(LUẬN văn THẠC sĩ) nghiên cứu đa hình gen emloi liên quan tới biến chứng thận của bệnh nhân tiểu đường đang điều trị tại trung tâm y tế huyện đồng hỷ thái nguyên​

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC CAO ĐỨC HỒNG ANH NGHIÊN CỨU ĐA HÌNH GEN EMLO1 LIÊN QUAN TỚI BIẾN CHỨNG THẬN CỦA BỆNH NHÂN TIỂU ĐƯỜNG ĐANG ĐIỀU TRỊ TẠI TRUNG TÂM Y TẾ HUYỆN ĐỒNG HỶ - THÁI NGUYÊN LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC ỨNG DỤNG THÁI NGUYÊN, 2019 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN download by : skknchat@gmail.com http://lrc.tnu.edu.vn ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC CAO ĐỨC HOÀNG ANH NGHIÊN CỨU ĐA HÌNH GEN EMLO1 LIÊN QUAN TỚI BIẾN CHỨNG THẬN CỦA BỆNH NHÂN TIỂU ĐƯỜNG ĐANG ĐIỀU TRỊ TẠI TRUNG TÂM Y TẾ HUYỆN ĐỒNG HỶ - THÁI NGUYÊN Chuyên ngành: CÔNG NGHỆ SINH HỌC Mã số: 42 02 01 LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC ỨNG DỤNG Cán hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thị Kim Cúc TS Bùi Thị Thu Hương THÁI NGUYÊN, 2019 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN download by : skknchat@gmail.com http://lrc.tnu.edu.vn i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan nghiên cứu hướng dẫn TS Nguyễn Thị Kim Cúc TS Bùi Thị Thu Hương Các kết trình bày luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Mọi trích dẫn luận văn ghi rõ nguồn gốc Mọi giúp đỡ cá nhân, tập thể ghi nhận lời cảm ơn Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm điều cam đoan Thái Nguyên, ngày 18 tháng 12 năm 2019 Tác giả Cao Đức Hoàng Anh Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN download by : skknchat@gmail.com http://lrc.tnu.edu.vn ii LỜI CẢM ƠN Trong suốt trình học tập thực luận văn thạc sỹ chuyên ngành Công nghệ Sinh học Trường Đại học Khoa học, Đại học Thái Nguyên nhận giúp đỡ ủng hộ thầy, cô giáo, bạn, đồng nghiệp, quan nơi tơi cơng tác gia đình Trước tiên tơi xin tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến TS Nguyễn Thị Kim Cúc – người tận tình hướng dẫn, sát cánh bên tôi, động viên tôi, cổ vũ vượt qua lần thất bại, truyền đạt kiến thức kinh nghiệm quý báu để tơi hồn thành luận văn Tơi xin trân trọng cảm ơn TS BS Bùi Thị Thu Hương, Trưởng khoa Sinh học phân tử Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên hết lòng ủng hộ, giúp đỡ tơi thực luận văn Bên cạnh đó, tơi xin tỏ lịng biết ơn đến thầy, giáo khoa Công nghệ Sinh học truyền thụ kiến thức, trang bị cho hành trang để thực luận văn thuận lợi Xin cảm ơn thầy làm việc phịng ban liên quan trường Đại học Khoa học, Đại học Thái Ngun ln tận tình giúp đỡ tơi việc hoàn tất thủ tục để học tập thủ tục để bảo vệ luận văn Xin tỏ lòng biết ơn tới thầy TS Nguyễn Phú Hùng – trưởng khoa Công nghệ Sinh học – Trường Đại học Khoa học Thái Ngun giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu Xin gửi lời biết ơn đến ban giám đốc Trung tâm y tế Đồng Hỷ, Thái Nguyên tạo điều kiện cho học tập tạo thời gian cho thực đề tài luận văn Xin cảm ơn sâu sắc tới Bs Lường Thị Phương Liên, Bs Phan Văn Thắng phòng khám điều trị tiểu đường - Trung tâm y tế Đồng Hỷ - Thái Nguyên tạo điều kiện giúp đỡ thu thập thông tin từ bệnh án từ người bệnh góp phần thực hiệu đề tài nghiên cứu Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN download by : skknchat@gmail.com http://lrc.tnu.edu.vn iii Xin gửi lời biết ơn tới 150 bệnh nhân tận tình ủng hộ tơi trình lấy mẫu mẫu thực đề tài, bác bệnh nhân ủng hộ để việc lấy mẫu thực đề tài thuận lợi Luận văn tơi hồn thành nhờ phần không nhỏ TS Lê Thị Thanh Hương – Giảng viên Trường Đại học Khoa học Thái Nguyên, qua cho gửi lời biết ơn sâu sắc tới cô Nghiên cứu thuộc chuyên ngành Công nghệ Sinh học - Trường Đại học Khoa học Thái Nguyên, có mã số đề tài: 42 02 01 Cuối xin gửi lời biết ơn đến cha, mẹ, gia đình, đồng nghiệp ln ủng hộ, cổ vũ động viên tơi học tập Trong q trình thực luận văn cịn hạn chế kinh phí thực đề tài, kinh nghiệm trình độ chuyên mơn nên khơng tránh khỏi thiếu sót Rất mong nhận ý kiến quý báu thầy cô, nhà khoa học, bạn học viên bạn đồng nghiệp để luận văn tơi thêm hồn thiện Tôi xin chân thành cảm ơn! Thái Nguyên, ngày 18 tháng 12 năm 2019 Tác giả Cao Đức Hoàng Anh Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thông tin – ĐHTN download by : skknchat@gmail.com http://lrc.tnu.edu.vn iv MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i LỜI CẢM ƠN ii MỤC LỤC iv CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN vii DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU viii DANH MỤC CẤC HÌNH ix MỞ ĐẦU 1 Lý chọn đề tài Mục tiêu nghiên cứu Nội dung nghiên cứu CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh tiểu đường (Tiểu đường) 1.1.1 Sơ lược lịch sử nghiên cứu bệnh tiểu đường 1.1.3 Một số yếu tố nguy nguyên nhân làm tăng tiểu đường 1.1.4 Các phương pháp xét nghiệm chẩn đoán tiểu đường 1.2 Các biến chứng nguy hiểm tiểu đường 1.2.1 Biến chứng cấp tính 10 1.2.2 Biến chứng mạn tính 10 1.3 Tình hình bệnh tiểu đường giới Việt Nam 13 1.3.1 Trên giới 13 1.3.2 Tại Việt Nam 14 1.4 Sự nguy hiểm biến chứng tiểu đường liên quan đến thận 15 1.4.1 Dịch tễ học chẩn đoán biến chứng tiểu đường thận 15 1.4.2 Chẩn đoán xác định 16 1.4.3 Biến chứng tiểu đường thận liên quan đến đa hình gen ELMO1 19 1.5 Đa hình đơn nucleotide 20 1.5.1 Đa hình đơn nucleotide phương pháp nghiên cứu 20 1.5.2 Ứng dụng tầm quan trọng đa hình đơn nucleotide 21 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thông tin – ĐHTN download by : skknchat@gmail.com http://lrc.tnu.edu.vn v 1.5.3 Phương pháp PCR nghiên cứu đa hình đơn nucneotit (polymerase chain reactiotit) 21 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 Đối tượng nghiên cứu 24 2.2 Hóa chất thiết bị nghiên cứu 25 2.3 Thời gian địa điểm nghiên cứu 25 2.4 Phương pháp nghiên cứu 25 2.4.1 Phương pháp điều tra, thu thập mẫu 25 2.4.2 Phương pháp xét nghiệm máu 26 2.4.3 Phương pháp xét nghiệm nước tiểu 27 2.4.4 Phương pháp tách chiết DNA tổng số PCR 27 2.4.5 Phương pháp phân tích kết nghiên cứu 29 2.5 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 29 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN 30 3.1 Đặc điểm quần thể nghiên cứu 30 3.1.1 Một số đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 30 3.1.2 Các biến chứng tiểu đường nhóm bệnh nhân nghiên cứu 31 3.1.3 Khả mắc biến chứng khác bệnh nhân tiểu đường 32 3.1.4 Các biến chứng kèm với biến chứng thận 32 3.1.5 Mối liên quan mức độ kiểm sốt đường huyết lúc đói, hàm lượng HbA1c thời gian điều trị tiểu đường tới biến chứng thận 33 3.1.6 Mối liên quan thời gian điều trị tiểu đường với tình trạng biến chứng thận 35 3.1.7 Tình trạng suy thận bệnh nhân tiểu đường týp 36 3.2 Đa hình gen EMLO1 quần thể nghiên cứu 37 3.2.1 Tách DNA từ quần thể nghiên cứu 37 3.2.2 Đa hình gen quần thể nghiên cứu 37 37 3.2.3 Tạo vector tái tổ hợp mang gen EMLO1 38 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN download by : skknchat@gmail.com http://lrc.tnu.edu.vn vi KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 40 Kết luận 40 Kiến nghị 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO 41 DANH MỤC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN 50 PHỤ LỤC 51 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN download by : skknchat@gmail.com http://lrc.tnu.edu.vn vii CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN CHỮ VIẾT TẮT Ý NGHĨA ADA (American diabetes Association) BMI (Body Mass Index) B/M Chỉ số bụng mông TĐ Tiểu đường HDL- C (High Density Lipoprotein - Cholesterol) IDF (International Diabetes Federation) JNC (United States Joint National Committee) UKPDS WHO (United Kingdom Prospective Diabetes Study) (World Health Organization) Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN download by : skknchat@gmail.com http://lrc.tnu.edu.vn viii DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng 1.1 Một số triệu chứng thường gặp bệnh nhân tiểu đường týp Bảng 1.2 Tình hình bệnh tiểu đường giới [74] 13 Bảng 2.1 Mồi vị trí phân tích đa hình ELMO1 gen [43] 28 Bảng 3.1 Một số đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 30 Bảng Các biến chứng tiểu đường nhóm bệnh nhân nghiên cứu 31 Bảng 3.3 Khả mắc biến chứng khác bệnh nhân tiểu đường 32 Bảng 3.4 Các biến chứng kèm với biến chứng thận 33 Bảng 3.5 Mối liên quan mức độ kiểm soát đường huyết lúc đói, hàm lượng HbA1c thời gian điều trị tiểu đường tới biến chứng thận 34 Bảng 3.6 Mối liên quan thời gian điều trị tiểu đường với tình trạng biến chứng thận 35 Bảng 3.7 Tình trạng suy thận bệnh nhân tiểu đường týp 36 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN download by : skknchat@gmail.com http://lrc.tnu.edu.vn 37 Một điều đặc biệt đáng quan tâm tiến hành thống kê bệnh nhân tiểu đường có biến chứng thận dấu hiệu suy thận điều trị Trung tâm Y tế huyện Đồng Hỷ - Thái Nguyên tỷ lệ bệnh nhân có dấu hiệu suy thận cao, số liệu cụ thể bảng 3.7 Dựa bảng số liệu thấy tỷ lệ bệnh nhân tiểu đường týp bị suy thận chiếm tới 22,33% tổng số bệnh nhân nghiên cứu trong; nhiều bệnh nhân suy thận giai đoạn I 14,83% giai đoạn II 5%, giai đoạn III 1,66%, giai đoạn IV chiếm 0,83% 3.2 Đa hình gen EMLO1 quần thể nghiên cứu 3.2.1 Tách DNA từ quần thể nghiên cứu Chúng thực thu thập mẫu máu bệnh nhân sau tách chiết DNA tổng số DNA tổng số bệnh nhân nghiên cứu tách chiết từ máu ngoại vi kiểm tra điện di gel agarose 1% Kết điện di DNA tổng số minh họa hình 3.1 Hình 3.1 DNA tổng số quần thể nghiên cứu ĐC: Nhóm đối chứng, máu từ người hiến không bị tiểu đường biến chứng liên quan tới thận; TĐ: Nhóm bệnh nhân điều trị tiểu đường; TĐT: Nhóm bệnh nhân điều trị tiểu đường có biến chứng thận 3.2.2 Đa hình gen quần thể nghiên cứu DNA tổng số sử dụng để nhân gen ELMO1 hai cặp mồi FI/RI FO/RO, kết PCR cặp mồi minh họa hình 3.2 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN download by : skknchat@gmail.com http://lrc.tnu.edu.vn 38 Hình 3.2 Đa hình gen EMLO1 DNA tổng số từ quần thể nghiên cứu sử dụng làm khuôn mẫu để kiểm tra đa hình gen ELMO1 ĐC: Nhóm đối chứng, máu từ người hiến không bị tiểu đường biến chứng liên quan tới thận; TĐ: Nhóm bệnh nhân điều trị tiểu đường; TĐT: Nhóm bệnh nhân điều trị tiểu đường có biến chứng thận Dựa vào kết thu hình 3.2, nhận thấy tất mẫu nghiên cứu có băng với kích thước khác nhau, nhóm bệnh nhân có tiểu đường nhóm bệnh nhân tiểu đường có biến chứng thận xuất thêm băng DNA so với đối chứng Dựa vào tài liệu tham khảo [43] chúng tơi dự đốn rằng, nhóm bệnh nhân nghiên cứu khơng có khác biệt alen G gen ELMO1 có khác biệt alen A Để làm rõ điều tiến hành giải trình tự sản phẩm PCR thu từ bệnh nhân đại diện cho nhóm nghiên cứu, nhóm cá thể khác 3.2.3 Tạo vector tái tổ hợp mang gen EMLO1 Để giải trình tự sản phẩm PCR gen ELMO1, chúng tơi tiến hành tạo dịng gen vector pJet1.2/blunt Các vector tái tổ hợp biến nạp vào vi khuẩn E.coli DH5α Kết kiểm tra plasmid mang gen ELMO1 PCR hình 3.3 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thông tin – ĐHTN download by : skknchat@gmail.com http://lrc.tnu.edu.vn 39 Hình 3.3 Kiểm tra có mặt gen EMLO1 vector tái tổ hợp phương pháp PCR sử dụng khuẩn lạc ĐC: nhóm đối chứng (máu từ người hiến không bị tiểu đường biến chứng liên quan tới thận); TĐ: nhóm bệnh nhân điều trị tiểu đường; TĐT: nhóm bệnh nhân điều trị tiểu đường có biến chứng thận Kết thu hình 3.3 cho thấy, đoạn DNA nhân lên phản ứng PCR trực tiếp từ khuẩn lạc có kích thước tương đương với kích thước đoạn gen EMLO1 trước chèn vào vector nhân dòng Các đoạn DNA bên phải tương ứng với alen G với kích thước 187bp, đoạn DNA khuếch đại bên trái có kích thước khoảng 273bp tương ứng với alen A Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thông tin – ĐHTN download by : skknchat@gmail.com http://lrc.tnu.edu.vn 40 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Trong số 600 mẫu bệnh nhân tiểu đường thu thập có kết sau: - Tỉ lệ mắc tiểu đường độ tuổi từ 30-45 tuổi 27,8%, độ tuổi từ 4660 tuổi 38,2%, độ tuổi từ 61-75 tuổi 34%., nam giới có tỉ lệ mắc tiểu đường cao nữ giới (chiếm 56%) Biến chứng thận chiếm tỉ lệ cao nhât: (27,3%) Nồng độ glucose HbA1c có ảnh hưởng tới tình trạng biến chứng thận Bệnh nhân có thời gian điều trị năm tỷ lệ suy thận cao 38,7%; từ 3-4 năm có tỷ lệ biến chứng thận thấp 17,2% - Bệnh nhân suy thận chiếm 22,33%; việc kiểm sốt glucose máu HbA1c tỷ lệ biến chứng thận cao Vùng gen lựa chọn để phân tích đa hình đơn nucleotide gen ELMO1 rs741301 Đã tách DNA từ máu ngoại vi 150 mẫu bệnh nhân thuộc nhóm nghiên cứu Kết nhân gen ELMO1 thu băng với kích thước khoảng 187bp 273bp Đã tách dịng thành cơng alen gen A G gen ELMO1 Kiến nghị Hoàn thiện việc tạo dòng sản phẩm PCR thứ bệnh nhân đại diện vào vector để giải trình tự nhằm tìm kiếm khác biệt gen ELMO1 quần thể bệnh nhân điều trị ngoại trú Trung tâm y tế huyện động Đồng Hỷ - Thái Nguyên Tiếp tục tạo dịng giải trình tự bệnh nhân cịn lại để có số liệu thống kê mối liên quan ELMO1 với tiểu đường thận Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thông tin – ĐHTN download by : skknchat@gmail.com http://lrc.tnu.edu.vn 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Châu Minh Đức, Phạm Thị Mai (2006), “Rối loạn chuyển hoá Lipid Lipoprotein máu bệnh nhân tiểu đường”, Tạp chí Y học thực hành, (2), tr.78-81 Đặng Văn Hoà, Nguyễn Kim Lương (2007), "Đánh giá tổn thương mắt bệnh nhân đái tháo đường týp Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên", Hội nghị Khoa học tồn quốc chun ngành Nội tiết chuyển hố lần thứ 3, tr 888-895 Đào Thị Dừa, Nguyễn Hải Thuỷ (2008), "Nghiên cứu chất lượng sống bệnh nhân đái tháo đường", Tạp chí Y học thực hành, (616 + 617), tr 349-357 Hồ Văn Hiệu, Nguyễn Văn Hoàn cộng (2007), "Điều tra tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường týp yếu tố nguy Nghệ An", Hội nghị khoa học toàn quốc chuyên ngành nội tiết chuyển hoá lần thứ 3, tr 605-616 Hoàng Kim Ước (2007), "Thực trạng bệnh đái tháo đường rối loạn dung nạp đường huyết đối tượng có nguy cao Thành phố Thái Nguyên năm 2006", Hội nghị khoa học tồn quốc chun ngành nội tiết chuyển hố lần thứ 3, tr 677-693 Hoàng Thị Đợi, Nguyễn Kim Lương, (2007), "Nghiên cứu thực trạng bệnh đái tháo đường týp iều trị ngoại trú Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên", Hội nghị khoa học tồn quốc chun ngành nội tiết chuyển hố lần thứ 3, tr 900-911 Hoàng Trung Vinh (2008), "Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân đái tháo đường týp 60 tuổi", Tạp chí Y học thực hành, (616 +617), tr 312-318 Khăm Pheng Phun Ma Keo, Hoàng Trung Vinh (2006), "Đặc điểm lâm sàng, hoá sinh máu biến chứng bệnh nhân đái tháo đường týp Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN download by : skknchat@gmail.com http://lrc.tnu.edu.vn 42 số bệnh viện Viêng Chăn - Lào", Tạp chí Y học thực hành, (548), tr 179-184 Khăm Pheng Phun Ma Keo, Hoàng Trung Vinh (2006), "Nghiên cứu tỷ lệ yếu tố nguy bệnh nhân đái tháo đường týp số bệnh viện Viêng Chăn - Lào", Tạp chí Y học thực hành, (548), tr 173-178 10 Lê Cảnh Chiến, Đỗ Công Tuyển cộng (2007), “Kết điều tra dịch tễ học bệnh tiểu đường thị xã Tuyên Quang”, Hội nghị khoa học toàn quốc chuyên ngành nội tiết chuyển hoá lần thứ 3, tr 317-319 11 Lê Minh Sứ (2007), "Thực trạng bệnh đái tháo đường Thanh Hoá", Hội nghị khoa học tồn quốc chun ngành nội tiết chuyển hố lần thứ 3, tr 856-864 12 Lê Thị Tuyết (2015), Kĩ thuật RFLP - Bước đầu nghiên cứu đa hình nucleotide đơn nucneotit PCR RFLP 13 Lê Thị Thúy Dung, Nguyễn Ngọc Hải ( 2003) Các kỹ thuật PCR ứng dụng 14 Ngô Quý Châu cộng (2005), Bệnh đái đường, Bệnh học Nội khoa, Nhà xuất y học, tr 214-229 15 Ngô Quý Châu, Nguyễn Lân Việt , Nguyễn Đạt Anh, Phạm Quang Vinh (2005), Bệnh đái đường - Bệnh học nội khoa, Nhà xuất y học, tr 214-229 16 Ngô Quý Châu, Nguyễn Lân Việt , cộng (2005), Tiểu đường thai nghén - Bệnh học Nội khoa, Nhà xuất y học, tr 347-359 17 Nguyễn Đạt Anh (2003), Các xét nghiệm Hóa sinh lâm sàng, Nxb Y học, tr 174-299 18 Nguyễn Đình Tồn, Hồng Khánh (2006), “Một số số nhân trắc chẩn đoán béo phì người lớn”, Tạp chí Y học thực hành, (548), tr 515-523 19 Nguyễn Hải Thuỷ, Đào Thị Dừa (2003), "Đặc điểm bệnh lý bàn chân đái tháo đường nội trú Bệnh viện Trung ương Huế", Hội nghị khoa học toàn quốc lần thứ II, tr 102-105 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN download by : skknchat@gmail.com http://lrc.tnu.edu.vn 43 20 Nguyễn Huy Cường (2018), Bệnh nội khoa tập1, Nxb Y học, tr 338-394 Nguyễn Quốc Anh , Ngô Quý Châu, Bệnh học nội khoa (2012), Nhà xuất y học, 1, tr (411-477), (571-604) 21 Nguyễn Quốc Anh, Ngô Quý Châu (2007), Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh nội khoa Nhà xuất y học – tr 411-427 ; tr 583 -601 22 Nguyễn Thị Nhạn (2006), "Đái tháo đường người già", Tạp chí Y học thực hành, (548), tr 75-83 23 Nguyễn Thu Minh, Vũ Kim Hải, Nguyễn Kim Lương (2003), “Nghiên cứu số biến chứng mạn tính thường gặp bệnh nhân đái tháo đường týp Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên”, Hội nghị khoa học toàn quốc lần thứ II, tr 73-79 24 Nơng Phương Mai (2007), “Tình trạng bệnh quanh bệnh nhân đái tháo đường týp điều trị Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên”, Hội nghị khoa học toàn quốc chuyên ngành nội tiết lần thứ 3, tr 879-887 25 Phạm Thị Hồng Hoa (2007), "Đái tháo đường đại dịch cần quản lý kiểm soát chặt chẽ", Hội nghị khoa học toàn quốc chuyên ngành nội tiết chuyển hố lần thứ 3, tr 393-399 26 Tạ Văn Bình (2006), Dịch tễ học bệnh tiểu đường Việt Nam - Các phương pháp điều trị biện pháp phòng chống, Nhà xuất Y học 27 Tạ Văn Bình (2007), Những nguyên lý tảng tiểu đường - tăng glucose máu, Nhà xuất Y học 28 Tạ Văn Bình (2017), “Tình hình mắc bệnh tiểu đường giới Việt Nam”, Sức khỏe nội tiết (1), tr.68-75 29 Tạ Văn Bình, Hồng Kim Ước, Nguyễn Minh Hùng, Mai Tuấn Hưng cộng (2007), "Kết điều tra tiểu đường rối loạn đường huyết đối tượng có nguy Cao Bằng", Hội nghị khoa học tồn quốc chun ngành nội tiết chuyển hố lần thứ 3, tr 825-837 30 Thái Hồng Quang (2003), Bệnh nội tiết, Nxb Y học Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN download by : skknchat@gmail.com http://lrc.tnu.edu.vn 44 31 Tierney, Mc Phee, Papadakis (2002), Đái tháo đường - Chẩn đoán điều trị Y học đại, Nxb Y học, tr 733-800 32 Tô Văn Hải, Ngô Mai Xuân cộng (2006), "Một số yếu tố nguy gây bệnh đái tháo đường điều trị ngoại trú Bệnh viện Thanh Nhàn Hà Nội", Tạp chí Y học Thực hành, (548), tr 158-164 33 Tô Văn Hải, Nguyễn Thị Phúc (2003), " Rối loạn lipid máu người bệnh đái tháo đường", Hội nghị khoa học toàn quốc lần II, tr 262-266 34 Tơ Văn Hải, Phạm Hồi Anh (2006), "Biến chứng mắt người bệnh đái tháo đường týp điều trị ngoại trú Bệnh viện Thanh Nhàn - Hà Nội", Tạp chí Y học thực hành, (548), tr 166-172 35 Trần Thừa Nguyên, Trần Hữu Dàng (2006), "Nghiên cứu hội chứng chuyển hố người béo phì với BMI ≥ 23", Tạp chí Y học thực hành, (548), tr 412-413 36 Trần Văn Hiên, Tạ Văn Bình cộng (2007), "Nghiên cứu rối loạn lipid máu bệnh nhân đái tháo đường týp lần đầu phát Bệnh viện Nội tiết Trung ương", Hội nghị khoa học toàn quốc chuyên ngành nội tiết chuyển hoá lần thứ 3, tr 66-669 37 Trần Văn Nhật cộng (2008), "Thực trạng đái tháo đường số yếu tố liên quan Đà Nẵng", Tạp chí Y học thực hành, (616 + 617), tr 319-326 38 Trần Vĩnh Thuỷ (2007), "Hiệu điều trị rối loạn chuyển hoá Lipid máu Mediator bệnh nhân đái tháo đường týp điều trị khoa Nội Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên", Hội nghị khoa học toàn quốc chuyên ngành nội tiết chuyển hoá lần thứ 3, tr 871-877 39 Võ Bảo Dũng (2008), "Nghiên cứu số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kết điều trị bệnh nhân đái tháo đường Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bình Định", Tạp chí Y học thực hành, (616 + 617), tr 267-273 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN download by : skknchat@gmail.com http://lrc.tnu.edu.vn 45 Tài liệu tiếng Anh 40 Arandjelovic S., Perry JSA., Lucas CD., Penberthy KK., Kim TH., et al (2019),“A noncanonical role forthe engulfment gene ELMO1 in neutrophi ls that promotes inflammatoryarthritis” Nationa Institutes of helth 20(2): pp.141-151 41 Belkina AC., Denis GV., (2010) “Obesity genes and insulin resistance Curr Opin Endocrinol Diabetes” Obes 17(5): pp 472–477 42 Blazejczyk M., Macias M., Korostynski M., Firkowska M., Piechota M., Skalecka A., Tempes A., Koscielny A., Urbanska M., Przewlocki R., Jaworski J., (2017), “Kainic Acid Induces mTORC1-Dependent Expression of Elmo1 in Hippocampal Neurons” Mol Neurobiol 54(4): pp.2562-2578 43 Cullmann M., Hilding A., Östenson CG (2012), “Alcohol consumption and risk of pre-diabetes and type diabetes development in a Swedish population Diabet”, Med 29(4): pp 441–452 44 Das S., Sarkar A., Choudhury SS., Owen KA., Castillo V., Fox S., Eckmann L., Elliott MR., Casanova JE., Ernst PB., (2015), "ELMO1 has an essential role in the internalization of Typhimurium into enteric macrophages that impacts disease outcome.", Cellular and molecular gastroenterology and hepatology 1(3): pp 311-324 45 Das S., Sarkar S., Eckmann “ELMO1 has A., Choudhury L., Elliott an SS., Owen MR., Casanova essential role KA., Castillo JE., Ernst in PB., the V., Fox (2015), internalization of Salmonella Typhimurium into enteric macrophages that impacts disease outcome”, Cell Mol Gastroenterol Hepatol 1(3): pp.311-324 46 Eforter Daniel W (2016), "Diabetes mellitus", Harrison's principles of internal medicin International edition, Vol 2, pp 1739-1759 47 Elsayed S., Zhang K (2004), “Bacteremia caused by Clostridium symbiosum”, J Clin Microbiol., 42(9): pp.4390–4392 48 Goli F., Karimi J., Khodadadi I (2016), “Silymarin Attenuates ELMO-1 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN download by : skknchat@gmail.com http://lrc.tnu.edu.vn 46 and KIM-1 Expression and Oxidative Stress in the Kidney of Rats with Type Diabetes”, Indian Journal of Clinical Biochemistry 113(8): pp 2218–2282 49 Gong P., Chen S., Zhang L., Hu Y., Zhang J., Wang Y., (2018 Dec), “RhoG-ELMO1-RAC1 is involved in phagocytosis suppressed by monobutyl phthalate in TM cells”, Environ Sci Pollut Res Int 25(35): pp.35440-35450 50 Grimsley CM., Kinchen JM., Tosello-Trampont AC., Brugnera E., Haney LB., Lu M., Chen Q., Klingele D., Hengartner MO., Ravichandran KS., (2004 Feb), “Dock180 and ELMO1 proteins cooperate to promote evolutionarily conserved Rac-dependent cell migration”, J Biol Chem 279(7): pp.6087-6097 51 Hu FB., Manson JE., Stampfer MJ., (2001) “Lifestyle, and the risk of type diabetes mellitus in women” N Engl J Med 345(11), pp.790–797 52 Iwamoto J., Takeda T., Sato Y (2004) “Effects of vitamin K2 on osteoporosis” Curr Pharm Des 10, pp 2557–2576 53 Jamal S., Alwakeel., a Arthur C., Isnani (2011)., “Factors affecting the progression of diabetic nephropathy and its complications” A singlecenter experience in Saudi Arabi 31(3): pp 236–242 54 Kobberling JTH., (2017), “Emperical risk figures of first degree relatives of non-insulin dependent diabetes” London Academic Press 17(2): pp 186–201 55 Langergren, (1998) “Reading bit of genetic information method for single nucleotide plolymorphism analysis” 56 Li H., Wang Y., Lu Y., Li F., (2019) “Annexin interacting with ELMO1 regulates HCC chemotaxis and metastasis” Nationa Institutes of helth 1(222): pp 168-174 57 Li H., Yang L., Fu H., Yan J., Wang Y., Guo H., Hao X., Xu X., Jin T., Zhang N., (2013), “Association between Gαi2 and ELMO1/Dock180 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN download by : skknchat@gmail.com http://lrc.tnu.edu.vn 47 connects chemokine signalling with Rac activation and metastasis” Nat Commun 4: pp.1706 58 Li W., Tam KMV., Chan WWR., Koon AC., Ngo JCK., Chan HYE., Lau KF., (2018), “euronal adaptor FE65 stimulates Rac1-mediated neurite outgrowth by recruiting and activating ELMO1” J Biol Chem 293(20): pp.7674-7688 59 Liang Y., Wang S., Zhang Y., (2018), “Downregulation of Dock1 and Elmo1 suppresses the migration and invasion of triple-negative breast cancer epithelial cells through the RhoA/Rac1 pathway” Oncol Lett 16(3): pp.3481-3488 60 Liu S., Manson JE., Stampfer MJ., Hu FB., (2000), “A prospective study of whole-grain intake and risk of type diabetes mellitus in US women” Am J Public Healt 90(9): pp.1409 –1415 61 Manson JE., Ajani UA., Liu S., et al., (2000), “A prospective study of cigarette smoking and the incidence of diabetes mellitus among US male physicians” Am J Med 109: pp.538–542 62 Mehrabzadeh., M., Pasalar P., (2016) “Association between ELMO1 gene polymorphisms and diabetic nephropathy in an Iranian population Journal of diabetes and metabolic disorders” Am J Med 17: pp.311–342 63 Mitri J., Dawson-Hughes B., Hu FB et al., (2011), “Effects of vitamin D and calcium supplementation on pancreatic β cell function, insulin sensitivity, and glycemia in adults at high risk of diabetes: the calcium and vitamin D for diabetes mellitus (CaDDM) randomized controlled trial” Am J Clin Nutr 94(2): pp 486–494 64 Musambil M, Siddiqui K., (2019), “Genetics and genomics studies in type diabetes: A brief revie of the current scenario in the Arab region” Actions for selected articles, 3, pp 895-1684 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN download by : skknchat@gmail.com http://lrc.tnu.edu.vn 48 65 Musso G., Gambino R., Cassader M., (2011), “Interactions between gut microbiota and host metabolism predisposing to obesity and diabetes” Annu Rev Med 62: pp 361–380, 66 Nguyen Tu Dang Le, Luyen Dinh Pham, Trung Quang Vo (2006), “Type diabetes in Vietnam: a cross-sectional, prevalence-based cost-of-illness study Genetics of obesity and the prediction of risk for health” Hum Mol Genet 15(Spec No 2): pp 24 - 130 67 Nikooyeh B., Neyestani TR., Farvid M (2011), “Daily consumption of vitamin D- or vitamin D + calcium- fortified yogurt drink improved glycemic control in patients with type diabetes: a randomized clinical trial” Am J Clin Nutr 93(4): pp 764–771 68 Pilvikki Absetz, Brian Oldenburg, (2009), "Type Diabetes Prevention in the Real World, Three - year results of the GOAL lifestyle Implemention Trial", American Diabetes Association 6: pp 668–673 69 Ramachandran A et al., (2014), “Know the signs and symptoms of diabetes” Indian J Med Res 140(5): pp 579–581 70 Shu Ye, Sahar Dhillon, Xiayi Ke, Andrew R., (2018), “An eficient procedure for genotyping single nucneotitde polymorphisms” Collins and lan N.M.Day 10(5): pp 529–672 71 Stevenson C., de la Rosa G., Anderson CS., Murphy PS., Capece T., Kim M., Elliott MR., (2014 Jun 15), "Essential role of Elmo1 in Dock2dependent lymphocyte migration." , The Journal of immunology : official journal of the American Association of Immunologists, 192(12): pp.6062-70 72 Tabb MM., Sun A., Zhou C., (2003) “Vitamin K2 regulation of bone homeostasis is mediated by the steroid and xenobiotic receptor” SXR J Biol Chem 278(45): pp 43919–43927 73 Turki A., Mzoughi S., Mtitaoui N., Khairallah M., Marmouch H., Hammami S., Mahjoub T., Almawi WY., (2018 Mar), “Gender differences in the association of ELMO1 genetic variants with type diabetes in Tunisian Arabs” J Endocrinol Invest 41(3): pp.285-291 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN download by : skknchat@gmail.com http://lrc.tnu.edu.vn 49 74 Volume K., Issue I., (April 2019), “Silymarin Attenuates ELMO-1 and KIM-1 Expression and Oxidative Stress in the Kidney of Rats with Type Diabetes”, SXR J Biol Chem : pp 172–179 75 Wang Y., Xu X., Pan M., Jin T., (2016 May), “ELMO1 Directly Interacts with Gβγ Subunit to Transduce GPCR Signaling to Rac1 Activation in Chemotaxis” J Cancer 7(8): pp.973 76 Woo PC., Lau SK., Woo GK., (2004), “Bacteremia due to Clostridium hathewayi in a patient with acute appendicitis” JClin Microbiol 42(12): pp 5947–5949 77 Wu HY., Wang Y., Chen M., Zhang X., Wang D., Pan Y., Li L., Liu D., Dai XM., (2013 May), “Association of ELMO1 gene polymorphisms with diabetic nephropathy in Chinese population” J Endocrinol Invest 36(5): pp.298-302 78 Wu Y., Ding Y., Tanaka Y., Zhang W., (2014), “Risk factors contributing to type diabetes and recent advances in the treatment and prevention” Int J Med Sci 11(11), pp 1185–1200 79 Yadav AK., Kumar V., Dutta P., Bhansali A., Jha V., (2014 Nov), “Variations in CCR5, but not HFE, ELMO1, or SLC12A3, are associated with susceptibility to kidney disease in north Indian individuals with type diabetes ” J Diabetes 6(6): pp 547-555 80 Yoshida M., Booth SL., Meigs JB (2008), “Phylloquinone intake, insulin sensitivity, and glycemic status in men and women” Am J Clin Nutr 88: pp 210–215 81 Zimmet P., Alberti KG., Shaw J., (2001), “Global and societal implications of the diabetes epidemic” Nature 414(6865): pp.782–787 82 Petersen BT., Majumder S., (2000), “Methylated DNA in Pancreatic Juice Distinguishes Patients With Pancreatic Cancer From Controls” Am J Med 109: pp 538–542 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thông tin – ĐHTN download by : skknchat@gmail.com http://lrc.tnu.edu.vn 50 DANH MỤC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN Cao Đức Hoàng Anh, Nguyễn Thị Kim Cúc, Bùi Thị Thu Hương (2019) "Nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố tới tình trạng biến chứng thận bệnh nhân tiểu đường điều trị ngoại trú Trung tâm Y tế Đồng Hỷ, Thái Nguyên", Đại học y dược Huế, số tập Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN download by : skknchat@gmail.com http://lrc.tnu.edu.vn 51 PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: DANH SÁCH THÔNG TIN BỆNH NHÂN BIẾN CHỨNG HỌ TÊN TUỔI ĐỊA CHỈ ĐIỆN THOẠI NGẦY MẮC BệNH MẮT TIM MẠCH THẦN KINH XÉT NGHIỆM THẬN KHÁC GLUC OSE HbA1c PHỤ LỤC 2: DANH SÁCH BỆNH NHÂN ĐỒNG Ý LÀM THÍ NGHIỆM EMLO1 STT HỌ TÊN ĐỊA CHỈ SỐ ĐIỆN THOẠI CHỮ KÍ PHỤ LỤC 3: DANH MỤC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN Cao Đức Hoàng Anh (2019) "Nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố tới tình trạng biến chứng thận bệnh nhân tiểu đường điều trị ngoại trú Trung tâm Y tế Đồng Hỷ, Thái Nguyên", Đại học y dược Huế, số tập PHỤ LỤC 4: ĐƠN XIN LẤY MẪU VÀ SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thông tin – ĐHTN download by : skknchat@gmail.com http://lrc.tnu.edu.vn ... Trung tâm Y tế huyện Đồng Hỷ - Thái Nguyên để thông qua đề tài: ? ?Nghiên cứu đa hình gen EMLO1 liên quan tới biến chứng thận bệnh nhân tiểu đường điều trị Trung tâm y tế huyện Đồng Hỷ - Thái Nguyên”... HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC CAO ĐỨC HỒNG ANH NGHIÊN CỨU ĐA HÌNH GEN EMLO1 LIÊN QUAN TỚI BIẾN CHỨNG THẬN CỦA BỆNH NHÂN TIỂU ĐƯỜNG ĐANG ĐIỀU TRỊ TẠI TRUNG TÂM Y TẾ HUYỆN ĐỒNG HỶ - THÁI... 3.1.3 Khả mắc biến chứng khác bệnh nhân tiểu đường Những bệnh nhân điều trị tiểu đường týp Trung tâm Y tế huyện Đồng Hỷ - Thái Ngun khơng bị biến chứng mà có bệnh nhân có tới 2-3 biến chứng Độ tuổi