TIỂU LUẬN môn HỌC TỔNG QUAN cơ CHẾ gây UNG THƯ DO TÁC NHÂN môi TRƯỜNG gây RA

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC NÔNG LÂM TP HỒ CHÍ MINH KHOA KHOA HỌC SINH HỌC TIỂU LUẬN MÔN HỌC TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA Ngành học : CÔNG NGHỆ SINH HỌC Chuyên ngành : CÔNG NGHỆ SINH HỌC MƠI TRƯỜNG Mơn học : Ơ NHIỄM VÀ SỨC KHỎE CỘNG ĐỒNG Giảng viên : PGS.TS NGUYỄN BẢO QUỐC BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC NƠNG LÂM TP HỒ CHÍ MINH Tháng năm 2022 KHOA KHOA HỌC SINH HỌC TIỂU LUẬN MÔN HỌC Giảng viên hướng dẫn: PGS.TS Ngũn Bảo Q́c Nhóm sinh viên thực hiện: NHÓM Họ và tên MSSV Phạm Thùy Linh 20126288 Nguyễn Đông Thiên 20126363 Nguyễn Thị Mộng Huyền 20126263 Chữ ky MỤC LỤC DANH SÁCH CÁC TỪ VIẾT TẮT AhR thụ thể hydrocacbon aryl BBP benzyl butyl phthalate CMR chất gây ung thư, gây đột biến và gây độc CYP cytochrome P450 DEHP diethylhexyl phthalate EBV virus Epstein – Barr EMF trường điện từ HBV vi rút viêm gan B HCV vi rút viêm gan C HHV virus herpes người HIV vi rút suy giảm miễn dịch người HPV vi rút u nhú người HTLV-1 virus bạch huyết tế bào T người loại NAT N-acetyltransferase NOC hợp chất N-nitroso PAH hiđrocacbon thơm đa vòng PCB polychlorobiphenyl ROS loại oxy phản ứng UV tia cực tím PHẦN MỞ ĐẦU Ung thư là mối nguy đến sức khỏe đáng quan tâm bậc toàn cầu Theo thớng kê GLOBOCAN năm 2020, tình hình mắc và tử vong ung thư toàn giới đều có xu hướng tăng Ung thư là mợt những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu toàn giới Năm 2018, có 18,1 triệu ca mắc và 9,5 triệu ca tử vong liên quan đến ung thư toàn giới Đến năm 2040, số ca ung thư năm dự kiến tăng lên 29,5 triệu người và số ca tử vong ung thư lên 16,4 triệu người Tại Việt Nam, ước tính có 182.563 ca mắc và 122.690 ca tử vong ung thư Cứ 100.000 người có 159 người chẩn đoán mắc ung thư và 106 người tử vong ung thư Hiện nay, có 185/204 q́c gia có báo cáo thớng kê về tình hình bệnh ung thư theo GLOBOCAN Năm 2020, Việt Nam xếp thứ 91/185 về tỷ suất mắc và thứ 50/185 về tỷ suất tử vong 100.000 người Thứ hạng này tương ứng năm 2018 là 99/185 và 56/185 Như vậy, thấy là tình hình mắc và tử vong ung thư Việt Nam đều tăng nhanh Tình hình này tương tự với nhiều q́c gia giới, có q́c gia phát triển Anh, Pháp, Ý, Nhật Bản, Hàn Quốc, Thái Lan, Hoa Kỳ Nhìn chung, tỷ lệ ung thư cao q́c gia có dân sớ có tuổi thọ, trình đợ học vấn và mức sớng cao Nhưng đối với một số loại ung thư, chẳng hạn ung thư cổ tử cung, điều ngược lại là đúng, và tỷ lệ mắc bệnh cao q́c gia có dân sớ xếp hạng thấp về biện pháp này Trong tác nhân gây ung thư, yếu tố môi trường cho là có liên quan đến khoảng 80% đến 90% trường hợp ung thư, theo Viện Ung thư Quốc gia Trong nghiên cứu nhiều năm trở lại đây, nhà khoa học không ngừng nỗ lực tiếp tục nghiên cứu mối liên hệ giữa tác nhân môi trường (bao gồm chế đợ ăn ́ng, tiếp xúc với hóa chất ) và sự phát triển nhiều loại ung thư (bao gồm ung thư phổi, vú và tuyến tiền liệt ) Vì vậy, bài tiểu luận sau thực nhằm cung cấp mợt mợt nhìn tổng quan, tóm tắt về ung thư gây tác nhân môi trường chế chúng PHẦN TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA 2.1 Định nghĩa chung 2.1.1 Ung thư gì? Ung thư là q trình bệnh ly mợt sớ tế bào khỏi sự kiểm sốt, sự biệt hóa sinh ly tế bào, tiếp tục nhân lên không kiểm sốt và lây lan sang bợ phận khác thể Ung thư bắt đầu hầu hết mọi nơi thể người, tạo thành từ hàng nghìn tỷ tế bào Thơng thường, tế bào người phát triển và nhân lên (thơng qua mợt q trình gọi là phân chia tế bào) để hình thành tế bào thể cần chúng Khi tế bào già bị hư hỏng, chúng chết và tế bào thay vị trí chúng Đôi q trình có trật tự này bị phá vỡ và tế bào bất thường bị hư hỏng phát triển và nhân lên chúng không nên Những tế bào này hình thành khới u, là những cục mơ Các khới u là ung thư không phải ung thư (u lành tính) Các khối u ung thư lan vào xâm lấn vào mơ lân cận và di chuyển đến những nơi xa thể để hình thành khới u (mợt q trình gọi là di căn) Các khới u ung thư gọi là khới u ác tính Nhiều bệnh ung thư hình thành khối u rắn, những bệnh ung thư máu bệnh bạch cầu (Armitage, 1954) Các khối u lành tính không lây lan vào xâm lấn vào mô lân cận Khi loại bỏ, khối u lành tính thường không phát triển trở lại, khối u ung thư đơi có Tuy nhiên, khới u lành tính đơi tích lớn Mợt sớ gây triệu chứng nghiêm trọng đe dọa tính mạng, chẳng hạn khới u lành tính não Hình 2.1 Mợt tế bào ung thư phổi 2.1.2 Sự khác biệt giữa tế bào ung thư tế bào bình thường Tế bào ung thư khác với tế bào bình thường về nhiều mặt Ví dụ như: + Phát triển trường hợp khơng có tín hiệu cho biết chúng phát triển Các tế bào bình thường phát triển chúng nhận những tín hiệu này + Bỏ qua tín hiệu thông thường báo cho tế bào ngừng phân chia chết (mợt q trình gọi là trình chết tế bào theo chương trình, apoptosis) + Xâm nhập vào vùng lân cận và lây lan sang vùng khác thể Các tế bào bình thường ngừng phát triển chúng gặp tế bào khác, và hầu hết tế bào bình thường khơng di chuyển xung quanh thể Nguồn: Anne Weston, EM STP, The Francis Crick Institute/Science Photo Library + Khiến mạch máu phát triển về phía khối u Các mạch máu này cung cấp oxy và chất dinh dưỡng cho khối u và loại bỏ chất thải từ khối u + Ẩn khỏi hệ thống miễn dịch Hệ thống miễn dịch thường loại bỏ tế bào bị hư hỏng bất thường + Đánh lừa hệ thống miễn dịch để giúp tế bào ung thư tồn và phát triển Ví dụ, một số tế bào ung thư thuyết phục tế bào miễn dịch bảo vệ khới u thay cơng + Tích lũy nhiều thay đổi nhiễm sắc thể chúng, chẳng hạn sự nhân đôi và đoạn phần nhiễm sắc thể Một sớ tế bào ung thư có sớ lượng nhiễm sắc thể gấp đơi bình thường + Dựa vào loại chất dinh dưỡng khác với tế bào bình thường Ngoài ra, một số tế bào ung thư tạo lượng từ chất dinh dưỡng theo một cách khác với hầu hết tế bào bình thường Điều này cho phép tế bào ung thư phát triển nhanh Hình 2.2 Sự khác biệt giữa tế bào ung thư và tế bào thường2 2.1.3 Chất gây ung thư Các chất gây ung thư môi trường định nghĩa là vật chất, tác nhân ngoại sinh hóa học và sinh học gây ung thư sau xâm nhập vào thể qua một số đường có như: hơ hấp (chất gây nhiễm khơng khí), tiêu hóa (chất gây Ng̀n: https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/what-is-cancer#types nhiễm thực phẩm và chất phụ gia), qua da (bức xạ và mỹ phẩm), tình dục (vi rút), và bao gồm cả sự ô nhiễm thai nhi máu mẹ thai kỳ (Ferlay J, 2015) Tỷ lệ rủi ro chất gây ung thư môi trường cịn là mợt vấn đề tranh cãi Có hai cách hiểu trái ngược về sự phát triển tỷ lệ mắc bệnh ung thư Cách giải thích cổ điển cho chất gây ung thư môi trường tạo góp phần nhỏ vào những thay đổi về tỷ lệ mắc bệnh ung thư nói chung và làm tăng khả phát ung thư những ảnh hưởng liên quan đến thói quen sớng giải thích tỷ lệ mắc bệnh ung thư ngày càng tăng Cách giải thích khác cho sự tiếp xúc không tự nguyện với nhiều và đa dạng chất gây ung thư môi trường chiếm một lượng đáng kể việc gia tăng tỷ lệ mắc ung thư Ly thuyết này đưa từ kết quả quan sát môi trường thay đổi với sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh ung thư gần Các giả định bản về chất gây ung thư môi trường là chúng hoạt động liều lượng thấp, lặp lặp lại và phơi nhiễm mãn tính Hơn nữa, chất gây ung thư mơi trường hoạt động theo một số chế phân tử và tế bào phổ biến (Belpomme D, 2018) Có nhóm chất gây ung thư mơi trường bản như: *Nhóm tác nhân vật ly: Bức xạ ion hóa radon, tia cực tím từ ánh sáng mặt trời, uranium, xạ từ nguồn phát tia alpha, gamma, beta và tia X… *Nhóm tác nhân hóa học: Các hợp chất n-nitrosamine, amiăng, cadmium, benzen, vinyl clorua, niken và benzen và thuốc chứa khoảng 60 chất độc hóa chất gây ung thư mạnh, chất gây nhiễm nước uống (thạch tín), chất gây ô nhiễm thực phẩm (aflatoxin)… *Nhóm tác nhân sinh học: Nhiễm trùng từ một số vi khuẩn, vi rút ky sinh trùng và tác nhân gây bệnh vi rút u nhú người (HPV), vi rút EBV Epstein-Barr, viêm gan B và C… 2.1.4 Nguyên nhân gây ung thư Ung thư xảy bợ phận khác thể, có nhiều ngun nhân gây ung thư chủ yếu 22% tử vong là việc hút thuốc lá, 10% tử vong là ăn ́ng thiếu chất, béo phì, lười vận động, uống nhiều rượu một số nguyên nhân khác bao gồm tiếp xúc với xạ ion hóa, chất nhiễm mơi trường và nhiễm trùng Khoảng 15% ca mắc ung thư giới là một số bệnh nhiễm trùng viêm gan b, viêm gan c, nhiễm vi rút papillomavirus người, vi khuẩn helicobacter pylori, và vi rút suy giảm miễn dịch (HIV), vi rút Epstein – Barr (Forouzanfar MH, 2016) Những yếu tố này ít chịu trách nhiệm một phần nào việc biến đổi gen Di truyền dị tật, di truyền từ cha mẹ là nguyên nhân cho 5-10% ca mắc ung thư toàn giới 2.2 Một số loại bệnh ung thư hiện 2.2.1 Các loại bệnh ung thư phở biến Có 100 loại ung thư Các loại ung thư thường đặt tên theo quan mô nơi ung thư hình thành Ví dụ, ung thư phổi phổi, và ung thư não bắt đầu não Ung thư mơ tả loại tế bào hình thành chúng, chẳng hạn tế bào biểu mô tế bào vảy (ung thư biểu mô) 2.2.1.1 Ung thư biểu mô Ung thư biểu mô là loại ung thư phổ biến Chúng hình thành tế bào biểu mô, là những tế bào bao phủ bề mặt bên và bên ngoài thể Có nhiều loại tế bào biểu mơ, chúng thường có hình dạng giớng cợt quan sát kính hiển vi Các khối u ung thư bắt đầu loại tế bào biểu mơ khác có tên cụ thể: Ung thư biểu mô tuyến là ung thư hình thành tế bào biểu mơ sản xuất chất lỏng chất nhầy Các mơ có loại tế bào biểu mô này gọi là mô 10 một số loại phản ứng sinh học chẳng hạn độc tính di truyền, bãi bỏ quy định hệ thống miễn dịch và viêm và một số loại bệnh liên quan ung thư, đặc biệt là bệnh bạch cầu trẻ em, khối u não và ung thư biểu mơ vú Vì phản ứng sinh học liên quan đến EMF cực kỳ phức tạp, nên người ta cho rằng, theo đối với nguyên ly thứ hai nhiệt đợng lực học, chúng thực tế phụ thuộc vào entropy - nghĩa là cấu trúc thông tin - không phải hiệu ứng liên quan đến lượng, liên tiếp gây rối loạn điều hịa biểu sinh và rới loạn tổ chức mô tural Ở vậy, một khả gián tiếp chế phân tử để điều chỉnh biểu sinh, sự vô tổ chức khối u, và chất sinh ung thư là sản xuất gớc tự Điều này giải thích Các bệnh ung thư liên quan đến EMF dường cần một thời gian dài phơi nhiễm xạ ion hóa và liên quan đến EMF bệnh ung thư nhìn chung có liên quan đến mợt rủi ro tương đới Nhìn chung, giả thuyết liên quan đến xạ ung thư chiếm tới 10% tổng số ca ung thư Tuy nhiên, chưa có đánh giá rõ ràng về nguy quần thể này gây ra, điều này cần nghiên cứu thêm Nếu giả định khoảng 25% trường hợp ung thư nói chung có liên quan đến hút th́c lá, 15% là vi rút gây và 10% là phóng xạ, khoảng 50% tổng sớ ca ung thư là hóa chất gây và tỷ lệ ung thư mơi trường gây là 75% tổng số trường hợp ung thư 2.3.2.3 Các chất hóa học tởng hợp Thời đại hóa dầu và khía cạnh nguy hiểm khác cuộc cách mạng công nghiệp, với đầy đủ thiết bị vào giữa kỷ 20, gây những hậu quả hệ thống điện lượng, giao thông, nông nghiệp, thực phẩm, và sức khỏe; điều này gây trình tổng hợp, sản xuất và dẫn nhập vào mơi trường hàng triệu hàng chục nghìn xenobiotic nhân tạo khác hóa chất Các sản phẩm gây nhiễm khơng khí, đất, nước, thực phẩm và là những chất nhiễm khó phân hủy môi trường sống Nhiều chất ô nhiễm là chất gây ung thư, gây đột biến gen và gây qi thai, hoạt đợng chất gây đợt biến, chất thúc đẩy khối u cả hai, chất gây dị ứng, chất gây ung thư Chúng đóng mợt vai trị quan trọng sự đời nhiều bệnh ung thư và giải thích cho tỷ lệ mắc ngày 23 càng tăng Nhiều loại hóa chất xenochemicals và chất hóa học khác gây ung thư đợng vật và người Mơ hình đợng vật thí nghiệm sinh sản mọi loại ung thư chính người, cho thấy sự xuất chất gây ung thư hóa học gây khối u đặc hiệu quan Tổn thương DNA liên quan đến hóa chất xảy trực tiếp từ tiếp xúc với môi trường, gián tiếp sau q trình trao đổi chất hoạt hóa xenochemicals đối với phản ứng phân tử DNA Điều kiện bản để kích hoạt và phá hủy DNA là chất gây ung thư hóa học ngoại sinh xâm nhập vào tế bào Tất cả các sinh vật không phải thực vật sử dụng màng tế bào chúng một rào cản thấm kỵ nước để kiểm sốt truy cập vào milieu nợi bợ chúng Khuếch tán qua màng tế bào chất ô nhiễm phân cực (ưa nước) trung gian thông qua vận chuyển protein chọn lọc cụ thể chất nền từ milieu ngoại bào, hợp chất phân cực nhập ô chúng không bộ chuyển đổi cụ thể nhận dạng Nếu chúng khơng chuyển hóa thành phân tử phân cực enzym giải độc cụ thể, chất nhiễm khơng phân cực (hydrophobic) xâm nhập vào tế bào Vì sinh vật thường khơng thể chuyển hóa hoàn toàn người tạo chất ô nhiễm không cực, nhiều chất số chúng, chẳng hạn đa vòng hydrocacbon thơm (PAHs), dioxin và poly chlorobiphenyls (PCB), xâm nhập vào tế bào, đặc tính ưa béo; chúng tích tụ sinh học muộn mô mỡ sinh vật đa bào và làm nhiễm nhiều hệ sinh thái nhiệt đới việc bao gồm toàn bộ chuỗi thức ăn người 2.3.2.4 Bổ sung DNA đột biến Một thuộc tính bản và cụ thể chính ngoại sinh chất gây ung thư hóa học là chúng tạo chất ổn định và chất đảo ngược - nghĩa là, liên kết cợng hóa trị với đại phân tử - nhiều DNA sớ bổ sung sửa chữa chính xác hệ thống sữa chữa; nội sinh trước chất gây ung thư hóa học tạo thành chất bổ sung (đặc biệt là DNA sản phẩm) mà thơng thường dễ dàng sửa chữa Nguyên nhân là hầu hết chất gây ung thư ngoại sinh chất chuyển hóa chúng là electrophin 'cứng' có 24 thể tạo vị trí nucleophilic 'cứng' một cách đảo ngược DNA, phân tử nội sinh al dehyde khơng bão hịa và xeton là electrophin 'mềm' phản ứng thuận nghịch với nucleophile 'mềm' DNA Tại có mới tương quan tớt giữa khả hình thành chất bổ sung DNA ổn định và khả tạo khối u động vật, DNA coi là mục tiêu cuối cho hầu hết chất gây ung thư hóa học Chất gây ung thư đợt biến chuyển nhóm alkyl đơn giản (phức tạp) arylalkyl sang vị trí cụ thể DNA, chuyển nhựa arylamine vào DNA Kích hoạt trao đổi chất để tạo tác nhân alkyl hóa phản ứng DNA và arylalkyl hóa liên quan đến q trình oxy hóa ngun tử cacbon, để tạo chất arylam hóa phản ứng DNA, liên quan đến q trình oxy hóa khử nguyên tử nitơ Các tác nhân arylalkyl hóa là PAH, NOC và chất béo epoxides, trong số chất arylamin là AAs và HAAs và aminoazodyes Hóa chất phản ứng DNA thường là đợt biến, nói tính di truyền carcino nhiều là đột biến Trong một phân tích hàng loạt chất hóa học, 16% chất gây ung thư thử nghiệm khơng tìm thấy là chất gây đột biến, 66% chất không gây ung thư tìm thấy là chất gây đợt biến Hơn nữa, tác đợng lẫn chất gây ung thư độc tố gen với DNA cho là không phải ngẫu nhiên, người ta đưa giả thuyết chất xenochemical gây đột biến gây mợt sớ đợt biến cụ thể và tái tạo Trên thực tế, giả thuyết “dấu vân tay” này chưa xác thực, hầu hết hóa chất xenochemical gây đợt biến thực sự hình thành mợt sớ loại đợt biến tùy thuộc vào cấu trúc DNA, loại và vị trí sản phẩm cộng thêm Kích hoạt chuyển hóa chất gây ung thư hóa học môi trường qua một số đường trao đổi chất kích hoạt giải độc chất gây ung thư hóa học ngoại sinh Những đường này phức tạp và có tính tương tác Nhiều enzym liên quan đến những đường này là cảm ứng và hoạt đợng chúng bị thay đổi tiếp xúc với môi trường bổ sung, hormone và chế độ ăn uống, làm tăng thêm sự phức tạp cho q trình sinh ung thư hóa học Thơng thường, vật chủ có khả giải đợc nhiều chất nhiễm mơi trường hóa học nhờ enzym pha I, II, III và protein 25 khác protein xả GSH và ATP-binding cassette (ABC); tất cả đều tham gia vào q trình chuyển hóa xenobiotics Tuy nhiên, q trình này, chất gây ung thư biến đổi thành chất gây ung thư hoạt động - chính xác là thành chất xúc tiến chất gây đột biến một số enzym Một chế chung bản trình chuyển đổi sinh học đưa ra một phân tử mẹ - thường là mợt electrophin 'mềm' - chuyển đổi thành mợt chất chuyển hóa oxy hóa, là mợt electrophin 'cứng', để phân tử mẹ và chất chuyển hóa oxy hóa biểu khả nhiễm điện phân biệt Do đó, sự khác biệt về điện tích này giải thích cho việc hạt nhân khác phân tử mẹ và chất chuyển hóa nó, và dự đốn liệu phân tử nào là mợt sản phẩm bổ sung cho DNA Trong số enzym giải độc giai đoạn I, chủ yếu góp phần kích hoạt chất gây ung thư hóa học là hệ thớng CYP hoạt động với enzym liên hợp pha II N-acetyl transferase (NAT) và sul fotransferase, là những enzym nội bào quan trọng kích hoạt chất gây ung thư phổ biến khắp mọi nơi Hệ thống CYP, bao gồm 40 đồng dạng, kích hoạt PAH trọng lượng phân tử cao (hơn vòng; h PAH), nitrosamine và NOC khác, AAs và HAAs, peroxidase (enzyme pha I) kích hoạt AAs Ngoài ra, kiểu hình q trình kích hoạt chuyển hóa chậm nhanh dẫn đến bệnh ung thư khác Mợt kiểu gen lặn chậm acetyl hóa liên quan đến NAT1 phát có liên quan đến nghề nghiệp gây ung thư bàng quang công nhân nḥm tiếp xúc với AA, kiểu hình acetylator nhanh chiếm ưu về mặt kiểu gen, liên quan đến cả NAT1 và NAT2 phát có liên quan đến ung thư ṛt kết những người trước dùng HAA chế độ ăn uống 2.3.2.5 Kim loại kim loại nặng môi trường Một số kim loại và kim loại nặng IARC đánh giá là chất gây ung thư định xảy ra, tác dụng chúng không rõ ràng Kim loại và kim loại nặng hoạt đợng chất gây ung thư cách kích hoạt chất gây ung 26 thư gan cách tăng tác dụng thúc đẩy es trogens Chúng hoạt đợng cách thay kim loại tạo phức với enzym tự nhiên, làm vơ hiệu hóa đường meta bolic và chức enzym quan trọng Các kim loại và kim loại gây ung thư, chẳng hạn asen, cadmium và niken, và một số chất gây ung thư giả định coban và chì ức chế proteins sửa chữa DNA có chứa kẽm Tổn thương protein sửa chữa DNA coi là mợt chế q trình sinh ung thư Hơn nữa, một số kim loại và kim loại nặng gây đợt biến thơng qua chế khác Thật vậy, nhiều người số họ tương tác với DNA (Hinson JA, 1992) Các hợp chất kim loại crom (VI) tế bào hấp thụ dạng anion cromat và bị khử nội bào thông qua chất trung gian phản ứng thành Cr (III) bền, tương tác trực tiếp với DNA Các chất trung gian Cr (III) này ảnh hưởng đến DNA cách chấm dứt trình chép làm giảm đợ trung thực q trình chép, dẫn đến đợt biến Cr (III) hình thành DNA-protein và DNA-axit amin và liên kết chéo glutathione Các hợp chất bạch kim (tức là cis-diaminedichloroplatinum) là những chất phá vỡ sợi DNA biết đến nhiều Chúng hình thành liên kết chéo DNA và liên kết chéo DNA-protein dẫn đến đột biến Có chứng cho thấy niken hoạt động thông qua chế biểu sinh liên quan đến vùng dị sắc bộ gen Cuối cùng, nhiều nghiên cứu tập trung vào khả gây ung thư kim loại gây ra, nhấn mạnh vai trò gen đột biến kim loại sắt, đồng, crom, niken, cadmium và asen trình sinh ung thư, thơng qua việc sản xuất ROS Sự hình thành gốc tự qua trung gian kim loại thực sự gây biến đổi khác sở DNA và thay đổi phân tử nợi bào khác góp phần tạo ung thư Mợt ví dụ điển hình là bệnh ung thư bệnh bụi phổi amiăng gây gây sự tạo gốc tự do sự diện sắt oxydative 2.3.2.6 Thuốc lá Khói th́c là mợt hỗn hợp phức tạp 7000 chất hóa học bao gồm nhiều chất gây ung thư phổi có đợc tính gen Các chất hóa học khói th́c nhanh chóng từ phổi vào máu bạn Sau đó, máu chảy qua đợng mạch bạn Nó 27 mang chất hóa học đến mơ tất cả bợ phận thể bạn Khi những hóa chất này sâu vào mô thể bạn, chúng gây tổn thương Cơ thể bạn phải chiến đấu để chữa lành những tổn thương bạn hút th́c Theo thời gian, tổn thương dẫn đến bệnh tật DNA là “sổ tay hướng dẫn” tế bào Nó kiểm sốt sự phát triển và chức bình thường tế bào Khi DNA bị hư hỏng, mợt tế bào bắt đầu phát triển ngoài tầm kiểm sốt và tạo mợt khới u ung thư (Richard F, 2011) Điều này xảy chất đợc khói th́c phá hủy thay đổi hướng dẫn tế bào Điếu thuốc bạn hút làm hỏng DNA bạn theo cách dẫn đến ung thư Bình thường, hệ thớng miễn dịch bạn giúp bảo vệ bạn khỏi ung thư Nó gửi máy bay chiến đấu khới u để công và tiêu diệt tế bào ung thư Tuy nhiên, nghiên cứu cho thấy chất đợc khói th́c làm suy yếu chiến binh chống khối u Khi điều này xảy ra, tế bào tiếp tục phát triển mà không bị dừng lại Vì ly này, hút th́c gây ung thư và sau ngăn thể bạn chớng lại Hít phải khói th́c bạn mắc bệnh ung thư đặc biệt nguy hiểm Nghiên cứu cho thấy khói th́c giúp khới u phát triển Nó làm tác dụng hóa trị Hình 2.4 Cơ sở phân tử cho khả gây ung thư khói th́c lá4 Nicotine khơng phải là chất gây ung thư Nhưng lần hút điếu thuốc dẫn đến việc cung cấp một hỗn hợp chất gây ung thư và chất độc hại với Nguồn: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click %20on%20image%20to%20zoom&p=PMC3&id=3479369_nihms407102f1.jpg 28 nicotine Trong khói th́c chứa 73 hợp chất coi là chất gây ung thư cho động vật thí nghiệm người Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế Glutathione S-transferase và UDP-glucuronosyl transferase, xúc tác chuyển đổi chúng thành dạng hòa tan nước hơn, giải đợc và dễ dàng bài tiết Nhưng trình này, chất trung gian phản ứng cacbocation epoxit tạo và hợp chất electrophin này phản ứng với vị trí nucleophin DNA nguyên tử nitơ oxy deoxyguanosine và sở DNA khác Kết quả là sự hình thành sản phẩm bổ sung DNA quan trọng trình gây ung thư Chúng ta biết việc bổ sung DNA là quan trọng q trình tiến hóa quy định sự phát triển enzym sửa chữa DNA sửa chữa DNA bị hư hỏng Những người mắc hội chứng gặp thiếu khả sửa chữa DNA, chẳng hạn Xeroderma pigmentosum, dễ bị ung thư Nếu phần bổ sung DNA không sửa chữa, chúng gây mã sai trình chép DNA polymerase bỏ qua xúc tác cho việc chèn nhầm bazơ đối diện với phần cộng (Regina M, 2010) Kết quả là một đột biến vĩnh viễn Nếu đột biến này xảy vùng quan trọng gen gây ung thư KRAS gen ức chế khối u TP53, kết quả phủ nhận là chế kiểm sốt tăng trưởng tế bào bình thường và phát triển ung thư Nhiều nghiên cứu gần sử dụng phương pháp giải trình tự hệ chứng minh sự diện hàng nghìn đợt biến phổi những người hút thuốc, bao gồm cả gen điều hòa tăng trưởng quan trọng, thường gặp là KRAS và TP53, những gen khác Mợt sớ thành phần khói th́c nicotine và nitrosamine dành riêng cho thuốc liên kết trực tiếp với chất tiếp nhận tế bào mà q trình kích hoạt trao đổi chất Điều này dẫn đến việc kích hoạt Akt, PKA và đường khác góp phần vào trình gây ung thư Hơn nữa, khói th́c có chứa hợp chất gây viêm dẫn đến tăng sinh tế bào phổi, chất đồng gây ung thư, chất kích thích khối u, chất gây tổn thương oxy hóa và methyl hóa gen, tất cả q trình chắn góp phần vào sự phát triển ung thư phổi (Stephen S, 2012) * Các chế riêng biệt được xác định hoặc liên quan 29 Hình 2.5 Phản ứng tế bào đới với khói th́c lá5 ( A ) Khói th́c chứa> 70 chất gây ung thư phân loại ( Hecht và Szabo 2014); hiển thị là năm hợp chất có liên quan mạnh mẽ đến q trình gây đợt biến: benzo (a) pyrene (BaP), NNK có nguồn gớc từ nicotine, N-nitrosodimethylamine (NDMA), 4-aminobiphenyl (4-ABP) và N-nitrosonornicotine (NNN) Nhiều hợp chất khói th́c chuyển hóa cytochrome P450, tạo phân tử có gớc điện hướng phản ứng cao (Thanh màu đen) Các cấu trúc phân tử đại diện với đơn vị electron tạo từ hóa chất chuyển hóa P450 Các đơn ngun Ng̀n: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6075032/ 30 electron dễ dàng tương tác với DNA để tạo thành sản phẩm bổ sung DNA Các sản phẩm bổ sung DNA sửa chữa để sửa chữa chướng ngại vật và thiết lập lại DNA “bình thường”; điều này thường đạt nhờ bộ máy sửa chữa tế bào thơng qua mợt q trình gọi là sửa chữa cắt bỏ nucleotide (NER) Tuy nhiên, việc sửa chữa không thành công và tế bào khơng trải qua q trình apoptosis, đợt biến ung thư vĩnh viễn thiết lập (B ) Sửa đổi biểu sinh thường đề cập đến trình không trực tiếp làm thay đổi thông tin di truyền mã hóa DNA mà là thay đổi tính sẵn có gen để phiên mã; ví dụ, cách bổ sung biến đổi metyl acetyl đảo ngược đới với DNA histon Tiếp xúc mãn tính với khói th́c làm thay đổi rộng rãi hệ biểu sinh tế bào mô bị ảnh hưởng, với những thay đổi đặc trưng, bao gồm tượng siêu methyl hóa đảo CpG (các vùng có nhiều cytosine và guanin phân tách mợt nhóm photphat, thường tìm thấy gần chất kích thích gen) Q trình tăng methyl hóa này, nói chung bới cảnh đợt biến thuốc gây ra, dẫn đến giảm biểu gen quan trọng để ức chế khối u và chứng minh là góp phần đáng kể vào việc hình thành khới u phổi Dư lượng metyl hóa (các vòng tròn đen lấp đầy) thường tạo hoạt động enzym methyltransferase (ví dụ: DNMT1 và EZH2) và hạn chế phiên mã protein ức chế tăng trưởng (C) Khói th́c gây phản ứng viêm liên quan đến cả tế bào biểu mơ và tế bào miễn dịch Các hóa chất khói th́c gây sự sản sinh protein liên quan đến xơ hóa, bật là TGF-β (yếu tố tăng trưởng biến đổi β); một số cytokine có hoạt tính cao và chất điều hịa hệ thống miễn dịch (ví dụ, IL-8, protein chemokine motif CXC [CXC], TNF-α, và những loại khác); và giải phóng oxit nitric (NO) Điều này gây q trình xơ hóa và tái tạo lại chất nền ngoại bào (ECM), tạo một môi trường vi mô thuận lợi cho q trình hình thành khới u (MMPs) Ma trận metalloproteinase; (LTB4) leukotriene B4 2.3.2.7 Rượu bia Cơ chế hình thành ung thư rượu chưa hiểu đầy đủ, sự kiện xảy bao gồm tác dụng gây độc gen acetaldehyde, cytochrome P450 2E1 31 (CYP2E1) tạo loại oxy phản ứng, chuyển hóa khơng ổn định folate và retinoids, tăng estrogen và đa hình di truyền Sau là tóm tắt những tác đợng việc ́ng rượu đới với nguy phát triển ung thư và chế phân tử bản Trước đây, etanol coi là chất gây ung thư không phải chất gây ung thư, khơng thể gây khới u đợng vật dùng mợt Điều này rượu sử dụng với tác nhân gây ung thư khác (tức là chất gây ung thư), thúc đẩy sự phát triển ung thư Hầu hết nghiên cứu cho thấy rượu một chất gây ung thư “không hoàn chỉnh” gây đợt biến tăng cường sự phát triển khối u kết hợp với liều lượng nhỏ chất gây ung thư khác Một số nghiên cứu báo cáo việc sử dụng đồng thời thay ethanol với chất gây ung thư hóa học làm trầm trọng thêm trình sinh ung thư, đặc biệt UADT, tuyến vú, gan và ruột già dẫn đến việc thúc đẩy khối u Tuy nhiên, nhiều thí nghiệm in vivo gần chuột và chuột lớn cho uống rượu nước uống chúng xác định ethanol là chất gây ung thư trực tiếp Tóm lại, rượu dường đóng mợt vai trị nhiều mặt q trình sinh ung thư (Erica A,2018) Tuy nhiên, dữ liệu đáng kể xác nhận vai trị là chất khởi phát khối u và / sự tiến triển khối u những bệnh nhân mắc bệnh ung thư khác chưa giải thích rõ ràng và cần phải điều tra sâu rộng * Cơ chế phân tử tiềm ẩn Ethanol loại bỏ thông qua trình oxy hóa thành acetaldehyde ADH và acetaldehyde sau chuyển thành axetat aldehyde dehydrogenase (ALDH) Nhiều nghiên cứu khác tỷ lệ không cân đối giữa hoạt động ADH và ALDH đóng mợt vai trị quan trọng ung thư rượu gây Hoạt tính cao đáng kể đồng dạng khác báo cáo ung thư thực quản, ung thư gan và ung thư cổ tử cung Sự xáo trộn giữa hoạt đợng ADH và ALDH tế bào ung thư là tính đa hình gen liên quan trình bày chi tiết sau Các chế sinh ung thư etanol tóm tắt hình sau: 32 Hình 2.6 Cơ chế sinh ung thư rượu6 Ethanol bị oxy hóa thành acetaldehyde ADH, chất này hoạt động một chất gây ung thư và liên kết với DNA Quá trình trao đổi chất này thay đổi sự đa hình đợt biến gen mã hóa enzym chuyển hóa Acetaldehyde tạo thành sản phẩm cợng gợp với gốc phản ứng (ví dụ, chất cộng malondialdehyde) tác dụng lên protein, làm trung gian cho trình peroxy hóa lipid và q trình oxy hóa axit nucleic Uống rượu mức dẫn đến cảm ứng đường CYP2E1 và gián tiếp góp phần vào sự phát triển acetaldehyde và sản xuất ROS Rượu mức làm tăng sự dị hóa axit retinoic CYP2E1 rượu gây Sự tương tác retinoids với đường tín hiệu khác nhau, bao gồm cả tín hiệu Ng̀n: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5618242/#:~:text=The%20most%20probable %20mechanism%20underlying,play%20a%20role%20%5B13%5D 33 estrogen, thúc đẩy sự tăng sinh và biến đổi ác tính tế bào tiền ung thư (Anuradha R, 2017) 34 PHẦN KẾT LUẬN Ung thư tiếp tục là kẻ giết người toàn cầu, bất chấp cánh cổng khổng lồ nghiên cứu và phát triển điều trị chống ung thư Nhiều báo cáo khoa học vi khuẩn gây góp phần vào 15% 25% bệnh ung thư chẩn đoán toàn cầu và nữa nước phát triển Bởi tất cả loại chất gây ung thư mơi trường đều tạo ROS, người ta đề xuất gớc tự là trung tâm q trình sinh ung thư thơng qua gây đợt biến trực tiếp và gián tiếp và cảm ứng thúc đẩy Như đề cập trên, rõ ràng là tác dụng gây ung thư cho là phụ thuộc mật thiết vào nồng độ nội bào gốc tự Tuy nhiên, thử nghiệm in vitro và in vivo về oxy hóa nợi bào khơng đủ để gây nguyên nhân là gốc tự gây đột biến và sinh ung thư Người ta quan sát thấy nhiều chất kích thích khới u có tác dụng ức chế mạnh mẽ chế bảo vệ chớng oxy hóa tế bào, việc thiếu chất chớng oxy hóa chế đợ ăn ́ng dường liên quan đến không 5% trường hợp ung thư nói chung và việc sử dụng chất chớng oxy hóa khơng chứng minh là gây tác dụng chớng ung thư phịng ngừa Tuy nhiên, tất cả khía cạnh đe dọa cuộc sớng, phịng bệnh chữa bệnh Chiến lược chớng ung thư hiệu quả quan chức nhà nước phải là giảm sản xuất chất gây ung thư môi trường 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO Armitage P and Doll R (1954) The age distribution of cancer and a multistage theory of carcinogenesis British Journal of Cancer 8: 12 Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D and Bray F: Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 Int J Cancer 2015; 136: E359-E386 Belpomme D, Irigaray P, and Hardell L (2008) Electromagnetic fields as cancer-causing agents Environmental Research 107: 289 290 Forouzanfar MH, Afshin A, Alexander LT, Anderson HR, Bhutta ZA, Biryukov S and Charlson FJ: Global, regional, and national comparative risk assessment of 79 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 The Lancet 2016; 388(10053): 1659-24 Belpomme D, Irigaray P, Hardell L, et al (2007) The multitude and diversity of environmental carcinogens Environmental Research 105: 414 429 Leitch A: A British Medical Association Lecture on the experimental inquiry into the causes of cancer Br Med J 1923; 2: 1-7 Belpomme D, Irigaray P, Sasco AJ, et al (2007) The growing incidence of cancer: Role of lifestyle and screening detection (Review) International Journal of Oncology 30: 1037-1049 Belpomme D, Irigaray P, Ossondo M, et al (2009) Prostate cancer as an environmental disease: An ecological study in the French Caribbean islands, Martinique and Guadeloupe International Journal of Oncology 34: 1037 1044 Dreher D and Junod AF (1996) Role of oxygen free radicals in cancer development European Journal of Cancer 32A: 30 38 Hanahan D and Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer Cell 100: 57 70 http://www.cancer.gov/about-cancer/typesofcancer Hinson JA and Roberts DW (1992) Role of covalent and noncovalent interactions in cell toxicity: Effects on proteins Annual Review of Pharmacology and Toxicology 32: 471 510 Irigaray P, Mejean L, and Laurent F (2005) Behaviour of dioxin in pig adipocytes Food Chemical and Toxicology 43: 457 460 Irigaray P, Ogier V, Jacquenet S, et al (2006) Benzo[a]pyrene impairs beta-adrenergic stimulation of adipose tissue lipolysis and causes weight gain in mice A novel molecular mechanism of toxicity for a common food pollutant FEBS Journal 273: 1362 1372 Irigaray P, Newby JA, Lacomme S, and Belpomme D (2007) Overweight/obesity and cancer genesis: More than a biological link Biomedicine and Pharmacotherapy 61: 665 678 36 Irigaray P, Lacomme S, Mejean L, and Belpomme D (2009) Ex vivo study of incorporation into adipocytes and lipolysis-inhibition effect of polycyclic aromatic hydrocarbons Toxicology Letters 187: 35 39 Richard F Oppeltz and Ismail Jatoi Năm 2011 Tobacco and the Escalating Global Cancer Burden Pubmed Central Regina M Benjamin 2010 A Report of the Surgeon General How Tobacco Smoke Causes Disease U.S Department of Health & Human Services Stephen S Hecht 2012 Lung Carcinogenesis by Tobacco Smoke National center for Biotechnology Information Erica A Golemis et al 2018 Molecular mechanisms of the preventable causes of cancer in the United States National center for Biotechnology Information Anuradha Ratna and Pranoti Mandrekar 2017 Alcohol and Cancer: Mechanisms and Therapies National center for Biotechnology Information Các trang web có liên quan IARC Monographs on the Identification of Carcinogenic Hazards to Humans – INTERNATIONAL AGENCY FOR RESEARCH ON CANCER (who.int) BioInitiative Report: A Rationale for a Biologically-based Public Exposure Standard for Electromagnetic Fields (ELF and RF) https://moh.gov.vn/ https://www.cancer.gov/ https://www.cancer.net/ 37 ... cung cấp mợt mợt nhìn tổng quan, tóm tắt về ung thư gây tác nhân môi trường chế chúng PHẦN TỔNG QUAN CƠ CHẾ GÂY UNG THƯ DO TÁC NHÂN MÔI TRƯỜNG GÂY RA 2.1 Định nghĩa chung 2.1.1 Ung thư. .. bệnh ung thư tác nhân môi trường gây Các chất gây ung thư mơi trường gây ung thư thơng qua việc gây mợt sớ tình trạng bệnh ly viêm và ức chế miễn dịch Các vi rút không gây ung thư vi rút gây. .. chất gây ung thư, đặc biệt là chất gây ung thư môi trường, thay đổi khả gây độc gen không gây độc cho gen chúng Chất gây ung thư độc tố gen là chất gây ung thư trực tiếp gây tổn thư? ?ng