(LUẬN văn THẠC sĩ) tổng hợp 5 formyl 2,4 dimethyl 1h pyrrole 3 carboxylic acid làm các tác nhân điều chế thuốc sunitinib chống ung thư

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN LƢƠNG THỊ MỸ HẠNH TỔNG HỢP 5-FORMYL-2,4-DIMETHYL-1H-PYRROLE-3CARBOXYLIC ACID LÀM CÁC TÁC NHÂN ĐIỀU CHẾ THUỐC SUNITINIB CHỐNG UNG THƢ Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS Trần Thị Thanh Vân Hà Nội - 2016 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com LỜI CẢM ƠN Để có đƣợc điều kiện thực luận văn nhƣ hồn thành chƣơng trình học thạc sỹ Trƣờng Đại học Khoa học Tự Nhiên-Đại học Quốc Gia Hà Nội, em nhận đƣợc dạy tận tình với kinh nghiệm quý báu từ thầy (cô) khoa Hóa học Đại học Khoa học Tự Nhiên - Đại học Quốc Gia Hà Nội Em xin đƣợc gửi lời cảm ơn chân thành đến: - Ban Giám Hiệu thầy (cô) trƣờng Đại học Khoa học Tự Nhiên-Đại học Quốc Gia Hà Nội tạo cho em mơi trƣờng học tập tích cực chủ động - Các thầy (cơ) mơn hóa học Hữu cơ, thầy (cơ) ngƣời truyền dạy cho em kiến thức chun mơn q báu hành trang sống công việc sau em Đặc biệt, em xin đƣợc gửi lời cảm ơn chân thành tới cô giáo, TS Trần Thị Thanh Vân, TS Mạc Đình Hùng, thầy bảo cho em nhiều kiến thức Hóa Hữu ngƣời tận tình hƣớng dẫn, bảo, giúp đỡ em suốt trình thực luận văn Bên cạnh đó, em xin đƣợc gửi lời cảm ơn chân thành đến quý thầy (cô) anh chị phịng thí nghiệm nhiệt tình giúp đỡ em thực hiên thành cơng luận văn thạc sỹ Em xin đƣợc gửi lời cảm ơn tới gia đình bạn bè em, ngƣời động viên chỗ dựa vững suốt thời gian qua… Em xin chân thành cảm ơn Hà Nội, 2016 Lƣơng Thị Mỹ Hạnh TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com Mục lục LỜI CẢM ƠN .1 Mục lục DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG VÀ HÌNH MỞ ĐẦU .7 CHƢƠNG I: TỔNG QUAN .9 1.1 Tổng quan Sunitinib .9 1.2 Tổng quan 5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid 13 1.2.1 Các loại phản ứng cần sử dụng để tổng hợp 5-formyl-2,4-dimethyl- 1H-pyrrole-3-carboxylic acid 14 1.2.2 Các phản ứng khác tổng hợp pyrrole 17 1.2.3 Các ví dụ thực nghiệm tổng hợp dẫn xuất pyrrole .18 1.2.4 Các phản ứng formyl hóa 19 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 Các phƣơng pháp tổng hợp Sunitinib có sử dụng chất trung gian 5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid 27 2.1.1 Tổng hợp Sunitinib phản ứng đóng vịng pyrrole trƣớc thực phản ứng tạo liên kết amide .27 2.1.2 Tổng hợp Sunitinib sử dụng phản ứng đóng vịng pyrrole sau thực phản ứng tạo liên kết amide 33 2.2 Thực nghiệm 38 2.2.1 Sơ đồ tổng hợp ngƣợc trình thực nghiệm 39 2.2.2 Thực nghiệm 39 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 44 3.1 Lựa chọn quy trình tổng hợp 44 3.2 Kết tổng hợp 3,5-dimethyl-1H-pyrrole-2,4-dicarboxylic acid 2-tert-butyl ester 4-ethyl ester (5) 44 3.3 Kết tổng hợp 2,4–dimethyl-1H–pyrrole–3-carboxylic acid ethyl ester (6) 47 3.4 Kết tổng hợp 5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester (20) 48 3.5 Kết tổng hợp 5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (7) 50 3.6 Biện luận chung 51 KẾT LUẬN .54 TÀI LIỆU THAM KHẢO 55 PHỤ LỤC 58 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT CDI: Chất ức chế phản ứng đề cacboxyl hóa (decarboxylaze inhibitor) 13 CNMR: Phổ cộng hƣởng từ Carbon-13 (Carbon-13 Nuclear Magenic Resonance Spectroscopy) CYP: Cytochrome DCC: N,N’-Dicyclohexyl Carbodiimide DMF: Dimethylformamide DMSO: Dimetyl sulfoxide EDC: 1-ethyl-3-carbodiimide EtOH: Ethanol GIST : Khối u ác tính mơ đệm đƣờng tiêu hóa (gastrointestinal stromal tumor) HOAc: Acid acetic H NMR: Phổ cộng hƣởng từ proton (Proton Nuclear Magenic Resonance Spectroscopy ) MRCC: Ung thƣ biểu mô tế bào thận di (metastatic renal cell carcinoma) PDGFRα: Tiểu cầu có nguồn gốc từ thụ thể yếu tố tăng trƣởng α (Platelet-derived growth factor receptor, alpha) PDGFRβ: Tiểu cầu có nguồn gốc từ thụ thể yếu tố tăng trƣởng β (Platelet-derived growth factor receptor, beta) RTKs: tế bào ung thƣ làm rối loạn điều hịa đích TEA: Triethanolamine THF: Tetrahidrofurane VEFG: Yếu tố tăng trƣởng nội mô mạch máu (Vascular endothelial growth factor) TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1: Quy trình tổng hợp Sunitinib phản ứng Knorr 26 Hình 2: Tổng hợp Sunitinib từ Ethyl acetoacetate 28 Hình 3: Quy trình tổng hợp Sunitinib theo Knoevenagel 29 Hình 4: Tổng hợp Sunitinib sử dụng xúc tác CDI/THF 30 Hình 5: Tổng hợp Sunitinib theo EP 274 303 B1 31 Hình 6: Tổng hợp Sunitinib theo Rajappa Vaidyanathan 32 Hình 7: Tối ƣu hóa phản ứng đóng vịng Pyrrole 34 Hình 8: Dimer (17) phản ứng decarboxyl hóa 35 Hình 9: Tổng hợp Sunitinib theo Ji-Quan Wang 36 Hình 10: Chuyển hóa dẫn xuất Nitro Sunitinib 37 Hình 11 : Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton chất (5) 45 Hình 12 : Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C chất (5) 45 Hình 13: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton chất (6) 46 Hình 14: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C chất (6) 47 Hình 15: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton chất (20) 48 Hình 16: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C chất (20) 48 Hình 17: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton chất (7) 49 Hình 18: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C chất (7) 50 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com MỞ ĐẦU Với số lƣợng bệnh nhân đƣợc phát mắc bệnh ung thƣ số ca tử vong ung thƣ tăng đột biến vài năm trở lại ung thƣ đƣợc xem bệnh xã hội thời đại TS Rosalie David – trƣờng đại học Mancheste – Anh TS Michael Zimmermann – trƣờng đại học Villanova nghiên cứu khẳng định: sống xã hội thời đại góp phần đẩy mạnh hình thành nhiều yếu tố gây bệnh ung thƣ Các loại hoá chất độc hại từ sản phẩm gia dụng, tia cực tím, khói bụi cơng nghiệp, mơi trƣờng sống bị nhiễm, thói quen sinh hoạt thiếu khoa học, bia rƣợu, thuốc lá… đẩy nhanh số ca mắc bệnh ung thƣ khắp giới [1] WHO dự kiến vòng 20 năm ca ung thƣ toàn giới tăng lên 57% [3] Một báo cáo gần Cơ quan Nghiên cứu Ung thƣ Quốc tế (IARC) công bố vào trung tuần tháng 12 năm 2013 cho thấy ung thƣ trở thành gánh nặng toàn cầu thời gian qua với số ca tử vong ung thƣ tăng từ 7,6 triệu ca điều tra năm 2008 lên đến triệu ca điều tra năm 2012[3] Nghiên cứu thực 184 nƣớc với 28 loại ung thƣ, cho thấy năm 2012 có 14 triệu ca ung thƣ Con số nghiên cứu năm 2008 12,7 triệu ca Nghiên cứu ƣớc tính có khoảng 32,6 triệu ngƣời tồn giới độ tuổi 15, sống đƣợc chẩn đốn bị ung thƣ vịng năm trƣớc Hơn nửa số ca ung thƣ số ca tử vong ung thƣ đến từ khu vực phát triển số tiếp tục tăng năm 2025 [3] Các nhà nghiên cứu dự đoán đến năm 2025, ca ung thƣ toàn giới tăng lên 19,3 triệu ca nguyên nhân tăng dân số số ngƣời già tồn giới Trên giới, có nhiều loại thuốc đƣợc tổng hợp để ngăn chặn tăng trƣởng tế bào ung thƣ Trong đó, dịng tinib đƣợc xem dòng thuốc điều trị ung thƣ hiệu đặc tính ức chế đƣợc protein kinase thể TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com bệnh nhân Đặc biệt, phải kể đến thuốc tiêu biểu dòng này, nhƣ: Imatinib, Sunitinib, Selumetinib, Sorafetinib, Gefitinib Đối với việc tổng hợp loại dƣợc phẩm chống ung thƣ thận, phịng tổng hợp hóa dƣợc giới tìm nhiều dƣợc phẩm có hoạt tính điều trị bệnh Trong số Sunitinib đƣợc biết đến loại dƣợc phẩm tốt trình điều trị ung thƣ thận có khả kết hợp với thuốc khác để điều trị bệnh Do phạm vi ứng dụng Sunitinib điều trị ung thƣ phổ biến nên luận văn này, chọn nghiên cứu tổng hợp 5-formyl-2,4-dimethyl-1Hpyrrole-3-carboxylic acid để làm tác nhân điều chế thuốc sunitinib chống ung thƣ làm đề tài nghiên cứu Mục tiêu luận văn tìm phƣơng pháp điều chế hợp chất trung gian để tổng hợp Suntinib dễ dàng, nhanh chóng kinh tế, áp dụng tổng hợp Sunitinib với lƣợng lớn TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com CHƢƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan Sunitinib Sunitinib (SU-11248) Sunitinib đƣợc gọi tên theo hóa học N - [2 - (diethylamino) ethyl] - [(Z) - ( 5- fluoro - l, - dihydro - - oxo - 3H - indol - - ylidine) methyl] - 2,4 dimethyl - 1H - pyrrole - carboxamit, đƣợc gọi Sutent hay SU-11248 1.1.1 Tác dụng Sunitinib đƣợc dùng để điều trị ung thƣ biểu mô tế bào thận di (MRCCmetastatic renal cell carcinoma) bệnh nhân chƣa đƣợc dùng thuốc [28] Ngoài ra, Sunitinib đƣợc dùng trƣờng hợp điều trị ung thƣ biểu mô tế bào thận di (MRCC) sau thất bại điều trị dựa vào cytokine [28] Sunitinib đƣợc định điều trị khối u ác tính mơ đệm đƣờng tiêu hóa (GIST - gastrointestinal stromal tumor) sau thất bại điều trị Imatinib mesylate bị đề kháng không dung nạp 1.1.2 Hoạt tính sinh học Sunitinib (SU-11248, Sutent) có khả ức chế tám loại receptor tyrosine protein – kinase, bao gồm yếu tố tăng trƣởng nội mô mạch máu 1-3 (VEGFR1-VEGFR3)[4,36], yếu tố tăng trƣởng tiểu cầu có nguồn gốc từ PDGFRα TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com PDGFRβ [4,16,24,33], receptor tế bào gốc (Kit ), Fit-3, yếu tố kích thích receptor Colony-1 (CSF-1R), VEGFR1 VEGFR2[4,36] đóng vai trị quan trọng q trình hình thành mạch PDGFRβ, đƣợc tìm thấy pericytes bao quanh tế bào nội mơ mao mạch, đóng vai trị quan trọng việc ổn định nội mơ mạch máu[4,16,24,33] Sunitinib ức chế hình thành mạch cách làm giảm tín hiệu thơng qua VEGFR1, VEGFR2[10], PDGFRβ [24,33] 1.1.3 Dược lực học Sunitinib ức chế thụ thể tyrosine kinase (RTKs) liên quan tới lớn lên khối u, tạo mạch máu phát triển tế bào ung thƣ [36] Sunitinib ức chế đƣợc thụ thể yếu tố tăng trƣởng tiểu cầu (PDGFR _α_ PDGFR _β_ ), ức chế thụ thể tăng trƣởng nội mô mạch máu (VEGFR1, VEGFR2 VEGFR3), ức chế thụ thể tế bào (KIT), tyrosine kinase-3 giống Fms (FLT 3), thụ thể loại yếu tố kích thích cụm tế bào (CSF-1R) thụ thể yếu tố dinh dƣỡng thần kinh dẫn xuất từ dòng tế bào (RET)[4,16,23,24,28,36] Sự ức chế Sunitinib tới hoạt tính RTKs đƣợc chứng minh thử nghiệm tế bào hóa sinh học, ức chế chức RTKs đƣợc chứng minh thử nghiệm tăng sinh tế bào Chất chuyển hóa chủ yếu Sunitinib có tiềm tƣơng tự so với chất mẹ Sunitinib thử nghiệm tế bào hóa sinh học Sunitinib ức chế Phosphoryl hóa thụ thể RTKs (PDGFR _β_, VEGFR2, KIT)[4,24,33] đƣợc chứng minh có khả ức chế đƣợc lớn lên khối u phá hủy khối u, có khả ức chế đƣợc di số mơ hình thực nghiệm ung thƣ Sunitinib đƣợc chứng minh có khả ức chế lớn lên tế bào ung thƣ làm rối loạn điều hịa đích RTKs (PDGFR, RET KIT) in vitro đƣợc chứng minh in vivo có khả ức chế tạo mạch khối u phụ thuộc PDGFR _β_ VEGFR 10 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com 2.55 hung_NTN03_600M.esp 1.0 0.9 0.8 1.37 0.6 0.5 0.4 4.30 9.60 Normalized Intensity 0.7 0.3 0.1 10.24 0.2 1.00 2.14 10 Chemical Shift (ppm) 6.47 3.34 Hình 15: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton chất (20) 59.71 0.40 hung_NTN03_13C_600.C.esp 10.60 0.35 14.39 0.25 128.26 136.22 143.58 0.10 164.99 0.15 114.16 0.20 177.37 Normalized Intensity 0.30 0.05 180 160 140 120 100 Chemical Shift (ppm) 80 60 40 20 Hình 16: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C chất (20) 49 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com 3.5 Kết tổng hợp 5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (7) Từ 5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester (20), thực phản ứng xà phịng hóa với KOH/MeOH, đun hồi lƣu khoảng giờ, ta thu đƣợc hợp chất 5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (7) với hiệu suất 64% Sản phẩm đƣợc thu phƣơng pháp kết tinh lại Cấu trúc sản phẩm đƣợc khẳng định phƣơng pháp phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton C13 H NMR δ 12,178(s, 1H OH acid); δ 9,685(s, 1H CHO); δ 3,433(s, 1H, NH) δ 2,449 2,411 (2s, 6H nhóm CH3) 13 C NMR δ 177,84 (CHO); 165,965 (C=O acid); 142,727; 134,085; 128,146; 2.45 2.41 113,277; 13,559; 10,368 fid 1.0 0.9 0.8 0.6 0.5 9.60 Normalized Intensity 0.7 0.4 0.3 0.1 12.09 0.2 1.78 12 1.00 11 10 2.80 2.71 Chemical Shift (ppm) Hình 17: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton chất (7) 50 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com 7000 10.368 13.559 113.277 128.146 134.085 142.727 165.965 177.840 6000 5000 4000 3000 2000 1000 150 100 50 ppm (t1) Hình 18: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C chất (7) 3.6 Biện luận chung Nhƣ sơ đồ phản ứng đƣợc tiến hành dƣới đây: Đi từ tert-butyl acetoacetate, với có mặt NaNO2/CH3COOH, sau thời gian phản ứng, thu đƣợc oxim (3) Thêm ethyl acetoacetate kẽm bột, để thực phản ứng đóng vòng Knorr pyrrole, thu đƣợc 3,5-dimethyl-1H-pyrrole-2,4dicarboxylic acid 2-tert- butyl ester 4-ethyl ester (5) Qua hai bƣớc phản ứng, hiệu suất thu đƣợc 38%, chất thu đƣợc phƣơng pháp kết tinh lại Sau thu đƣợc 3,5-dimethyl-1H-pyrrole-2,4-dicarboxylic acid 2-tertbutyl ester 4-ethyl ester (5) thực phản ứng decarboxyl hóa, sử dụng EtOH/HCl đậm đặc, thu đƣợc hợp chất 2,4–dimethyl -1H–pyrrole–3-carboxylic acid ethyl ester (6) Hiệu suất phản ứng đạt 82%, sản phẩm kết tinh lại 51 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com Thực phản ứng Vilsmeier Hack để gắn thêm nhóm aldehyde cho 2,4–dimethyl-1H–pyrrole–3-carboxylic acid ethyl ester (6), DMF/POCl3 ta thu đƣợc 5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester (20), phƣơng pháp kết tinh lại Phản ứng đạt hiệu suất cao, 82% Từ 5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester (20), thực phản ứng xà phịng hóa với KOH/MeOH, đun hồi lƣu khoảng giờ, ta thu đƣợc hợp chất 5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (7) với hiệu suất 64% Sản phẩm đƣợc thu phƣơng pháp kết tinh lại Các kết phổ 1H NMR phổ 13C NMR đƣợc thể phụ lục Quy trình đƣợc lựa chọn để tổng hợp Sunitinib quy trình gồm phản ứng thực đơn giản, hóa chất có sẵn phịng thí nghiệm Hiệu suất phản ứng không thấp, số phản ứng nhƣ phản ứng decarboxyl hóa phản ứng Vilsmeier Hack đạt hiệu suất cao (82%) Sản phẩm tất phản ứng đƣợc thu lại phƣơng pháp kết tinh lại mà không cần tách sắc ký cột Đây điều cho thấy đem quy trình để áp dụng cho tổng hợp Sunitinib với quy mơ lớn đƣợc chấp nhận 52 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com Tuy mục tiêu luận văn tổng hợp đến hợp chất 5-formyl2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (7) nhƣng hợp chất pyrrole quan trọng chuỗi phản ứng tổng hợp Sunitinib cần ghép thêm dị vòng oxindone chuỗi bên amide thu đƣợc sản phẩm cuối Sunitinib Chúng tiếp tục khảo sát để tìm hƣớng tốt cho tổng hợp Sunitinib với quy mô lớn 53 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com KẾT LUẬN Sau trình thực luận văn, thu đƣợc số kết sau: - Đi từ tert-butyl acetoacetate, thực phản ứng đóng vịng Knorr pyrrole, tổng hợp đƣợc 3,5-dimethyl-1H-pyrrole-2,4-dicarboxylic acid 2-tert-butyl ester 4-ethyl ester (5), hiệu suất thu đƣợc 38% - Thực phản ứng decarboxyl hóa 3,5-dimethyl-1H-pyrrole-2,4- dicarboxylic acid 2-tert-butyl ester 4-ethyl ester (5), sử dụng EtOH/HCl đậm đặc, tổng hợp đƣợc hợp chất 2,4–dimethyl-1H–pyrrole–3-carboxylic acid ethyl ester (6), hiệu suất phản ứng đạt 82% - Thực phản ứng Vilsmeier Hack để gắn thêm nhóm aldehyde cho 2,4–dimethyl-1H–pyrrole–3-carboxylic acid ethyl ester (6), DMF/POCl3, tổng hợp đƣợc 5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3carboxylic acid ethyl este (20) Phản ứng đạt hiệu suất cao, 82% - Từ hợp chất (20), thực phản ứng xà phịng hóa với KOH/MeOH, tổng hợp đƣợc hợp chất 5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (7) với hiệu suất 64% Sản phẩm đƣợc thu phƣơng pháp kết tinh lại - Tất sản phẩm đƣợc kết tinh lại dung mơi thích hợp kiểm tra độ tinh khiết sắc ký lớp mỏng - Tất sản phẩm đƣợc chứng minh công thức cấu tạo phƣơng pháp phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton carbon 13 54 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Báo RFA, số ngày 21/01/2014 số ngày 04/02/2014 Nguyễn Minh Thảo (2002), Hóa học hợp chất dị vòng, Nhà xuất Đại học Quốc gia Hà nội Số liệu bệnh viên đa khoa tỉnh Bình Dƣơng 10/06/2011 Tiếng Anh A Ưstman, (2004), Nat Rev Cancer., 15, 275-286 Beholz, L G.; Benovsky, P.; Ward, D L.; Barta, N S.; Stille, J.R, (1997), J Org Chem., 62, 1033 Battersby, A R.; Dutton, J C.; Fookes, C J R (1988), J Chem Soc., Perkin Trans 1, 1569 B.Liu,R.Lin,J.Liao,Z.Li,K.Chen, (2007), Chin J Pharm.38 (8),539-542 C.A.Lipinski, F.Lombardo, B.W.Dominy, P.J.Feeney, (2001), Adv.Drug Del Rev 46(1-3),3-26 Corwin; Quattlebaum, Jr., (1936), J Am Chem Soc., 58, 1083 10 (a) Fischer, H (1943), Org Syn; Wiley: New York, , 2, 202 (b) Treibs, A.; Hintermeier, (1954), K Chem Ber., 86, 1167 11 F.Musumeci, M.Radi, C.Brullo, S.Schenone, (2012), J.Med.Chem 55(24), 10797-10822 12 G.Meng,M.-L.Zheng, M.Wang, (2011), Org.Prep.Proced.Int 43(3),308-311 13 Groot, J A.; Roy, G M G-L.; van Koveringe, J A.; Lugtenburg, (1981), J Org Prep Proced Int., 13, 97 14 Hafner, K.; Bernhard, C (1957), Angew Chem., 69, 533 15 (a) Itoh, K.; Sugihara, H.; Miyake, A.; Tada, N.; Oka, Y, (1978), Chem.Pharm Bull., 26, 504 55 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com (b) Doyle, T W.; Belleau, B.; Luh, B.-Y.;Conway, T T.; Menard, M.; Douglas, J L.; Chu, D T.-W.; Lim, G.;Morris, L R.; Rivest, P.; Casey, M, (1977), Can J Chem., 55, 484 16 Jerad M Manley, Monica J Kalman, Brian G Conway, Cynthia C Ball, Jeffrey L Havens, Rajappa Vaidyanathan, (2003) J Org Chem., , 68, 64476450 17 J.M.Manley, M.J.Kalman, B.G.Conway, C.C.Ball, J.L.Havens, R.Vaidyanathan, (2003), J.Org.Chem 68(16), 6447-6450 18 J.Q Wang, K.D Miller, G.W Sledge, Q.H Zheng, (2005), Bio Med Chem Lett., 15, 4380–4384 19 J.V.Cooney, E.J.Beal, R.N.Hazlett, (1983) Org.Prep.Proced.Int 15 (4),292-295 20 K C Joshi, V N Pathak, S K Jain, (1980), Pharmazie 35 (11),677-679 21 K.Lv, Y Du, D Zhao, Z Zheng, S Li, (2009) Chinese.J.Med.Chem.19 (2),116119 22 K.Lv, L.L.Wang, M L Liu, X B Zhou, S.Y.Fan, H.Y.Liu, Z.B.Zheng, S.Li, (2011), Bioorg.Med.Chem.Lett 21(10), 3062-3065 23 Knorr, Ann (1886), 236, 318 24 K Pietras, T Sjoblom, K Rubin, C.H Heldin, A Östman, (2003), Adv Cancer Res., 3, 439–443 25 K.Sidoryk, M.Malinska, K.Bankowski, M.Kubiszewski, M.Laszcz, M.Bodziachowska-an l, M.Kossykowska, T.Giller, A.Kutner, K.Wozniak, (2013), J.Pharm.Sci.102(2),706-716 26 Li Sun, Ngoc Tran Congxin Liang, Flora Tang, Audie Rice, Randall Schreck, Kara Waltz, Laura K Shawver, Gerald McMahon, Cho Tang, (1999), J Med Chem., , 42, 5120 – 5130 27 L.Sun, C.Liang, S.Shirazian, Y.Zhou, T.Miller, J.Cui, J.Y.Fukuda,J.-Y.Chu, A.Nematalla, X.Wang,H.Chen, A.Sistla, T.C.Luu, F.Tang, J.Wei, C.Tang, (2003), J.Med.Chem.46(7), 1116-1119 28 Marius Raica, Anca Maria Cimpean, (2010), Pharmaceuticals., 3, 572-599 56 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com 29 Moon, M W.; Church, A R.; Steinhards, A Ger Offen DE2235811, 1973 30 P.Tang, T.A.Miller, X.Li, L.Sun, C.C.Wei, S.Shirazian, C.Liang, T.Vojkovsky, A.S.Nematala, M.Hawley, ed WO (US,2002) 31 R.A.Schnettler, R.C.Dage, J.M.Grisar, U.S.Patent4560700, 24 Dec 1985 32 Rajappa Vaidyanathan, Vikram G Kalthod, Duc P Ngo, Jerad M Manley, Sean P Lapekas, (2004), J Org Chem., 69, 2565-2568 33 R Roskoski Jr, (2007), Crit Rev Oncol Hematol., , 62, 179-213 34 R Roskoski Jr, (2007), Biochem Biophys Res Com., 356, 323–328 35 S.Schenone, C.Brullo, M.Botta, (2008), Curr.Med.Chem, 15 (29), 3113-3132 36 (a) Tang, P C.; Miller, T.; Li, X.; Sun, L.; Wei, C C.; Shirazian,S.; Liang, C.; Vojkovsky, T.; Nematalla, A S WO 01/60814 (b) Mendel,D B.; Laird, A D.; Xin, X.; Louie, S G.; Christensen, J G.; Li, G.;Schreck, R E.; Abrams, T J.; Ngai, T J.; Lee, L B.; Murray, L J.;Carver, J.; Chan, E.; Moss, K G.; Haznedar, J O.; Sukbuntherng, J.;Blake, R A.; Sun, L.; Tang, C.; Miller, T.; Shirazian, S.; McMahon,G.; Cherrington, (2003), J M Clin Cancer Res., 9, 327 37 V.Q.Yen, N.P.Buu-Hoi, N.D.Xuong, (1958), J.Org.Chem 23 (12), 1858-1861 38 X Dong, F Zhou, R Wen, (2008), Chinese J Med Chem 18 (1), 28-31 39 Z.Fang, P.Wei, Z.Yang, (2007), Chin J Pharm 38(11), 822-24 40 Z.Fang, Z.Yang, S.Bao, W.Wang, P.Wei, (2010), HuaxueShiji 32 (1), 82-84 41 (a) Winans, C F.; Adkins, H, (1933), J Am Chem Soc., 55, 4167 (b) Ochiai, E.; Tsuda, K.; Ikuma, (1935), S Chem Ber., 68, 1710 57 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com PHỤ LỤC Phổ 1H NMR phổ 13C NMR sản phẩm thu đƣợc 58 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com 1.58 hung_NTN04_1H_600M.esp 1.0 0.9 0.8 2.54 0.6 0.5 2.51 0.4 1.36 Normalized Intensity 0.7 4.30 0.3 0.2 0.1 1.87 Chemical Shift (ppm) 8.61 2.85 hung_NTN04_13C_600M.C.esp 12.13 59.62 0.20 14.63 0.15 81.37 113.68 119.35 130.14 0.05 138.30 0.10 165.76 161.28 Normalized Intensity 28.68 2.74 2.78 180 160 140 120 100 Chemical Shift (ppm) 80 60 40 20 59 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com 2.50 hung_NTN05_600M.esp 2.25 1.0 0.9 0.8 1.36 0.6 0.5 4.29 Normalized Intensity 0.7 0.4 7.27 0.2 6.36 0.3 0.1 1.00 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 2.25 6.0 5.5 5.0 Chemical Shift (ppm) 4.5 3.30 3.41 4.0 3.5 3.0 2.5 3.49 2.0 12.55 hung_NTN05_600M.C.esp 1.5 0.30 14.49 59.03 0.15 121.63 135.81 0.10 0.05 110.89 114.15 0.20 166.27 Normalized Intensity 0.25 180 160 140 120 100 Chemical Shift (ppm) 80 60 40 20 60 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com 2.55 hung_NTN03_600M.esp 1.0 0.9 0.8 1.37 0.6 0.5 0.4 4.30 9.60 Normalized Intensity 0.7 0.3 0.1 10.24 0.2 1.00 2.14 10 Chemical Shift (ppm) 6.47 40 20 59.71 0.40 hung_NTN03_13C_600.C.esp 3.34 10.60 0.35 14.39 0.25 128.26 136.22 143.58 0.10 164.99 0.15 114.16 0.20 177.37 Normalized Intensity 0.30 0.05 180 160 140 120 100 Chemical Shift (ppm) 80 60 61 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com 2.45 2.41 fid 1.0 0.9 0.8 0.6 0.5 9.60 Normalized Intensity 0.7 0.4 0.3 0.1 12.09 0.2 1.78 12 1.00 11 10 2.80 2.71 Chemical Shift (ppm) 62 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com 7000 10.368 13.559 113.277 128.146 134.085 142.727 165.965 177.840 6000 5000 4000 3000 2000 1000 150 100 50 ppm (t1) 63 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com ... 2,4? ? ?dimethyl- 1H? ? ?pyrrole? ? ?3- carboxylic acid ethyl ester (6) 47 3. 4 Kết tổng hợp 5- formyl- 2,4- dimethyl- 1H- pyrrole- 3- carboxylic acid ethyl ester (20) 48 3 .5 Kết tổng hợp 5- formyl- 2,4- dimethyl- 1H- pyrrole- 3- carboxylic. .. cứu tổng hợp 5- formyl- 2, 4dimethyl- 1H- pyrrole- 3- carboxylic acid chất trung gian quan trọng quy trình tổng hợp Sunitinib đƣợc lựa chọn 3. 2 Kết tổng hợp 3 ,5- dimethyl- 1H- pyrrole -2,4- dicarboxylic acid. .. hạt nhân 13C chất (20) 49 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com 3 .5 Kết tổng hợp 5- formyl- 2,4- dimethyl- 1H- pyrrole- 3- carboxylic acid (7) Từ 5- formyl- 2,4- dimethyl- 1H- pyrrole- 3- carboxylic acid