Ước tính cỡ mẫu cho nghiên cứu y học.Tuan V. Nguyen Garvan Institute of Medical ResearchSydney

Ước tính cỡ mẫu cho nghiên cứu y học Tuan V Nguyen Garvan Institute of Medical Research Sydney Nội dung • Lí thuyết ước tính cỡ mẫu • Thơng số cần thiết • Ví dụ ước tính cỡ mẫu Qui trình phản nghiệm (falsificationism) • Qui trình phản nghiệm: – Bước 1: đề giả thuyết – Bước 2: thu thập liệu để phản nghiệm giả thuyết (chứng minh giả thuyết sai) • Thống kê: – Bước 1: phát biểu giả thuyết Ho (khơng có hiệu quả, khơng có liên hệ, khơng khác hai nhóm, v.v…) – Bước 2: thu thập liệu D – Bước 3: ước tính xác suất liệu D Ho Sai sót loại I II Kết kiểm định thống kê Giả thuyết Ha Đúng (thuốc có hiệu nghiệm) Sai (thuốc khơng có hiệu nghiệm) Có ý nghĩa thống kê (p0,05) Sai lầm loại II (type II error) b = P(NS | Ha) Âm tính thật (true negative) 1-a = P(NS | Ho) S = “significant” (tức p0.05) Power = – b = P(S | Ha) b = P(NS | Ha); a = P(S | Ho) Tương quan chẩn đoán y khoa suy luận khoa học Chẩn đoán y khoa Kiểm định giả thiết khoa học Chẩn đoán bệnh Thử nghiệm giả thiết khoa học Bệnh trạng (có hay không) Giả thiết khoa học (Ha hay Ho) Phương pháp xét nghiệm Kiểm định thống kê Kết xét nghiệm +ve Trị số p < 0.05 hay “có ý nghĩa thống kê” Kết xét nghiệm –ve Trị số p > 0.05 hay “khơng có ý nghĩa thống kê” Dương tính thật (sensitivity) Power; 1-b; P(s | Ha) Dương tính giả (false positive) Sai lầm loại I; trị số p; a; P(S | Ho) Âm tính giả (false negative) Sai lầm loại II; b; b = P(NS | Ha) Âm tính thật (đặc hiệu, hay specificity) Âm tính thật; 1-a = P(NS | Ho) Bảng Hằng số liên quan đến sai sót loại I II a= b = 0.20 (Power = 0.80) b = 0.10 (Power = 0.90) b = 0.05 (Power = 0.95) 0.10 6.15 8.53 10.79 0.05 7.85 10.51 13.00 0.01 13.33 16.74 19.84 Các thông số cần thiết • Mơ hình nghiên cứu – Nghiên cứu cắt ngang (cross-sectional study) – Nghiên cứu xuôi thời gian (prospective study) – Nghiên cứu bệnh chứng (case-control study) – Kiểm tra (survey) • Sai lầm I II • Tiêu chí lâm sàng – Biến phụ thuộc (primary dependent variable hay outcome hay endpoint) • Hệ số ảnh hưởng (effect size) – Mức độ ảnh hưởng mà nhà nghiên cứu biết trước hay nằm giả thuyết Tiêu chí lâm sàng • Là biến số mà nghiên cứu đặt trọng tâm để thu thập phân tích • Ví dụ: – Nghiên cứu hiệu thuốc chống gãy xương tiêu chí lâm sàng mức độ thay đổi mật độ xương (bone mineral density) hay tỉ lệ gãy xương (incidence of fracture) – Nghiên cứu hiệu rosiglitazone đến bệnh đái tháo đường, tiêu chí lượng đường máu – Nghiên cứu hiệu rosiglitazone đến bệnh nhồi máu tim, tiêu chí tỉ lệ nhồi máu tim – Nghiên cứu ước tính tỉ lệ hút thuốc tiêu chí tỉ lệ Khái niệm “effect size” • Một cách đơn giản, số độ ảnh hưởng thuật can thiệp • Vấn đề đơn vị đo lường tiêu chí lâm sàng khác • Dẫn đến “standardized effect size” – hệ số ảnh hưởng chuẩn hóa • Chuẩn hóa lấy độ lệch chuẩn (standard deviation) làm đơn vị đo lường chính! x1  x0 ES  s0 X1 số trung bình nhóm can thiệp; X0 số trung bình nhóm đối chứng; S0 độ lệch chuẩn nhóm đối chứng Vài ví dụ “effect size” • Ví dụ 1: Nghiên cứu bệnh cao huyết áp: bệnh nhân điều trị thuốc nhóm beta-blocker – Trước điều trị, SBP: 140 mmHg, độ lệch chuẩn (SD): 22 – Sau điều trị: 125 mmHg • Ví dụ 2: Nghiên cứu lỗng xương – MĐX (mật độ xương) lúc ban đầu: 0.68 g/cm2, SD = 0.12 g/cm2 – tháng sau điều trị: MĐX = 0.72 g/cm2, SD=0.13 g/cm2 ES cho nghiên cứu 1: ES = (140 – 125) / 22 = 0.68 ES cho nghiên cứu 2: ES = (0.72 – 0.68) / 0.12 = 0.33 Diễn dịch Effect size Effect size Diễn dịch: ảnh hưởng 0.2 Thấp 0.5 Trung bình 0.8 hay cao Lớn ES = 0.2 tương đương với độ khác biệt chiều cao em bé 15 tuổi em bé 16 tuổi ES = 0.5 tương đương với độ khác biệt chiều cao em bé 14 tuổi em bé 18 tuổi ES = 0.8 tương đương với độ khác biệt số thông minh (IQ) sinh viên năm thứ tiến sĩ Đây ý kiến vị tâm lí học – khơng phải người soạn giảng!!! Công thức cỡ mẫu chung C n  ES  • C số liên quan đến sai sót I II bảng số trình bày slide trước • ES hệ số ảnh hưởng • Nếu nghiên cứu có nhóm: tổng số đối tượng 2n • Nhận xét: – ES thấp, số lượng cỡ mẫu lớn – Sai sót I II thấp, số lượng cỡ mẫu lớn Nghiên cứu nhóm: ước tính số trung bình • Mục tiêu: ước tính chiều cao đàn ơng người Việt • Thơng số: – Khoảng tin cậy 0.95 (tức a=0.05) power = 0.8 (hay b = 0.2) Do đó, số C = 7.85 (Bảng 1) – Chấp nhận sai số vòng cm (d = 1) – Độ lệch chuẩn chiều cao người Việt khoảng 4.6 cm – Hệ số ảnh hưởng là: ES = 1/4.6 = 0.217 • Số cỡ mẫu cần thiết: C 7.85 n  166 2  ES   0.217  Nghiên cứu nhóm: ước tính tỉ lệ lưu hành (prevalence rate) • Mục tiêu: ước tính tỉ lệ lỗng xương phụ nữ Việt tuổi 60+ • Thơng số: – Tỉ lệ (trong y văn): 20% (tức p = 0.20) – Sai số ước tính khoảng 2% (m = 0.02) – Sai sót I = 5% (tức khoảng tin cậy 95%) • Số cỡ mẫu cần thiết: n  1.96  p 1  p   m   1.96  n   0.2  0.8 1536  0.02  Nghiên cứu so sánh số trung bình • Mục tiêu: Thử nghiệm thuốc alendronate việc điều trị lỗng xương phụ nữ sau thời kì mãn kinh Hai nhóm bệnh nhân tuyền: nhóm can thiệp nhóm đối chứng • Thơng số: – Tiêu chí để đánh giá hiệu thuốc mật độ xương (BMD) – BMD sau thời kì mãn kinh: 0.80 g/cm2, SD 0.12 g/cm2 – Giả thuyết: sau 12 tháng MĐX tăng 5% (tức 0.80 x 1.05 = 0.84) – ES = (0.84 – 0.80) / 0.12 = 0.3333 – Power = 0.90, alpha = 0.05, C = 10.51 • Số cỡ mẫu cho nhóm: n 2C 10.51  189 2  ES   0.333 Nomogram để ước tính cỡ mẫu cho nhóm ES POWER Cách sử dụng: Lấy ví dụ trước, có ES = 0.33, power = 0.9 Đánh dấu 0.33 cột trái, 0.9 cột phải; Kẻ nối hai điểm đánh dấu thước thẳng Điểm giao chéo đường kẻ thẳng cột số cỡ mẫu cần thiết cho a = 0.05 hay 0.01 Nghiên cứu so sánh tỉ lệ • Mục tiêu: Nghiên cứu lâm sàng đánh giá hiệu loại thuốc chống gãy xương sống Hai nhóm bệnh nhân tuyển: can thiệp đối chứng • Thơng số: – Tiêu chí để đánh giá hiệu thuốc tỉ lệ gãy xương đốt sống – Tỉ lệ gãy xương nhóm chứng khoảng 10%, thuốc làm giảm tỉ lệ xuống cịn khoảng 6% – power = 0.90, alpha = 0.01 • Số cỡ mẫu ? Lí thuyết • Gọi tỉ lệ nhóm p1 p2   = | p1 + p2 | • p = (p1 + p2) / • Z/2 số cho sai sót loại I • Z số cho sai sót loại II (power) • Cơng thức ước tính cỡ mẫu là: z  n  /2 p   p   z p1   p1   p2   p2  2  Nghiên cứu so sánh tỉ lệ • Thơng số: – p1 = 0.10, p2 = 0.06,  = 0.04 – p = (0.10 + 0.06) / = 0.08 • power = 0.90, alpha = 0.01 So, Z0.01/2 = 2.57, Z0.9 = 1.28 • Số cỡ mẫu: 2.57  n  0.08  0.92  1.28 0.1 0.90  0.06  0.94  0.04    1361 Cơng trình nghiên cứu cần phải tuyển 2722 (1361 x 2) bệnh nhân để kiểm định giả thiết Nghiên cứu bệnh chứng • Mục tiêu: Tìm hiểu mối liên hệ hút thuốc nguy gãy xương cột sống (vertebral fracture) • Thiết kế: Nhóm bệnh nhân gãy xương cột sống, nhóm đối tượng khơng gãy xương • Thơng số: – Khoảng 25% đàn ông hút thuốc p = 0.25 – Odds ratio hút thuốc gãy xương: OR = – Sai sót I a = 0.05 power = 0.80 N 4C  ln OR  p  1 p Nghiên cứu bệnh chứng • Thơng số: – p = 0.25 – OR = – C = 7.85 (sai sót I a = 0.05 power = 0.80) 4C 7.85 n  349 2  ln OR  p1  p   ln 2 0.25 0.75 Cơng trình nghiên cứu cần phải tuyển 350 đối tượng (175 bệnh nhân 175 đối chứng) để kiểm định giả thiết Các phương pháp ước tính cỡ mẫu khác • Để “chứng minh” hai nhóm tương đương • Để ước tính hệ số tương quan • Nghiên cứu chẩn đốn • Nghiên cứu sống sót (survival study) Những vấn đề cần lưu ý • Điều chỉnh cho tượng “bỏ cuộc” • Điều chỉnh cho trường hợp khơng cân đối hai nhóm • Ước tính cỡ mẫu bước đầu nghiên cứu