SO SÁNH CÁC YẾU TỐ SINH LÝ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HẤP THU THUỐC TRONG ĐƯỜNG TIÊU HOÁ

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC BỘ MÔN BÀO CHẾ & CNDP SO SÁNH CÁC YẾU TỐ SINH LÝ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HẤP THU THUỐC TRONG ĐƯỜNG TIÊU HOÁ BÀI THỰC TẬP HỌC PHẦN SINH DƯỢC HỌC NGUYỄN MINH THÁI – MSV: 17100143 PHẠM THÁI HÀ – MSV: 17100296 CA LỚP DƯỢC HỌC QH.2017.Y ĐẶT VẤN ĐỀ VÀ GIỚI HẠN Ngay liệu pháp trị liệu thuốc tốt thất bại thử nghiệm lâm sàng thuốc khơng thể tới quan đích với nồng độ đủ để có tác dụng trị liệu Những chức sinh lý giúp thể người có khả chống lại tác nhân ngoại xâm tác nhân độc hại hạn chế khả loại thuốc đại việc điều trị Việc tìm hiểu yếu tố sinh lý ảnh hưởng đến khả tác dụng thuốc bệnh nhân khả hoạt động động học tác nhân theo thời gian quan trọng thực hành lâm sàng y học Dược động học môn khoa học nghiên cứu tác động thể thuốc bao gồm bốn trình ADME: hấp thụ, phân phối, chuyển hóa thải trừ Một loại thuốc thành cơng phải có khả vượt qua rào cản sinh lý hạn chế xâm nhập chất lạ vào thể Sự hấp thụ thuốc (Drug Absorption) xảy nhờ số chế thiết kế để khai thác phá vỡ rào cản Sau hấp thụ, thuốc sử dụng hệ thống lưu thông thể, chẳng hạn máu mạch bạch huyết, để phân phối (Distribution) đến quan đích nồng độ thích hợp Khả hoạt động thuốc đích trị liệu bị ảnh hưởng hai q trình chuyển hóa (Metabolism) thải trừ (Excretion) Cơ thể người có hệ thống rào cản mạnh xâm nhập vi sinh vật Lớp vỏ ngồi (thượng bì) có lớp ngồi sừng hóa lớp bảo vệ biểu mơ Các màng nhầy bảo vệ thải niêm mạc khí quản, tiết lysozyme từ lacrimal ducts, axit dày bazơ tá tràng Các chế bảo vệ không đặc hiệu tạo rào cản hấp thụ thuốc hạn chế khả dụng sinh học thuốc quan đích Sinh khả dụng, phần thuốc sử dụng đến hệ tuần hồn, phụ thuộc vào đường dùng thuốc, dạng hóa học thuốc, số tác nhân cụ thể bệnh nhân chất vận chuyển đường tiêu hóa gan enzyme (bảng 1) Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ mức độ hấp thu phụ thuộc nhiều vào đường dùng thuốc Đường tĩnh mạch giúp tiếp cận trực tiếp với hệ tuần hoàn để phân phối vào mô khác thể vị trí tác dụng thuốc Các đường khác cần bước hấp thu trước thuốc đến hệ tuần hoàn Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu phụ thuộc vào yếu tố sinh lý vị trí dùng thuốc hệ thống rào cản có vị trí mà thuốc cần vượt qua để đến hệ tuần hoàn (3) Đường uống đường dùng thuốc phổ biến nhất, với 80% thuốc dùng đường uống, chủ yếu thuận tiện cho bệnh nhân tương đối dễ sản xuất Dạng bào chế uống không cần tiệt trùng, nhỏ gọn sản xuất với số lượng lớn với giá rẻ dây chuyền Bài viết đề cập so sánh yếu tố sinh lý đoạn đường tiêu hố (GIT): miệng, thực quản, ruột non, ruột già tá tràng ảnh hưởng lên mức độ tốc độ hấp thu thuốc dùng qua đường uống Bảng 1: Những yếu tố ảnh hưởng tới hấp thu thuốc Yếu tố liên quan tới dược phẩm Khả hoà tan tốc độ hồ tan Kích thước hạt diện tích bề mặt Tính chất hố lý Dạng đa hình vơ định hình thuốc Dạng solvate hố, muối kết tinh Dạng muối thuốc Trạng thái ion hoá pKa, độ phân cực, pH Thời gian tan rã Phương pháp sản xuất: Yếu tố công thức, bào chế + Phương pháp tạo hạt + Lực nén Bản chất dạng bào chế Thành phần dược phẩm (các tương tác DC, TD) Tuổi sản phẩm, điều kiện bảo quản Yếu tố liên quan tới bệnh nhân Sinh lý màng : + Bản chất màng TB + Quá trình vận chuyển GI motility: (nhu động dày) Yếu tố sinh lý + Tỉ lệ làm rỗng dày (Gastric emptying rate) + Sự ổn định thuốc GIT + pH GIT + Diện tích bề mặt GIT + Vận chuyển đường ruột + Lưu lượng máu tới GIT + Tương tác với thức ăn Tuổi tác Bệnh lý Yếu tố lâm sàng Tương tác thuốc GIẢI PHẪU VÀ SINH LÝ ĐƯỜNG TIÊU HỐ Hệ tiêu hố GIT vùng chuyên biệt cao thể có chức liên quan đến q trình tiết, tiêu hóa hấp thụ Vì tất chất dinh dưỡng cần thiết cho thể, ngoại trừ oxy, trước tiên phải tiêu thụ đường uống, sau xử lý GIT, sau sẵn sàng để hấp thụ vào máu, GIT đại diện cho rào cản chống lại tác nhân bên ngồi Các chế bảo vệ mà ruột sử dụng để loại bỏ chất độc hại kích thích nơn mửa tiêu chảy Trên thực tế, nôn thường cách tiếp cận để điều trị ngộ độc đường uống Tình trạng tiêu chảy, bắt đầu tình trạng bệnh lý chế sinh lý, dẫn đến việc thải chất độc vi khuẩn đại diện cho phản ứng với tình trạng căng thẳng Ngồi quan đường tiêu hố, gan, túi mật tuyến tụy tiết chất quan trọng cho chức tiêu hóa hấp thụ định ruột Ruột non, bao gồm tá tràng, hỗng tràng hồi tràng, chiếm 60% chiều dài GIT, phù hợp với chức tiêu hóa hấp thu GIT Ngoài thức ăn hàng ngày lượng chất lỏng (* 1–2 L), GIT quan liên quan tiết khoảng L chất lỏng ngày Trong số này, 100 đến 200 mL nước phân ngày, cho thấy khả hấp thụ hiệu nước qua GIT 2.1 Miệng Nước bọt chất tiết khoang miệng có độ pH khoảng Nước bọt chứa ptyalin (amylase nước bọt), có tác dụng tiêu hóa tinh bột Mucin, glycoprotein bơi trơn thức ăn, tiết tương tác với thuốc Người khoẻ mạnh tiết khoảng 1.5 lít nước bọt ngày Khoang miệng sử dụng để hấp thu qua da loại thuốc phân cực tan lipid fentanyl citrate (Actiq®) nitroglycerin, bào chế cho đường ngậm lưỡi Gần đây, viên nén phân hủy miệng ODT (orally disintegrating tablet) trở nên phổ biến Các ODT này, chẳng hạn aripiprazole (Abilify Discmelt®), nhanh chóng phân hủy khoang miệng có nước bọt Các mảnh tạo thành, lơ lửng nước bọt, nuốt sau thuốc hấp thụ qua đường tiêu hóa Một ưu điểm ODT thuốc uống mà khơng cần nước Trong trường hợp dùng thuốc chống loạn thần, aripiprazole, y tá cho dùng thuốc dạng ODT (Abilify Discmelt®) cho bệnh nhân tâm thần phân liệt Y tá dễ dàng chắn thuốc sử dụng uống 2.2 Thực quản Thực quản phần nối yết hầu dày, có pH khoảng từ 5-6 Phần thực quản kết thúc vòng thực quản, giúp ngăn chặn trào ngược axit từ dày Viên nén viên nang bị đọng lại khu vực này, gây kích ứng chỗ Sự hịa tan thuốc xảy thực quản 2.3 Dạ dày Dạ dày bao bọc dây thần kinh phế vị Các đám rối thần kinh cục bộ, nội tiết tố, chế hoạt động nhạy cảm với kéo căng thành GI, thụ thể hóa học kiểm sốt việc điều tiết dịch vị, bao gồm axit q trình tiêu hố từ dày tới tá tràng Độ pH lúc đói dày khoảng 2–6 Khi có thức ăn, tế bào thành (tuyến vị) tiết acid làm giảm độ pH dày xuống 1,5–2 Sự tiết axit dày kích thích gastrin histamine Gastrin giải phóng từ tế bào G, chủ yếu niêm mạc antral tá tràng Sự giải phóng Gastrin điều chỉnh trướng bụng (sưng tấy) diện peptide axit amin Một chất gọi yếu tố nội giúp làm tăng cường hấp thu vitamin B12 (cyanocobalamin) Các enzym dày khác nhau, chẳng hạn pepsin, bắt đầu tiêu hóa protein, tiết vào lịng dày để bắt đầu tiêu hóa Các thuốc hịa tan nhanh chóng có axit dày Q trình trộn diễn mãnh liệt tăng áp suất phần hang vị dày nhờ trình phá vỡ hạt thức ăn lớn Thức ăn chất lỏng thải ngồi cách mở vịng mơn vị vào tá tràng Việc làm rỗng dày bị ảnh hưởng hàm lượng thức ăn độ thẩm thấu Axit béo mono diglycerid làm chậm trình làm rỗng dày Thức ăn có mật độ cao thường làm rỗng từ dày chậm Mối quan hệ thời gian trống dày với hấp thu thuốc thảo luận đầy đủ phần Độ pH dày tăng lên thức ăn số loại thuốc omeprazole, chất ức chế bơm proton sử dụng bệnh trào ngược dày thực quản (GERD) PH dày tăng gây tương tác thuốc với sản phẩm thuốc bao tan ruột (ví dụ: viên nén bao tan ruột diclofenac, Voltaren) Các sản phẩm thuốc yêu cầu pH axit dày để trì hỗn việc giải phóng thuốc từ dạng bào chế đạt đến pH cao ruột Nếu độ pH dày cao, thuốc bao tan ruột giải phóng thuốc dày, gây kích ứng dày Một số thuốc tan chất béo, bền với axit hấp thu từ dày cách khuếch tán thụ động Ethanol hòa tan hoàn toàn với nước, dễ dàng qua màng tế bào hấp thụ hiệu từ dày Ethanol hấp thu nhanh từ dày trạng thái nhịn đói so với trạng thái ăn 2.4 Ruột non Ruột non có hình dạng ống phức tạp dài GIT Ruột non, bao gồm tá tràng, hỗng tràng hồi tràng, có cấu trúc bề mặt độc đáo, lý tưởng cho vai trị tiêu hóa hấp thụ Yếu tố giải phẫu cấu trúc quan trọng ruột non làm tăng đáng kể diện tích bề mặt hấp thụ hiệu Sự gia tăng ban đầu diện tích bề mặt, so với diện tích hình trụ nhẵn, nhờ vào nhiều nếp gấp niêm mạc, gọi nếp gấp Kerckring (1) Bao bọc tồn bề mặt biểu mơ hình giống ngón tay, nhung mao, kéo dài vào lịng mạch Những nhung mao có chiều dài từ 0,5 đến 1,5 mm, người ta ước tính có khoảng 10 đến 40 nhung mao / mm2 bề mặt niêm mạc Hình từ bề mặt nhung mao cấu trúc nhỏ, vi nhung mao (dài trung bình mm), giúp thể gia tăng lớn diện tích bề mặt ruột non Có khoảng 600 vi nhung mao nhô từ tế bào hấp thụ lót nhung mao Khi so sánh tương bề mặt hình trụ nhẵn, nếp gấp, nhung mao vi nhung mao làm tăng diện tích bề mặt hiệu lên tương ứng 3, 30 600 lần Diện tích bề mặt ruột non trải dài rộng so sánh với hai phần ba sân bóng đá tiêu chuẩn Niêm mạc ruột non chia thành ba lớp rõ ràng Cơ niêm mạc, lớp sâu nhất, bao gồm mỏng trơn dày từ đến 10 tế bào ngăn cách niêm mạc với lớp niêm mạc Lớp đệm, phần niêm mạc biểu mô ruột, đại diện cho không gian mô liên kết biểu mô với biểu mô bề mặt tạo thành cấu trúc nhung mao Lớp đệm chứa nhiều loại tế bào, bao gồm máu, mạch bạch huyết sợi thần kinh Các phân tử hấp thụ phải thâm nhập vào lớp để vào máu Lớp niêm mạc thứ ba lớp lót tồn chiều dài ruột non đại diện cho lớp tế bào biểu mô liên tục Các tế bào biểu mô (hoặc tế bào ruột) có hình dạng cột, màng tế bào ánh sáng, nơi chứa vi nhung mao, gọi màng tế bào đỉnh Đối diện với màng màng sinh chất đáy (hoặc bên), ngăn cách với lớp đệm màng đáy Chức nhung mao hấp thụ Vùng vi nhung mao gọi đường viền có vân (giống "bàn chải") Vùng nơi bắt đầu trình hấp thụ Tiếp xúc gần với vi nhung mao lớp bao gồm sợi mịn bao gồm mucopolysaccharide sulfat hóa có tính axit yếu Người ta cho vùng đóng vai trị rào cản tương đối không thấm nước chất bên ruột vi khuẩn vật chất lạ khác Ngồi việc tăng diện tích bề mặt hiệu quả, vùng vi nhung mao cịn đóng vai trị sinh hoá quan trọng Chức hấp thụ GIT ruột non ngồi nhờ vào diện tích bề mặt lớn của, màng tế bào ruột non chứa protein đặc hiệu chịu trách nhiệm vận chuyển phân tử định Cịn có chất vận chuyển phân tử hấp thụ trở lại lòng ruột với chế ngược lại nhằm tác dụng lớp rào cản chống lại yếu tố ngoại vi Bổ sung cho chất vận chuyển hoạt động trao đổi chất tế bào ruột với nồng độ cao enzym cytochrom (pha I) enzyme liên hợp (pha II) Các enzyme biết chuyển hóa nhiều loại thuốc tiền đề cho nhiều tương tác thuốc thuốc-chất dinh dưỡng Các tế bào biểu mô bề mặt ruột non đổi nhanh chóng thường xuyên Mất khoảng hai ngày để tế bào tá tràng thay hoàn toàn Do tốc độ thay nhanh chóng, biểu mơ ruột dễ bị ảnh hưởng yếu tố khác ảnh hưởng đến tăng sinh Sự tiếp xúc ruột với xạ ion hóa thuốc gây độc tế bào (như chất đối kháng axit folic colchicine) làm giảm tốc độ đổi tế bào 2.5 Ruột già Ruột già, thường gọi đại tràng, có hai chức chính: hấp thụ nước chất điện giải, lưu trữ loại bỏ phân Ruột già, có đường kính lớn ruột non (6 cm), nối với ruột sau điểm nối hồi tràng Thành hồi tràng có lớp dày lên gọi thắt hồi tràng, tạo thành van hồi tràng, có chức ngăn dịng chảy ngược phân từ đại tràng vào ruột non Theo quan điểm chức năng, ruột già chia thành hai phần Nửa gần, chủ yếu liên quan đến hấp thu, bao gồm manh tràng, đại tràng lên phần đại tràng ngang Nửa xa, liên quan đến việc lưu trữ di chuyển khối lượng phân, bao gồm phần đại tràng ngang xuống, trực tràng vùng hậu môn, kết thúc thắt hậu môn bên Ở người, ruột già thường nhận khoảng 500 mL dịch dạng lỏng (chyme) Khi khối dịch này di chuyển dần xuống qua ruột già, nước bị hấp thụ dần tạo chất nhầy đặc dần lại, cuối khối vật chất rắn Do khả hấp thụ nước hiệu quả, số 500 mL bình thường đến ruột già, khoảng 80 mL loại bỏ khỏi ruột dạng vật liệu phân Về mặt cấu trúc, ruột già tương tự ruột non, biểu mô bề mặt ruột già thiếu nhung mao Niêm mạc cơ, giống ruột non, bao gồm lớp hình trịn bên lớp dọc bên ngồi Nói chung, hầu hết hấp thu thuốc không xảy ruột già, ngoại trừ thuốc đặt với chế hấp thu thuốc khác hoàn toàn so với thuốc dùng đường uống đề cập tới này, 2.6 Màng tế bào Mơ hình khảm chất lỏng (fluid mosaic model), giải thích khuếch tán xuyên tế bào phân tử phân cực Theo mơ hình này, màng tế bào bao gồm protein hình cầu nhúng chất lỏng động với chất lipid kép (Hình 1) Các protein cung cấp đường để chuyển có chọn lọc phân tử phân cực định ion tích điện qua hàng rào lipid Các protein xuyên màng nằm rải rác khắp màng có tác dụng lỗ nhỏ với vai trò kênh dẫn nước, ion chất hịa tan urê di chuyển qua màng Hình 1: Màng tế bào với lớp lipid kép Sự hấp thu thuốc hay chất qua màng tế bào diễn theo số chế sau: : ● Khuếch tán thụ động: Thuốc kị nước qua tế bào xung quanh Nếu thuốc có trọng lượng phân tử thấp chất ưa béo màng tế bào lipid khơng phải hàng rào ngăn cản khuếch tán hấp thu thuốc Khuếch tán thụ động trình phân tử khuếch tán cách tự phát từ vùng có nồng độ cao sang vùng có nồng độ thấp Quá trình thụ động khơng tiêu tốn ● Vận chuyển trung gian: Trong ruột, thuốc phân tử khác qua tế bào biểu mơ ruột chế khuếch tán qua trung gian chất mang Nhiều hệ thống vận chuyển qua trung gian chất mang chuyên biệt có thể, đặc biệt ruột để hấp thụ ion chất dinh dưỡng cần thiết cho thể ● Vận chuyển tích cực: Vận chuyển tích cực q trình qua màng qua trung gian chất mang đóng vai trị quan trọng trình hấp thu qua đường tiêu hóa tiết thận mật nhiều loại thuốc chất chuyển hóa Một số thuốc khơng tan lipid giống với chất chuyển hóa sinh lý tự nhiên (như 5- fluorouracil) hấp thu qua đường tiêu hóa q trình Vận chuyển tích cực đặc trưng vận chuyển thuốc theo độ gradient nồng độ nghĩa từ vùng có nồng độ thuốc thấp đến vùng có nồng độ cao Do đó, hệ thống tiêu tốn nhiều lượng Ngồi ra, vận chuyển tích cực q trình chuyên biệt đòi hỏi chất mang liên kết với thuốc để tạo thành phức hợp chất mang - thuốc đưa thuốc qua màng sau phân ly thuốc phía bên màng ● Vận chuyển vesicular: Một ví dụ tượng xuất bào vận chuyển protein insulin từ tế bào sản xuất insulin tuyến tụy vào không gian ngoại bào Các phân tử insulin đóng gói thành túi nội bào, sau hợp với màng sinh chất để giải phóng insulin bên ngồi tế bào ● Vận chuyển qua lỗ (Đối lưu): Các phân tử nhỏ (như urê, nước đường) nhanh chóng qua màng tế bào, thể màng chứa kênh lỗ rỗng Mặc dù lỗ chưa quan sát trực tiếp kính hiển vi, mơ hình thẩm thấu thuốc qua lỗ nước sử dụng để giải thích tiết thuốc qua thận hấp thu thuốc vào gan ● Sự hình thành cặp ion: Thuốc điện ly mạnh phân tử ion hóa tích điện cao, chẳng hạn hợp chất nitơ bậc bốn có giá trị pKa cực lớn Thuốc điện giải mạnh trì điện tích chúng giá trị pH sinh lý thấm qua màng Khi thuốc bị ion hóa liên kết với ion mang điện trái dấu, cặp ion hình thành điện tích chung cặp trung hịa Phức hợp thuốc trung tính khuếch tán qua màng dễ dàng Ví dụ, hình thành cặp ion để tạo điều kiện hấp thu thuốc chứng minh propranolol, loại thuốc tạo thành phức ion với axit oleic quinin, tạo thành phức ion với hexyl salicylate SO SÁNH CÁC YẾU TỐ SINH LÝ Ở CÁC ĐOẠN CỦA ĐƯỜNG TIÊU HỐ (GIT) CĨ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HẤP THU THUỐC 3.1 pH diện tích bề mặt Màng Cung cấp máu Mỏng Tốt, hấp Nhỏ thu nhanh với liều thấp pH Khoang miệng ≈6 Thực quản 6-7 Rất dày, khơng hấp thụ Dạ dày 1,7 - 3,5 bình tốt phân thường huỷ, acid yếu không bị phân ly Diện tích bề mặt Thời gian transit By-pass liver Ngắn trừ kiểm sốt Có Nhỏ Ngắn, thường kéo dài vài giây (trừ số thuốc viên bao coated) nhỏ 30 phút ( chất Không lỏng) - 120 phút (thức ăn rắn), trình làm rỗng dày chậm làm giảm hấp thụ ruột Tá tràng (đoạn đầu ruột non) 5-7 Bình tốt ống mật, thường đặc tính hoạt động bề mặt lớn ngắn (12 cm), hiệu ứng cửa sổ Không Ruột non -7 Bình Tốt thường lớn, dài m, 80 cm /cm Khoảng không Ruột già - không lớn lắm, dài khoảng 1.5 m Dài, tới 24 h đại tràng trực tràng: có 7-8 Tốt Mức độ ion hóa đóng vai trò quan trọng việc định tốc độ hòa tan thuốc tính thấm thuốc GIT Giá trị pH vị trí hấp thụ yếu tố quan trọng việc tạo điều kiện thuận lợi ức chế hòa tan hấp thụ phân tử thuốc với khả ion hóa khác (3) Bảng thể giá trị pH khác đoạn khác GIT Có thể thấy, dịch dày có tính axit cao nhất, thường dao động từ pH 1,7 đến pH 3,5 Giá trị pH tăng nhanh chóng di chuyển từ dày xuống ruột non Dịch tụy (200–800 mL / ngày) có nồng độ bicarbonate cao, có tác dụng trung hịa dịch dày vào tá tràng giúp điều chỉnh độ pH chất lỏng vùng ruột Trung hịa dịch vị có tính axit tá tràng để tránh tổn thương biểu mô ruột, bảo vệ hoạt động enzym tuyến tụy ngăn ngừa kết tủa axit mật - hòa tan pH thấp Độ pH dịch ruột tăng dần di chuyển theo hướng xa, từ khoảng 5,7 môn vị đến 7,7 hỗng tràng gần Các chất lỏng ruột già thường coi có độ pH từ đến Giá trị pH ảnh hưởng đến hấp thụ thuốc theo nhiều cách khác Vì hầu hết loại thuốc axit yếu bazơ yếu, độ hịa tan nước hợp chất bị ảnh hưởng pH, tốc độ hòa tan từ dạng bào chế, đặc biệt viên nén viên nang, phụ thuộc vào pH Thuốc axit dễ hòa tan mơi trường kiềm có tốc độ hòa tan dịch ruột lớn so với dịch dày Các thuốc trung tính hịa tan dễ dàng dung dịch axit đó, tốc độ hòa tan dịch dày lớn so với dịch ruột Vì hịa tan bước tiền đề để hấp thu thường trình chậm nhất, đặc biệt thuốc tan nước kém, nên pH ảnh hưởng lớn đến tốc độ trình hấp thu tổng Hơn nữa, vị trí hấp thu thuốc chủ yếu ruột non, nên thuốc trung tính (neutral) hịa tan (ví dụ: dipyridamole, ketaconazole, diazepam) trước tiên phải hịa tan dịch vị có tính axit để hấp thu tốt từ ruột, tỷ lệ hòa tan dịch ruột thấp Tuy nhiên, có nhiều loại thuốc bị phân huỷ hố học không bền môi trường acid kiềm nên ảnh hưởng tới hấp thu loại thuốc Vì tốc độ mức độ phân huỷ tỉ lệ thuận với nồng độ thuốc dung dịch, người ta thường cố gắng làm chậm hoà tan chất lỏng nơi có phân huỷ Có chế phẩm thuốc dạng muối ester (ví dụ, erythromycin) khơng bị hịa tan dịch dày khơng bị phân hủy đó, chúng hịa tan dịch ruột trước bị hấp thu Ngồi ra, có nhiều polyme sử dụng để bao phủ hạt viên nén hòa tan độ pH mong muốn, bảo vệ khỏi phân hủy độ pH khác (ví dụ, loại viên bao tan ruột - enteric-coated tablet) Ngoài ra, số trường hợp, đặc biệt đoạn GIT, dược chất tá dược có khả bị tạo thành hydroxit khơng tan làm giảm mức độ hấp thu thuốc, ví dụ, aspirin nhôm (ở dạng viên nhai) sắt Như vậy, tuyệt đối thận trọng dùng chung chất lỏng có tính axit kiềm với số loại thuốc định làm thay đổi pH môi trường gây ảnh hưởng đến q trình hấp thụ thuốc tổng lý nêu Về mặt sinh lý, dày có tính axit, khơng thích hợp để hấp thu thuốc, thuốc có axit yếu lớp chất nhầy dày diện tích bề mặt tương đối nhỏ Dạ dày giống quan “lưu trữ” quan hấp thụ Ngược lại, ruột non có diện tích bề mặt vơ lớn để hấp thụ có nhiều nhung mao vi nhung mao Kết loại thuốc có tính axit hấp thụ nhiều vùng có tính axit tá tràng gần; ngược lại, thuốc trung tính hấp thu tốt khu vực có nhiều kiềm hồi tràng xa Ngồi tình trạng ion hóa thuốc, độ hấp thụ thuốc tăng chứa nhóm kỵ nước kích thước khơng q lớn 3.2 Lưu lượng máu Tồn GIT có lượng phân bố tĩnh mạch máu cao, nhận khoảng 28% thể tích máu bơm tim, dòng chảy chảy vào tĩnh mạch cửa sau đến gan trước đến tuần hoàn chung Thuốc hấp thụ trước hết đến gan, nơi chủ yếu chuyển hóa thuốc thể; thuốc chuyển hóa nhiều trước phân phối toàn thân Điều gọi tác dụng “first-pass” gan, thải trừ trước hệ thống qua gan, có ý nghĩa quan trọng sinh khả dụng điều trị thuốc Do vậy, GIT tưới máu tốt cho phép vận chuyển chất hấp thụ đến thể cách hiệu Kết tưới máu nhanh chóng này, máu vị trí hấp thụ đại diện cho “bồn rửa ảo” để hấp thụ thuốc đảm bảo khơng có tích tụ thuốc điểm hấp thụ Do đó, gradient nồng độ tạo điều kiện thuận lợi cho việc hấp thụ thuốc chiều từ ruột vào máu Thơng thường, đó, lưu lượng máu yếu tố quan trọng cần cân nhắc việc hấp thu thuốc Nói chung, đặc tính dạng bào chế (đặc biệt tốc độ hịa tan) tính thấm màng vốn có hợp chất yếu tố hạn chế việc hấp thụ Tuy nhiên, có trường hợp mà lưu lượng máu đến GIT ảnh hưởng đến hấp thu thuốc Những hợp chất hấp thụ theo chế hoạt động chuyên biệt đòi hỏi tham gia màng trình vận chuyển, phụ thuộc vào tiêu thụ lượng chuyển hóa tế bào ruột Nếu lưu lượng máu cung cấp oxy bị giảm, làm giảm hấp thụ hợp chất Đối với hợp chất dễ dàng xuyên qua màng tế bào (hệ số thấm lớn), bước giới hạn tốc độ trình hấp thụ bước tốc độ máu tưới qua ruột Tuy nhiên, hấp thụ không phụ thuộc vào lưu lượng máu hợp chất có khả thấm Các nghiên cứu mở rộng minh họa khái niệm động vật (1) Tỷ lệ hấp thụ chất hấp thu nhanh nước siêu nặng (T2O) phụ thuộc vào lưu lượng máu ruột hợp chất hấp thu ribitol, hấp thu với tốc độ không phụ thuộc vào lưu lượng máu Ở hai thái cực loạt hợp chất trung gian có tốc độ hấp thụ phụ thuộc vào lưu lượng máu tốc độ dịng chảy thấp khơng phụ thuộc vào dòng máu tốc độ dòng chảy cao Bằng cách thay đổi lưu lượng máu đến ruột chó, lưu lượng máu giảm, tốc độ hấp thụ sulfaethidole giảm Các mối quan hệ minh họa Hình Hình 2: Lưu lượng máu ảnh hưởng tới tốc độ hấp thu số chất Lưu lượng máu đến GIT tăng sau bữa ăn kéo dài vài Quá trình tiêu hóa nói chung dường tăng cường lưu lượng máu đến đường Tuy nhiên, việc dùng chung loại thuốc bữa ăn thường không kỳ vọng cải thiện hấp thu thuốc sở tăng lưu lượng máu Ngoài ra, vài bệnh lý tim hay vận động mạnh làm ảnh hưởng tới lưu lượng máu tuần hoàn lưu lượng máu tới GIT ảnh hưởng tới tốc độ hấp thu thuốc 3.3 Tốc độ làm rỗng dày Như đề cập tới, hầu hết loại thuốc hấp thụ tốt từ ruột non, yếu tố làm chậm di chuyển thuốc từ dày đến ruột non ảnh hưởng đến tốc độ (và mức độ) hấp thu thời gian cần thiết để đạt nồng độ tối đa huyết tương đáp ứng dược lý Do đó, ngồi tốc độ hịa tan khả hấp thụ vốn có, việc làm rỗng dày yếu tố hạn chế việc hấp thu thuốc Chỉ trường hợp hoi mà thuốc hấp thụ trình chuyên biệt ruột lượng thuốc khỏi dày vượt khả hấp thụ ruột Việc làm rỗng dày định lượng số phép đo, bao gồm thời gian làm rỗng, nửa thời gian làm rỗng (t50%) tỷ lệ làm rỗng Thời gian làm rỗng thời gian cần thiết để dày làm rỗng tồn lượng thức ăn ban đầu dày Nửa thời gian làm rỗng thời gian mà dày cần để làm rỗng nửa lượng thức ăn ban đầu Tỷ lệ làm rỗng thước đo tốc độ làm rỗng Hai đại lượng sau có quan hệ tỷ lệ nghịch với (nghĩa tỷ lệ lớn, giá trị làm rỗng nửa thời gian nhỏ) Việc làm rỗng dày yếu tố ảnh hưởng cần quan tâm liên quan trực tiếp tới hấp thu thuốc Các mơ hình làm rỗng dày có khác rõ ràng tùy thuộc vào đói no Khi đói, dày rỗng, loạt chuỗi lặp lặp lại gọi phức tạp di chuyển động (hoặc phức hợp điện, MMC) Sự phức tạp bao gồm đợt, tạo co thắt dày gần kết thúc hồi tràng Thời gian lưu trú dày dạng bào chế rắn thay đổi từ đến 15 phút (nếu uống vào lúc bắt đầu sử dụng) đến khoảng hai lâu (nếu uống vào cuối đợt quản gia) Ăn uống làm gián đoạn tổ hợp vận động di chuyển đợt tiêu hóa Việc làm rỗng dày có thức ăn rắn lỏng kiểm soát nhiều chế học, nội tiết tố thần kinh phức tạp Các thụ thể lót dày, tá tràng hỗng tràng, hỗ trợ kiểm sốt q trình làm rỗng dày, bao gồm thụ thể học dày, phản ứng với căng tức; thụ thể axit dày tá tràng; thụ thể thẩm thấu tá tràng, đáp ứng với chất điện giải, carbohydrate axit amin; thụ thể chất béo hỗng tràng; thụ thể L-tryptophan Kiểm sốt thần kinh dường thơng qua hệ thống phế vị ức chế Các hormone liên quan đến việc kiểm sốt q trình làm rỗng bao gồm cholecystokinin gastrin, số loại khác Khi thức ăn vào dày, vùng thể giãn để đáp ứng bữa ăn Khi đến dày, thức ăn có xu hướng tạo thành lớp phân tầng theo thứ tự mà thức ăn nuốt vào, chất trộn với dịch tiết dày Chất lỏng không nhớt di chuyển vào hạ vị, qua khối rắn Quá trình làm rỗng dày bắt đầu sau phần đáng kể chất chứa dày trở nên đủ lỏng để qua môn vị Các sóng nhu động thượng vị, đến vùng tiền môn vị, trở nên dội môn vị Cơ thắt môn vị thắt môn vị co lại, đoạn gần tá tràng giãn Một lúc sau, môn vị giãn tá tràng quay hình dạng đầu Cơ vịng môn vị tiếp tục co lại giây lát để ngăn trào ngược, chất chứa tá tràng sau đẩy phía trước Việc làm rỗng thực sóng mơn vị hạ vị, tốc độ làm rỗng điều chỉnh yếu tố kiểm soát sức mạnh co hạ vị Việc làm rỗng dày bị ảnh hưởng chủ yếu khối lượng bữa ăn, diện axit, số chất dinh dưỡng áp suất thẩm thấu Sự căng dày kích thích tự nhiên biết đến để tăng tốc độ làm rỗng dày Chất béo dạng có mật dịch tụy tạo ức chế lớn trình làm rỗng dày Ảnh hưởng ức chế mạnh mẽ chất béo cho phép kéo dài thời gian tiêu hóa chúng, chúng loại thực phẩm tiêu hóa chậm số loại thực phẩm Các bữa ăn có chứa lượng chất béo đáng kể trì hỗn q trình làm rỗng dày từ ba đến sáu Những yếu tố khác dường làm thay đổi trình làm rỗng dày cách tương tác với thụ thể dày Về mặt giải phẫu, thuốc nuốt nhanh chóng đến dày, dày thải chất vào ruột non Vì tá tràng có khả hấp thu thuốc từ đường tiêu hóa lớn nhất, nên việc chậm thời gian làm rỗng dày để thuốc đến tá tràng làm chậm tốc độ mức độ hấp thu thuốc, kéo dài thời gian khởi phát bệnh thuốc Một số loại thuốc, chẳng hạn penicillin, không bền axit bị phân hủy chậm làm rỗng dày Các loại thuốc khác, chẳng hạn aspirin, gây kích ứng niêm mạc dày tiếp xúc lâu Tốc độ làm rỗng dày nhanh dạng dung dịch hỗn dịch so với dạng bào chế dạng rắn & không tan Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ làm rỗng dày là: a Khối lượng bữa ăn b Thành phần bữa ăn c Tính chất vật lý độ nhớt bột mì d Nhiệt độ bữa ăn e pH đường tiêu hóa f Chất điện ly áp suất thẩm thấu g Tư h Trạng thái cảm xúc i Tình trạng bệnh tật 3.4 Thời gian cư trú chuyển động ruột non (intestinal transit and motility) Khi thuốc khỏi dày vào ruột non, tiếp xúc với mơi trường hồn tồn khác với mơi trường dày Vì ruột non nơi hấp thu thuốc chủ yếu nên thời gian cư trú vùng dài khả hấp thụ hồn tồn lớn với thuốc ổn định hóa học dịch ruột không tạo thành dẫn xuất khơng tan nước Chủ yếu có hai loại chuyển động ruột: đẩy trộn Cử động đẩy hay gọi nhu động ruột (peristalsis) định tốc độ vận chuyển ruột định thời gian lưu trú thuốc ruột Thời gian lưu trú quan trọng định khoảng thời gian mà dạng bào chế có để giải phóng thuốc, cho phép hịa tan cho phép hấp thu Rõ ràng, nhu động ruột lớn thời gian cư trú ngắn thời gian để q trình tiến hành Nhu động ruột ảnh hưởng dạng bào chế giải phóng thuốc chậm (ví dụ: sản phẩm giải phóng kéo dài) cần thời gian để bắt đầu giải phóng (ví dụ, sản phẩm bao tan ruột) thuốc tan chậm hấp thu tối đa số vùng định ruột Sóng nhu động đẩy chất chứa ruột xuống với tốc độ khoảng đến cm / giây (2) Hoạt động nhu động tăng lên sau bữa ăn phản xạ dày bắt đầu căng dày dẫn đến tăng nhu động tiết Các chuyển động trộn lẫn ruột non kết co thắt chia vùng định ruột thành đoạn, tạo hình dạng tương tự chuỗi xúc xích Những co thắt dẫn đến trộn lẫn chất ruột với dịch tiết nhiều lần phút Những chuyển động đưa chất ruột tiếp xúc tối ưu với biểu mô bề mặt cung cấp vùng hiệu lớn để hấp thụ Ngoài ra, niêm mạc tạo nếp gấp biểu mô bề mặt, dẫn đến tăng diện tích bề mặt tốc độ hấp thụ Các nhung mao co lại trình này, dẫn đến hành động "vắt sữa" để bạch huyết chảy từ vi khuẩn trung tâm vào hệ thống bạch huyết Những chuyển động trộn có xu hướng cải thiện hấp thụ thuốc hai lý Bất kỳ yếu tố làm tăng tốc độ hòa tan làm tăng tốc độ (và mức độ) hấp thu, đặc biệt thuốc tan nước (BCS nhóm III IV) Vì tốc độ hòa tan phụ thuộc vào cường độ khuấy, chuyển động trộn có xu hướng làm tăng tốc độ hịa tan ảnh hưởng đến hấp thụ Vì tốc độ hấp thụ phụ thuộc trực tiếp vào diện tích bề mặt màng trộn lẫn làm tăng diện tích tiếp xúc thuốc màng, chuyển động làm tăng tốc độ hấp thụ Metoclopramide làm tăng tốc độ làm rỗng dày, thường lúc làm tăng tốc độ hấp thu thuốc Tuy nhiên, metoclopramide làm tăng tốc độ vận chuyển ruột làm giảm thời gian cư trú ruột Hai hiệu ứng có ảnh hưởng đối nghịch lên hấp thụ thuốc Tác dụng tổng lên hấp thu phụ thuộc vào đặc tính thuốc dạng bào chế chế hấp thu Metoclopramide loại thuốc có tác dụng tương tự ảnh hưởng đến hấp thu thuốc khác dùng đồng thời qua đường uống, trừ số trường hợp (ví dụ: riboflavin) hấp thu q trình chun biệt hóa cao ruột non có khả giảm lượng hấp thụ Metoclopramide làm tăng tốc độ hấp thu thuốc từ dạng bào chế rắn tác dụng làm rỗng dày thuốc giải phóng nhanh dễ dàng hịa tan Mặt khác, thuốc tan chậm, mức độ hấp thu bị giảm thời gian lưu trú ruột bị rút ngắn, tốc độ làm rỗng dày tăng lên Suy luận tương tự áp dụng cho ảnh hưởng đến hấp thu thuốc chất kháng cholinergic khác (ví dụ, atropine propantheline) thuốc giảm đau gây ngủ, làm giảm tốc độ làm rỗng dày vận chuyển đường ruột Mặc dù làm giảm tốc độ làm rỗng dày làm chậm hấp thu, hợp chất làm tăng thời gian vận chuyển qua ruột làm tăng mức độ hấp thu, đặc biệt thuốc tan chậm dạng bào chế giải phóng thuốc chậm 3.5 Tương tác thuốc, thức ăn Sự diện thức ăn đường tiêu hóa ảnh hưởng đến sinh khả dụng thuốc từ sản phẩm thuốc uống (6) Thức ăn tiêu hóa có chứa axit amin, axit béo nhiều chất dinh dưỡng ảnh hưởng đến độ pH ruột khả hòa tan thuốc Ảnh hưởng thực phẩm khơng phải lúc đốn trước gây hậu đáng kể mặt lâm sàng Một số ảnh hưởng thực phẩm đến sinh khả dụng thuốc từ sản phẩm thuốc bao gồm (6): - Chậm q trình làm rỗng dày - Kích thích tiết mật - Sự thay đổi độ pH GIT - Tăng lưu lượng máu kéo dài - Sự thay đổi chuyển hóa rõ rệt dược chất - Tương tác vật lý hóa học bữa ăn với sản phẩm thuốc dược chất Sự hấp thu số kháng sinh, chẳng hạn penicillin tetracycline, bị giảm dùng thức ăn; thuốc khác, đặc biệt thuốc tan lipid griseofulvin metazalone, hấp thu tốt dùng chung với thức ăn có chứa hàm lượng chất béo cao(3) KẾT LUẬN Hấp thu thuốc toàn thân qua đường uống trình phức tạp phụ thuộc vào nhiều yếu tố chia làm nhóm chính: Yếu tố chất thuốc Yếu tố người Ngồi yếu tố tiêu hóa sinh lý bình thường thời gian làm rỗng dày, thời gian vận chuyển ruột non, pH diện tích bề mặt, lưu lượng máu ảnh hưởng đến hấp thụ thuốc Các yếu tố sinh dược học độ hịa tan nước thuốc, tính thấm màng tế bào, mức độ ion hóa, kích thước phân tử, kích thước hạt chất dạng bào chế ảnh hưởng đến hấp thu thuốc Thường đặc tính bị ảnh hưởng yếu tố sinh học công thức, biến số sinh lý, pH, khác biệt tính thấm vùng ruột, thành phần chất lỏng, chất vận chuyển nhu động ruột REFERENCE Golan, D E., Tashjian, A H., & Armstrong, E J (Eds.) (2011) Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy Lippincott Williams & Wilkins Shargel, L., Andrew, B C., & Wu-Pong, S (1999) Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics (pp 32-35) Stamford: Appleton & Lange DeSesso, J M., & Jacobson, C F (2001) Anatomical and physiological parameters affecting gastrointestinal absorption in humans and rats Food and Chemical Toxicology, 39(3), 209-228 Washington, N., Washington, C., & Wilson, C (2000) Physiological pharmaceutics: barriers to drug absorption CRC Press Vertzoni, M., Augustijns, P., Grimm, M., Koziolek, M., Lemmens, G., Parrott, N., & Vanuytsel, T (2019) Impact of regional differences along the gastrointestinal tract of healthy adults on oral drug absorption: an UNGAP review European Journal of Pharmaceutical Sciences, 134, 153-175 Florence, A T., & Siepmann, J (Eds.) (2009) Modern Pharmaceutics Volume 1: Basic Principles and Systems CRC Press