vai trị quan trọng ung thư rượu gây Hoạt tính cao đáng kể đồng dạng khác báo cáo ung thư thực quản, ung 35 thư gan ung thư cổ tử cung Sự xáo trộn hoạt động ADH ALDH tế bào ung thư tính đa hình gen liên quan trình bày chi tiết sau Các chế sinh ung thư etanol tóm tắt hình sau: Hình 2.6 Cơ chế sinh ung thư rượu6 Ethanol bị oxy hóa thành acetaldehyde ADH, chất hoạt động chất gây ung thư liên kết với DNA Quá trình trao đổi chất thay đổi đa hình đột biến gen mã hóa enzym chuyển hóa Acetaldehyde tạo Ng̀n: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5618242/#:~:text=The%20most%20probable %20mechanism%20underlying,play%20a%20role%20%5B13%5D 36 thành sản phẩm cộng gộp với gốc phản ứng (ví dụ, chất cộng malondialdehyde) tác dụng lên protein, làm trung gian cho q trình peroxy hóa lipid q trình oxy hóa axit nucleic Uống rượu q mức dẫn đến cảm ứng đường CYP2E1 gián tiếp góp phần vào phát triển acetaldehyde sản xuất ROS Rượu mức làm tăng dị hóa axit retinoic CYP2E1 rượu gây Sự tương tác retinoids với đường tín hiệu khác nhau, bao gồm tín hiệu estrogen, thúc đẩy tăng sinh biến đổi ác tính tế bào tiền ung thư (Anuradha R, 2017) 37 PHẦN KẾT LUẬN Ung thư tiếp tục kẻ giết người toàn cầu, bất chấp cánh cổng khổng lồ nghiên cứu phát triển điều trị chống ung thư Nhiều báo cáo khoa học vi khuẩn gây góp phần vào 15% 25% bệnh ung thư chẩn đốn tồn cầu nước phát triển.  Bởi tất loại chất gây ung thư mơi trường tạo ROS, người ta đề xuất gốc tự trung tâm q trình sinh ung thư thơng qua gây đột biến trực tiếp gián tiếp cảm ứng thúc đẩy Như đề cập trên, rõ ràng tác dụng gây ung thư cho phụ thuộc mật thiết vào nồng độ nội bào gốc tự Tuy nhiên, thử nghiệm in vitro in vivo oxy hóa nội bào khơng đủ để gây nguyên nhân gốc tự gây đột biến sinh ung thư Người ta quan sát thấy nhiều chất kích thích khối u có tác dụng ức chế mạnh mẽ chế bảo vệ chống oxy hóa tế bào, việc thiếu chất chống oxy hóa chế độ ăn uống dường liên quan đến không 5% trường hợp ung thư nói chung việc sử dụng chất chống oxy hóa khơng chứng minh gây tác dụng chống ung thư phòng ngừa Tuy nhiên, tất khía cạnh đe dọa sống, phòng bệnh chữa bệnh Chiến lược chống ung thư hiệu quan chức nhà nước phải giảm sản xuất chất gây ung thư môi trường 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO Armitage P and Doll R (1954) The age distribution of cancer and a multistage theory of carcinogenesis British Journal of Cancer 8: 12 Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D and Bray F: Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 Int J Cancer 2015; 136: E359-E386 Belpomme D, Irigaray P, and Hardell L (2008) Electromagnetic fields as cancer-causing agents Environmental Research 107: 289 290 Forouzanfar MH, Afshin A, Alexander LT, Anderson HR, Bhutta ZA, Biryukov S and Charlson FJ: Global, regional, and national comparative risk assessment of 79 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 The Lancet 2016; 388(10053): 1659-24 Belpomme D, Irigaray P, Hardell L, et al (2007) The multitude and diversity of environmental carcinogens Environmental Research 105: 414 429 Leitch A: A British Medical Association Lecture on the experimental inquiry into the causes of cancer Br Med J 1923; 2: 1-7 Belpomme D, Irigaray P, Sasco AJ, et al (2007) The growing incidence of cancer: Role of lifestyle and screening detection (Review) International Journal of Oncology 30: 1037 1049 Belpomme D, Irigaray P, Ossondo M, et al (2009) Prostate cancer as an environmental disease: An ecological study in the French Caribbean islands, Martinique and Guadeloupe International Journal of Oncology 34: 1037 1044 Dreher D and Junod AF (1996) Role of oxygen free radicals in cancer development European Journal of Cancer 32A: 30 38 Hanahan D and Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100: 57 70 http://www.cancer.gov/about-cancer/typesofcancer Hinson JA and Roberts DW (1992) Role of covalent and noncovalent interactions in cell toxicity: Effects on proteins Annual Review of Pharmacology and Toxicology 32: 471 510 Irigaray P, Mejean L, and Laurent F (2005) Behaviour of dioxin in pig adipocytes Food Chemical and Toxicology 43: 457 460 Irigaray P, Ogier V, Jacquenet S, et al (2006) Benzo[a]pyrene impairs beta-adrenergic stimulation of adipose tissue lipolysis and causes weight gain in mice A novel molecular mechanism of toxicity for a common food pollutant FEBS Journal 273: 1362 1372 Irigaray P, Newby JA, Lacomme S, and Belpomme D (2007) Overweight/obesity and cancer genesis: More than a biological link Biomedicine and Pharmacotherapy 61: 665 678 39 Irigaray P, Lacomme S, Mejean L, and Belpomme D (2009) Ex vivo study of incorporation into adipocytes and lipolysis-inhibition effect of polycyclic aromatic hydrocarbons Toxicology Letters 187: 35 39 Richard F Oppeltz and Ismail Jatoi Năm 2011 Tobacco and the Escalating Global Cancer Burden Pubmed Central Regina M Benjamin 2010 A Report of the Surgeon General How Tobacco Smoke Causes Disease U.S Department of Health & Human Services Stephen S Hecht 2012 Lung Carcinogenesis by Tobacco Smoke National center for Biotechnology Information Erica A Golemis et al 2018 Molecular mechanisms of the preventable causes of cancer in the United States National center for Biotechnology Information Anuradha Ratna and Pranoti Mandrekar 2017 Alcohol and Cancer: Mechanisms and Therapies National center for Biotechnology Information Các trang web có liên quan IARC Monographs on the Identification of Carcinogenic Hazards to Humans – INTERNATIONAL AGENCY FOR RESEARCH ON CANCER (who.int) BioInitiative Report: A Rationale for a Biologically-based Public Exposure Standard for Electromagnetic Fields (ELF and RF) https://moh.gov.vn/ https://www.cancer.gov/ https://www.cancer.net/ 40 ... ung thư tác nhân môi trường gây 16 *Sự liên quan giữa việc thừa cân / béo phì, tiểu đường loại II và ung thư 17 2.3 Cơ chế sinh ung thư tác nhân môi trường 17 2.3.1 Cơ chế. .. PHẦN TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA 2.1 Định nghĩa chung 2.1.1 Ung thư là gì? 2.1.2 Sự khác biệt giữa tế bào ung thư. .. loại ung thư (bao gồm ung thư phổi, vú tuyến tiền liệt ) Vì vậy, tiểu luận sau thực nhằm cung cấp một nhìn tổng quan, tóm tắt ung thư gây tác nhân môi trường chế chúng PHẦN TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY