Đột biến gene CR1 ở trẻ mắc bệnh cầu thận C3: Báo cáo ca bệnh

Bệnh cầu thận C3 (C3 glomerulopathy) là một bệnh cầu thận qua trung gian bổ thể hiếm gặp, điều trị còn gặp nhiều khó khăn, nguy cơ dẫn đến suy thận mạn giai đoạn cuối và tỉ lệ tái phát sau ghép còn cao. Bài viết Đột biến gene CR1 ở trẻ mắc bệnh cầu thận C3: Báo cáo ca bệnh trình bày việc chẩn đoán suy thận mạn giai đoạn cuối trên nền bệnh cầu thận C3.

Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 6, No (2022) 92-98 Case Report CR1 Gene Mutation in Pediatric C3 Glomerulopathy: A Case Report Nguyen Ngoc Huy1,2*, Nguyen Thi Ngoc2, Nguyen Thi Kien2, Truong Manh Tu2, Luong Thi Phuong1,2, Nguyen Thu Huong2 Hanoi Medical University, Ton That Tung, Dong Da, Hanoi, Vietnam Vietnam National Children’s Hospital, 18/879 La Thanh, Dong Da, Hanoi, Vietnam Received 10 February 2022 Revised 25 February 2022; Accepted 16 March 2022 Abstract C3 glomerulopathy (C3 glomerulopathy) is a rare complement-mediated glomerulopathy disease, difficult to treat, has a high risk of end-stage kidney disease and a high relapse rate after transplantation The mechanism of the disease is due to dysregulation of the alternative pathway of complement, which may be caused by mutations in components that regulate this pathway We report a case of a 13-year-old female child presenting to the hospital with endstage renal failure Clinical manifestations of edema, hypertension and laboratory findings showed a severe decrease in glomerular filtration rate (GFR), continuous decrease in C3, normal C4, and on renal biopsy showed C3 deposition with Ig and C1q (immunofluorescence) should initially be diagnosed and treated in the direction of systemic lupus erythematosus However, because there was no match between clinical and laboratory tests, the patient was further tested for genes and found to have CR1 gene mutations Combining clinical, serological, pathology and genetic testing, we diagnosed end-stage chronic renal failure on the background of C3 glomerular disease Children treated with corticosteroids at a dose of 1mg/kg/day along with renal replacement therapy, after weeks of treatment, the patient improved in both clinical and laboratory parameters but C3 was still low Keywords: C3 glomerulonephritis, dense deposit disease, gene CR1 Corresponding author E-mail address: ngochuy.0125@gmail.com * https://doi.org/10.47973/jprp.v6i2.403 92 N.N Huy et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 6, No (2022) 92-98 93 Đột biến gene CR1 trẻ mắc bệnh cầu thận C3: Báo cáo ca bệnh Nguyễn Ngọc Huy1,2*, Nguyễn Thị Ngọc2, Nguyễn Thị Kiên2, Trương Mạnh Tú2, Lương Thị Phượng1,2, Nguyễn Thu Hương2 Trường Đại học Y Hà Nội, Số Tôn Thất Tùng, Đống Đa, Hà Nội, Việt Nam Bệnh viện Nhi Trung ương, 18/879 La Thành, Đống Đa, Hà Nội, Việt Nam Nhận ngày 10 tháng năm 2022 Chỉnh sửa ngày 25 tháng năm 2022; Chấp nhận đăng ngày 16 tháng năm 2022 Tóm tắt Bệnh cầu thận C3 (C3 glomerulopathy) bệnh cầu thận qua trung gian bổ thể gặp, điều trị cịn gặp nhiều khó khăn, nguy dẫn đến suy thận mạn giai đoạn cuối tỉ lệ tái phát sau ghép cao Cơ chế bệnh rối loạn điều hòa đường thay bổ thể mà nguyên nhân đột biến thành phần điều hịa đường Chúng tơi báo cáo trường hợp trẻ nữ, 13 tuổi, đến viện biểu suy thận mạn giai đoạn cuối Lâm sàng biểu phù, tăng huyết áp xét nghiệm thấy mức lọc cầu thận (GFR) giảm nặng, C3 giảm liên tục, C4 bình thường sinh thiết thận có biểu lắng đọng C3 kèm theo Ig C1q (kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang) nên ban đầu trẻ chẩn đoán điều tri theo hướng Lupus ban đỏ hệ thống Tuy nhiên, khơng có tương xứng lâm sàng xét nghiệm, bệnh nhân làm thêm xét nghiệm gene phát có đột biến gene CR1 Kết hợp lâm sàng, huyết học với giải phẫu bệnh xét nghiệm di truyền, chúng tơi chẩn đốn suy thận mạn giai đoạn cuối bệnh cầu thận C3 Trẻ điều trị corticosteroid liều 1mg/kg/ngày với điều trị thay thận, sau tuần điều trị, bệnh nhân có cải thiện lâm sàng xét nghiệm C3 bổ thể thấp Từ khóa: Bệnh cầu thận C3, gene CR1, trẻ em I Đặt vấn đề Bệnh cầu thận C3 (C3GP: C3 glomerulopathy) bệnh lý cầu thận qua trung gian miễn dịch gặp, bệnh khởi phát lứa tuổi trẻ em người trưởng thành với tỷ lệ 1-2 ca triệu người [1] Bệnh cầu thận C3 bao gồm thể bệnh bệnh lắng Tác giả liên hệ E-mail address: ngochuy.0125@gmail.com * https://doi.org/10.47973/jprp.v6i2.403 đọng dày đặc (dense deposit disease - DDD) viêm cầu thận C3 (C3 glomerulonephritis - C3GN) Sinh bệnh học bệnh cầu thận C3 liên quan đến hoạt hóa bổ thể theo đường thay Những bất thường đường này, di truyền mắc phải đóng góp vào chế bệnh sinh DDD C3GN Thụ thể bổ thể (Complement receptor 1- CR1) có vai trò điều hòa hoạt động C3 C5 convertase, 94 N.N Huy et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 6, No (2022) 92-98 CR1 cịn có vai trị cofactor yếu tố I (Complement factor I - CFI) việc giáng hóa C3b C4b [2] Đột biến gene CR1 báo cáo số trường hợp mắc DDD, nhiên chế phân tử trường hợp chưa lý giải đầy đủ [3] Chẩn đoán C3GP dựa chủ yếu vào sinh thiết thận Tiêu chuẩn chẩn đốn kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang (immunofluorescence - IF) nhuộm ưu với C3 C3 dương tính với chất khác (IgA, IgG, IgM) C3 mạnh 2+ [4] Chúng báo cáo trường hợp bệnh nhi đến viện với tình trạng suy thận giai đoạn cuối, chẩn đoán ban đầu theo dõi viêm thận Lupus Kết hợp lâm sàng, giải phẫu bệnh xét nghệm với phân tích gene có phát đột biến gene CR1 Bệnh nhân chẩn đoán suy thận mạn giai đoạn cuối bệnh cầu thận C3 điều trị thay thận phương pháp lọc máu chờ ghép thận II Giới thiệu ca bệnh Bệnh nhân nữ, 13 tuổi, biểu khởi đầu phù mức độ nhẹ, tăng huyết áp (150/100mmHg), thiểu niệu, khơng có đái máu đại thể Trẻ khơng sốt, khơng đau khớp, khơng có xuất huyết da, tiền sử khơng có dấu hiệu nhiễm khuẩn hơ hấp hay nhiễm khuẩn da trước Kết số xét nghiệm ban đầu bệnh nhân: Ure 41 mmol/l, creatinin 1560 umol/l, kali 6.1 mmol/l, PTH 414 ng/l, ALP 91IU/l, phospho 2.26 mmol/l, Calci toàn phần giảm nhẹ (2.21mmol/l), protid albumin máu transaminase (AST - ALT) giới hạn bình thường, Bệnh nhân làm số xét nghiệm để chẩn đoán phân biệt với viêm cầu thận cấp: kháng thể kháng liên cầu ASLO (Antistreptolysin O) cho kết âm tính, xét nghiệm miễn dịch C3 giảm (0.34g/l), C4 bình thường (0.13g/l) Xét nghiệm nước tiểu có biểu tổn thương cầu thận: hồng cầu niệu 3+, tỷ số protein niệu/creatinin niệu (protein - creatinine ratio - PCR)là 217mg/mmol Bệnh nhân có tình trạng thiếu máu mức độ nhẹ, thiếu máu đẳng sắc hồng cầu bình thường: Hb 84g/l, MCV 87fl, MCH 29.4 Siêu âm thận tiết niệu có hình ảnh thận nhỏ bên, nhu mô tăng âm, phân biệt tủy vỏ Khai thác lại tiền sử, trẻ chẩn đoán thiếu máu chưa rõ nguyên nhân xét nghiệm có creatinine máu tăng (124umol/l) năm trước đợt bệnh Bệnh nhân thực thêm xét nghiệm chẩn đoán nguyên nhân suy thận Kháng thể kháng nhân (Antinuclear antibodies - ANA) phương pháp miễn dịch huỳnh quang âm tính, kháng thể kháng DNA chuỗi kép (anti - dsDNA: double-stranded DNA antibodies) dương tính (36.5 IU), chụp bàng quang ngược dịng khơng có bất thường Mặc dù bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn chẩn đốn bệnh thận mạn giai đoạn cuối, nhiên cận lâm sàng cho thấy C3 giảm liên tục bệnh nhân có thêm tiêu chuẩn tổn thương thận kháng thể dsDNA dương tính khiến chẩn đốn Lupus chưa loại trừ Chính thế, chúng tơi định sinh thiết thận cho bệnh nhân.Bệnh nhân tiến hành sinh thiết thận để đánh giá mô bệnh học thận phương pháp nhuộm hematoxylin eosin (HE) miễn dịch huỳnh quang cho kết tổn thương xơ trội, nhuộm C3c dương tính 2+ IgA âm tính, IgG IgM dương tính 1+, C1q dương tính 3+ Chẩn đoán giải phẫu bệnh đưa Lupus class VI Dựa vào thông tin lâm sàng cận lâm sàng, chúng tơi chẩn đốn trẻ mắc bệnh thận mạn giai đoạn cuối viêm N.N Huy et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 6, No (2022) 92-98 thận Lupus class VI Bệnh nhân điều trị thay thận phương pháp lọc máu chu kì lần/tuần, bổ sung erythropoietin, calci, vitamin D Vì chẩn đoán Lupus class VI nên bệnh nhân điều trị Prednisolon liều 1mg/kg/ngày Trong trình điều trị xét nghiệm điện giải bệnh nhân trở bình thường, tình trạng thiếu máu cải thiện, nhiên xét nghiệm miễn dịch cho thấy mức C3 giảm liên tục (0.34g/l) C4 giới hạn bình thường.Ở trường hợp này, dsDNA dương tính yếu C4 ln giới hạn bình thường biểu lâm sàng Lupus nghèo nàn Cùng với kế hoạch ghép thận, bệnh nhân làm xét nghiệm gene (whole exome sequencing - WES) để tìm những đột biến gene nguyên nhân bệnh lý tiềm ẩn hay ảnh hưởng đến chức thận sau ghép, kết cho thấy bệnh nhân có đột biến gene CR1 dạng dị hợp tử vị trí chr1 207552816, dạng đột biến intron liên quan đến bệnh cảnh DDD, dạng bệnh cầu thận C3 95 phân nhóm chính: DDD đặc trưng lắng đọng vật liệu điện tử dày đặc gian mạch màng đáy cầu thận C3GN dựa diện lớp vật liệu điện tử dày đặc nội mô, gian mạch biểu mô.Tiên lượng bệnh nói chung xấu, có tới 50% bệnh nhân có biểu suy thận giai đoạn cuối sau 10 năm [1] Hệ thống bổ thể thành phần hệ thống miễn dịch bẩm sinh, xuất yếu tố nhiễm trùng khác nhau, hệ thống tạo phân giải tác nhân thông qua việc tạo phức hợp công màng (membrane attack complex - MAC) Hệ thống bổ thể kích hoạt qua đường khác trình bày hình [5] Khiếm khuyết chế bệnh sinh DDD C3GN kích hoạt mức đường thay (Alternative pathway AP), điều dẫn đến lắng đọng thành phần bổ thể cầu thận liên quan đến hóa ứng động bạch cầu tác dụng phân giải màng tế bào MAC [5] III Bàn luận Bệnh viêm cầu thận tăng sinh màng (Membranoproliferative or mesangiocapillary glomerulonephritis - MPGN) phân loại cách cổ điển dựa kính hiển vi quang học kính hiển vi điện tử thành type, type đặc trưng lắng đọng C3 gian mạch màng đáy với mật độ điện tử cao - mà ngày phân loại DDD Tháng năm 2012, hội nghị đồng thuận Bệnh cầu thận C3 (C3GP)được tổ chức Cambridge, Vương quốc Anh đưa khái niệm phân loại C3GP bệnh cầu thận qua Hình Các đường bổ thể trung gian bổ thể để phân biệt với bệnh cầu thận tăng sinh màng qua trung gian kháng thể Thông thường hoạt động đường (MPGN caused by immune complexes: IC- bổ thể điều chỉnh chặt chẽ liên quan MPGN) [1] Bệnh cầu thận C3 bao gồm trực tiếp đến hoạt động C3 convertases 96 N.N Huy et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 6, No (2022) 92-98 Yếu tố bổ thể H điều chỉnh hoạt động đường thay cách trực tiếp thúc đẩy phân hủy C3 convertase C5 convertases Yếu tố H kết hợp với chất điều hịa yếu tố I để nhanh chóng bất hoạt C3b tự Con đường thay điều chỉnh chặt chẽ bề mặt tế bào protein cofactor màng (membrane cofactor protein-MCP), thụ thể bổ thể (complement receptor 1-CR1) yếu tố tăng tốc phân rã bổ thể (decay accelerating factor-DAF) CR1 liên kết hỗ trợ yếu tố I trình dị hóa C3b Do đó, cách thành phần xảy thay đổi, đột biến hay bị tác động yếu tố mắc phải khác, kích hoạt q mức đường thay thế, tăng lắng đọng thành phần bổ thể đường thận gây biểu lâm sàng Mối liên quan di truyền DDD hay C3GP báo cáo nhiều nghiên cứu Trong điển hình đột biến liên quan đến yếu tố bổ thể H (Complement factor H - CFH) Các nghiên cứu bổ sung tìm gene khác DDD, bao gồm C3aR1, C5aR1, CR1 ADAM19 Đột biến gene CR1 cho gây rối loạn điều hòa C3 convertase C5 convertase đồng thời gây giảm hoạt động giáng hóa C3b CFI, nhiên chế phân tửđể gây tác động đột biến tiếp tục nghiên cứu [6] C3GP có biểu lâm sàng thay đổi, từ đái máu không triệu chứng đến hội chứng thận hư tổn thương thận cấp tính nên nhầm lẫn với nhiều bệnh khác Điển hình ca bệnh này, chẩn đốn cần loại trừ viêm cầu thận cấp lâm sàng bệnh nhân có biểu phù tăng huyết áp với hồng cầu niệu vi thể Tuy nhiên chẩn đoán loại trừ khai thác kĩ yếu tố tiển sử cận lâm sàng hỗ trợ Cách tiếp cận chẩn đoán C3GP phối hợp thông tin từ sinh thiết thận với đánh giá lâm sàng, huyết di truyền Kính hiển vi quang học (Light microscopy - LM) không đủ độ đặc hiệu để chẩn đoán C3GP, việc chẩn đoán C3GP cần phải dựa vào phương pháp nhuộm miễn dịch huỳnh quang (immunofluorescence - IF) kính hiển vi điện tử (Electron microscopy - EM) Ở ca bệnh này, kết nhuộm miễn dịch huỳnh quang cho thấy có C3 dương tính nhiên C3 khơng phải chất lắng đọng khác C1q dương tính 3+ ưu C3 Điều không phù hợp với tiêu chuẩn chẩn đoán C3GP nhuộm ưu với C3 C3 dương tính với chất khác (IgA, IgG, IgM) C3 mạnh 2+ [4] Kết giải phẫu bệnh trả định hướng bác sĩ đến bệnh cảnh Lupus gây khó khăn chẩn đốn cho bác sĩ lâm sàng Lâm sàng xét nghiệm không điển hình tổn thương Lupus, đặc biệt dsDNA dương tính yếu C3 giảm Nguyên nhân khó khăn chẩn đốn tổn thương thận kéo dài, suy thận mạn giai đoạn cuối nên xơ hóa cầu thận chiếm ưu che lấp hình ảnh tổn thương điển hình Khai thác lại tiền sử, năm trước đợt bệnh này, bệnh nhân khám thiếu máu có xét nghiệm creatinine tăng (124umol/l) Tuy nhiên bệnh nhân khám sở khám chữa bệnh đa khoa mà bệnh nhân chủ yếu người trưởng thành, ngưỡng creatinin chưa điều chỉnh tương ứng so với tuổi với việc bệnh nhân chưa theo dõi sát dẫn đến việc trình bệnh diễn biến kéo dài, xuất triệu chứng suy thận (phù, tăng huyết áp) N.N Huy et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 6, No (2022) 92-98 Hình ảnh kính hiển vi điện tử DDD đặc trưng tập trung dày đặc vật liệu điện tử chủ yếu màng đáy cầu thận số vị trí khác gian mạch, màng đáy ống thận, bao Bowman thành mạch máu nhỏ (hình 2) Thay vào đó, hình ảnh kính hiển vi điện tử C3GN lại lắng đọng nội mô, gian mạch biểu mơ với cường độ thấp (hình 3) [5] Tuy nhiên tất trường hợp chúng Hình Biểu kính hiển vi điện tử DDD Hiện nay, chưa có đồng thuận phác đồ điều trị tốt cho bệnh nhân C3GP, chưa có thử nghiệm lâm sàng lớn với việc dựa vào báo cáo ca bệnh, loạt ca bệnh, nghiên cứu hồi cứu khiến cho sức thuyết phục hiệu phương pháp điều trị chưa cao Các thuốc điều trị ức chế yếu tố hoạt hóa đường bổ thể Corticosteroids (CS), thuốc ức chế tăng sinh (MMF, cyclosporin A), kháng thể đơn dòng Rituximab, ức chế bổ thể (Eculizumab) Một số tác giả khuyến cáo điều trị Corticosteroid kết hợp MMF coi điều trị chuẩn trước có chứng rõ ràng lợi ích phương pháp điều trị khác [5] Với chẩn đoán theo dõi Lupus ban đỏ hệ thống có tổn thương thận kết sinh thiết thận 97 ta phân biệt rõ ràng DDD hay C3GN chồng chéo siêu cấu trúc, với trường hợp này, việc chẩn đoán phải dựa chiếm ưu cấu trúc Bệnh nhân đến với chúng tơi tình trạng suy thận mạn giai đoạn cuối nên việc chẩn đốn cịn găp nhiều khó khăn, bên cạnh viêc chưa tiếp cận với kính hiển vi điện tử gây khó khăn việc phân loại thể bệnh DDD hay C3GN Hình Biểu kinh hiển vi điện tử C3GN gợi ý nhiều đến tổn thương Lupus class VI, bệnh nhân chưa điều trị theo hướng C3GP, tiến hành điều trị thay thận cho bệnh nhân phương pháp lọc máu chu kì, bổ sung sắt, erythropoietin, calci, vitamin D có kế hoạch tiến hành ghép thận.Trong trường hợp này, xét nghiệm gene không làm từ đầu thời gian chờ kéo dài dẫn đến việc chẩn đoán chậm, bệnh nhân đến viện giai đoạn cuối nên điều trị muộn Sau tuần điều trị, lâm sàng xét nghiệm cải thiện với điều trị thay thận mức C3 huyết thấp IV Kết luận Bệnh cầu thận C3 bệnh gặp trẻ em, chẩn đoán dựa vào sinh thiết thận phối 98 N.N Huy et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 6, No (2022) 92-98 Society of Nephrology, 24(11), 1820hợp với lâm sàng huyết học phân tích di truyền Điều trị bệnh cầu thận C3 cịn 1829 gặp nhiều khó khăn tiên lượng xa xấu Tỷ [3] R J Smith, C L Harris M C lệ tái phát sau ghép cao, xét nghiệm gene Pickering (2011) Dense deposit disease nên thực để hỗ trợ chẩn đốn Molecular immunology, 48(14), 1604và tiên lượng lâu dài cho bệnh nhân Các bác 1610 sĩ nhi khoa cần nghĩ đến chẩn đoán với [4] J Hou, G S Markowitz, A S Bomback trường hợp có biểu tổn thương cộng (2014) Toward a working thận với hồng cầu niệu, protein niệu giảm definition of C3 glomerulopathy C3 bổ thể loại trừ nguyên nhân by immunofluorescence Kidney thường gặp khác international, 85(2), 450-456 [5] T Kopel, D J Salant F C Tài liệu tham khảo Fervenza (2015) C3 glomerulopathies: Dense deposit disease and C3 [1] F P Schena, P Esposito M Rossini glomerulonephritis Editors: Glassock (2020) A narrative review on C3 RJ, Fervenza FC UpToDate, glomerulopathy: A rare renal disease International journal of molecular [6] M A Abrera-Abeleda, C Nishimura, K sciences, 21(2), 525 Frees cộng (2011) Allelic variants of complement genes associated with [2] Y Zhang, C M Nester, D G Holanda dense deposit disease Journal of the cộng (2013) Soluble CR1 therapy American Society of Nephrology, 22(8), improves complement regulation in C3 1551-1559 glomerulopathy Journal of the American ... al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 6, No (2022) 92-98 93 Đột biến gene CR1 trẻ mắc bệnh cầu thận C3: Báo cáo ca bệnh Nguyễn Ngọc Huy1,2*, Nguyễn Thị Ngọc2, Nguyễn Thị Kiên2, Trương... vấn đề Bệnh cầu thận C3 (C3GP: C3 glomerulopathy) bệnh lý cầu thận qua trung gian miễn dịch gặp, bệnh khởi phát lứa tuổi trẻ em người trưởng thành với tỷ lệ 1-2 ca triệu người [1] Bệnh cầu thận. .. đột biến gene CR1 Bệnh nhân chẩn đoán suy thận mạn giai đoạn cuối bệnh cầu thận C3 điều trị thay thận phương pháp lọc máu chờ ghép thận II Giới thiệu ca bệnh Bệnh nhân nữ, 13 tuổi, biểu khởi đầu