3. Nghiên cứu độ ổn định và khả năng thấm qua da của nanoemulgel curcumin

Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc 2020, Tập 11, Số 1+2, trang 12 - 16 BÀI NGHIÊN CỨU nghiên cứu độ ổn định khả thấm qua da nanoemulgel curcumin Vũ Thị Thu Giang*, Nguyễn Thu Hương Trường­Đại­học­Dược­Hà­Nội *Tác­giả­liên­hệ:­giangvtt@hup.edu.vn (Ngày­gửi­đăng:04/9/2019­-­Ngày­duyệt­đăng:­01/4/2020) sUMMaRY Microemulsions­have­attracted­much­over­the­past­years­as­potential­drug­delivery­systems­because­of­their­transparency, ease­in­preparation­and­long-term­stability.­Moreover,­the­radius­of­microemulsion­is­usually­less­than­100­nm,­which­indicates that­nanoemulsion­will­enhance­either­the­penetration­into­or­absorption­by­cells In­our­previous­study,­Nanoemulgel­containing­curcumin­was­formulated.­And­in­this­study,­we­continued­to­evaluate­the stability­and­skin­permeation­of­prepared­nanoemulgel.­The­obtained­results­showed­that­curcumin­nanoemulgel­was­stable when­stored­in­glass­box­in­both­accelerate­condition­(40­±­2­oC,­RH­75­±­5­%)­and­the­real­condition­(room­temperature­25-38 oC,­RH­65­-­85­%)­with­average­diameter­of­droplets­were­less­than­50­nm­and­the­particle­size­distributions­(PDI)­was­less­than 0.3.­The­skin­permeability­and­retention­studies­were­also­performed­in­comparison­between­prepared­nanoemulgel­and conventional­hydrogel­containing­the­same­concentration­of­curcumin.­The­achieved­results­were­revealed­that­the­cumulative amount­of­curcumin­permeated­through­and­deposition­of­curcumin­in­rat­skin­were­increased­significantly­by­47.7­times­and 62.4­times­respectively Từ­khóa:­nanoemulgel,­curcumin,­kích­thước­giọt,­PDI,­thấm­qua­da,­lưu­giữ­trên­da Đặt vấn đề Nanoemulgel hệ nano nhũ tương kết hợp với gel [3] Do nanoemulgel curcumin khai thác đầy đủ ưu điểm hệ gel nano nhũ tương Các giọt có kích thước nhỏ cỡ nanomet giúp tăng diện tích tiếp xúc với bề mặt da làm tăng khả khuếch tán dược chất qua màng Các giọt nano cịn có khả thâm nhập vào kênh màng sinh học kiểm sốt giải phóng dược chất Các chất diện hoạt đồng diện hoạt thành phần nano nhũ tương cịn có khả làm tăng độ tan dược chất tăng thấm dược chất qua màng sinh học gây xáo trộn cấu trúc lipo-protein màng sinh học Gel có độ nhớt lớn nên kết hợp với nano nhũ tương giúp hệ ổn định mặt động học [12] đồng thời tham gia kiểm sốt giải phóng dược chất Để cải thiện khả thấm lưu giữ da nhằm khai thác tác dụng chứng minh curcumin chống oxy hóa, chống viêm, kháng khuẩn, liền sẹo [7], [8], nghiên cứu trước xây dựng công thức lựa chọn qui trình bào chế thích hợp cho nanoemulgel curcumin Nanoemulgel thu có kích thước giọt 50 nm 12 phân bố kích thước giọt đống với PDI 0,3 [1] Nghiên cứu tiếp tục thực với mục tiêu đánh giá độ ổn định khả thấm, lưu giữ curcumin da từ nanoemulgel so với gel qui ước chứa nồng độ hoạt chất nguyên liệu phương pháp nghiên cứu Nguyên­liệu Curcumin (hàm lượng 99,1 %, Viện dược liệu trung ương); curcumin chuẩn (hàm lượng 94,9 %, Viện kiểm nghiệm thuốc thành phố Hồ Chí Minh, SKS: QT209050317) Labrafil M1994 CS, Cremophor RH 40 (EPGattefossé- Pháp); glycerin, triethanolamin (Sigma– Aldrich Chemical Co., St Louis, MO); Carbopol 934 (Lubrizol, U.S.A); ethanol isopropanol (TKHH, Trung Quốc); methanol, acetonitril, acid acetic (TKHH dùng cho HPLC– JT Baker - USA); kali dihydrophosphat natri hydroxyd (TKHH – Merck)… Động­vật­thí­nghiệm:­chuột nhắt tuần tuổi cung cấp viện Vệ sinh dich tễ trung ương, cân nặng 18 – 22 g ni dưỡng điều kiện phịng thí nghiệm, thức ăn tiêu chuẩn Thiết­bị Thiết bị đánh giá giải phóng thuốc qua màng Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc 2020, Tập 11, Số 1+2, trang 12 - 16 Hanson Research (Mỹ), máy sắc ký lỏng hiệu cao HPLC Agilent Infinity (Mỹ), máy đo kích thước tiểu phân zeta Zetasizer NanoZS90 (Anh), máy đo lưu biến Discovery Hybrid Rheometer (Anh), máy khuấy từ WiseStir® MS-A (Đức), bể lắc điều nhiệt (Reciprocal shaking & heating bath BS-06/11/21/31, Jeiotech, Korea), máy lắc xốy IKA® Vortex (Sigma-Aldrich) Phương­pháp­nghiên­cứu Bào­chế­nanoemulgel­curcumin­và­gel­curcumin: Nanoemulgel curcumin bào chế theo phương pháp mô tả nghiên cứu công bố trước [1] Gel curcumin bào chế thành phần tá dược gel hoạt chất phối hợp cách phân tán curcumin vào hỗn hợp gel Carbopol thu điều kiện khuấy từ Định­lượng­curcumin: Curcumin định lượng phương pháp HPLC điều kiện sau [2]: Hệ thống sắc ký Agilent Infinity 1260 Cột sắc ký AQ - C18 (250 × 4,6 mm, μm) Pha động gồm hỗn hợp acetonitril: dung dịch acid acetic % (kl/tt) với tỷ lệ 58:42, dung dịch acid acetic lọc qua màng lọc nylon 0,45 μm trước phối hợp Tốc độ dòng: 1,5 ml/phút Nhiệt độ cột: 30 °C Thể tích tiêm mẫu: 20 μl Detector UV phát bước sóng 423 nm Mẫu chuẩn: hòa tan 0,01g curcumin vừa đủ 100 ml methanol thu dung dịch gốc có nồng độ 100μg/ml Pha loãng dung dịch gốc để thu dung dịch chuẩn nằm khoảng tuyến tính xây dựng (1 - 25 μg/ml), có nồng độ tương đương với mẫu thử Mẫu thử: pha loãng mẫu cần đo methanol tỉ lệ định để thu dung dịch thử có nồng độ khoảng - 25 μg/ml Nồng độ curcumin mẫu thử tính dựa so sánh diện tích pic mẫu thử mẫu chuẩn: St Ct = Cc Sc Trong đó: Ct Cc nồng độ mẫu thử mẫu chuẩn (μg/ml) St Sc diện tích pic mẫu thử mẫu chuẩn (mAU.s) Kích­thước­giọt­(KTG)­và­phân­bố­kích­thước­giọt­(PDI): Sử dụng phương pháp tán xạ laser thiết bị Zetasizer NanoZS90 (Anh) Hệ pha loãng với nước cất để tạo thành nano nhũ tương cho tốc độ đếm tiểu phân (Count rate) nằm khoảng 200 – 300 kcp Sử dụng cuvet nhựa, số khúc xạ RI 1,59 độ hấp thụ 0,01 Độ­nhớt: Độ nhớt nanoemulgel xác định theo phương pháp đo dao động với điều kiện sau: Thiết bị đo: Discovery Hybrid Rheometer (TA Instrument), với mô hình nón đĩa có đường kính cm góc 4o Mẫu qt tần số Hz, ứng suất 0,5 Pa 32 oC ± oC Mẫu để ổn định phút để điều chỉnh nhiệt độ trước đo Thời gian đo: 120 giây Khả­năng­giải­phóng­và­thấm­curcumin­từ­nanoemulgel:­ Điều kiện tiến hành: Thiết bị: hệ thống đánh giá giải phóng qua màng Hanson Research Mơi trường khuếch tán: ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 Màng khuếch tán: màng cellulose acetat 0,2 µm để nghiên cứu khả giải phóng (GP) hoạt chất da lưng chuột nhắt để nghiên cứu khả thấm dược chất Da lưng chuột xử lý loại lông, khơng làm tổn thương lớp biểu bì da, lớp mỡ da bóc tách dao kéo phẫu thuật Rửa da sau xử lý nước muối sinh lý trước sử dụng [6] Diện tích màng thử: 1,767 cm2 Tốc độ khuấy: 400 vòng/phút Nhiệt độ thử: 32 oC ± 0,5 oC Mẫu thử: 0,5 g nanoemulgel 0,5 g gel curcumin Lấy mẫu: ml thời điểm khác nhau, trình lấy mẫu đồng thời bổ sung mơi trường thể tích lấy Mẫu thử đem pha loãng tỷ lệ thích hợp định lượng phương pháp HPLC Khả­năng­lưu­giữ­curcumin­trong­da­chuột­nhắt:­ Khả lưu giữ curcumin da chuột nhắt sau 20 tiến hành cách lấy phần da lưng chuột sau thử giải phóng qua da, đem rửa lần dung dịch đệm phosphat pH 6,8 sau dùng kéo cắt nhỏ miếng da, nghiền đồng chày cối sứ [5], [6] Chiết curcumin lưu giữ da hai lần với methanol, lần với ml đem siêu âm 30 phút Gộp dịch chiết hai lần bổ sung dung môi vừa đủ 10 ml (nếu cần) sau đem ly tâm 5000 vòng/phút 10 phút, hút lấy phần dịch Tiếp tục pha loãng methanol với tỷ lệ thích hợp, đem lọc qua màng PTFE 0,45 µm định lượng phương pháp HPLC Đánh­giá­độ­ổn­định­của­nanoemulgel­curcumin: Nanoemulgel curcumin bảo quản lọ 13 Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc 2020, Tập 11, Số 1+2, trang 12 - 16 thủy tinh rộng miệng đậy kín theo dõi độ ổn định điều kiện phịng thí nghiệm (25 – 38 oC, độ ẩm tương đối 65 – 85 %) điệu kiện lão hóa cấp tốc (40 ± oC, độ ẩm tương đối 75 ± %) Các tiêu đánh giá gồm hàm lượng curcumin, KTG, PDI, pH, khả giải phóng hoạt chất Kết nghiên cứu Bào­chế­và­đánh­giá­độ­ổn­định­của­nanoemulgel curcumin Tiến hành bào chế nanoemulgel curcumin theo công thức xây dựng nghiên cứu trước [1] Đồng thời tiến hành bào chế gel curcumin qui ước có hàm lương curcumin với thành phần tá dược gồm: glycerin 7,00 %, Carbopol 934 0,30 %, methyl paraben 0,18 %, propyl paraben 0,02 %, triethanolamin 0,15 %, nước tinh khiết vừa đủ 100 % Đánh giá số đặc tính gel curcumin nanoemulgel curcumin sau bào chế sau tháng bảo quản nhiệt độ phòng Kết thể bảng & hình & Kết đánh giá cho thấy hàm lượng curcumin mẫu gel nanoemulgel tương đương Về bản, mẫu nanoemulgel bào chế có đặc tính lý hóa tương đối ổn định thời gian nghiên cứu Mặc dù nghiên cứu độ ổn định điều kiện lão hóa cấp tốc, KTG nhũ tương có dấu hiệu tăng lên theo thời gian sau tháng theo dõi KTG nano nhũ tương bảo quản hai điều kiện mức nhỏ 50 nm phân bố KTG đồng với PDI < 0,3 Ngoài ra, tiêu độ nhớt pH chế phẩm ổn định, khơng có biến đổi đáng kể Nhờ KTG ổn định mức < 50 nm nên lượng curcumin giải phóng qua màng cellulose acetat 0,2 µm ổn định bảo quản điều kiện phịng thí nghiệm lão hóa cấp tốc, sau lượng curcumin khuếch tán qua màng đạt mức > 400 µg/cm2 Có thể nhận thấy bào chế dạng nanoemulgel, chế phẩm có khả giải phóng curcumin qua màng cellulose acetat 0,2 µm tốt nhiều so với gel curcumin qui ước có hàm lượng dược chất Lượng curcumin giải phóng sau mẫu nanoemulgel curcumin đạt 424,32 µg/cm2 gel curcumin qui ước giải phóng 1,49 µg/cm2 - gấp khoảng 285 lần Khả­năng­thấm­và­lưu­giữ­curcumin­trên­da­chuột nhắt Khả­năng­thấm­curcumin­qua­da­chuột Bảng­1.­Kết­quả­đánh­giá­một­số­đặc­tính­của­gel­và­nanoemulgel­curcumin­khi­bảo­quản­ở­ điều­kiện­phịng­thí­nghiệm Đặc tính tính Đặc Gel curcumin curcumin Gel Hàm lượng lượng curcumin curcumin (%) (%) Hàm KTG (nm) KTG (nm) 0,79 0,79 PDI PDI pH pH -6,60 6,60 Độ nhớt nhớt (Pa.s) (Pa.s) Độ Curcumin GP GP sau sau 88 giờ Curcumin (µg/cm 2) (µg/cm ) 1,49 1,49 ± ± 0,13 0,13 Ban đầu đầu Ban 0,77 ± ± 0,01 0,01 0,77 Nanoemulgel Nanoemulgel curcumin, curcumin, nn = = 33 Sau 11 tháng tháng Sau 33 tháng tháng Sau Sau Sau 66 tháng tháng Sau 0,77 ± ± 0,02 0,02 0,77 31,09 ± ± 0,26 0,26 31,09 0,251 ± ± 0,032 0,032 0,251 0,78 ± ± 0,01 0,01 0,78 31,27 ± 0,01 31,27 ± 0,01 0,225 ± ± 0,005 0,005 0,225 0,78 ± ± 0,02 0,02 0,78 30,12 ± 0,30 30,12 ± 0,30 0,245 ± ± 0,028 0,028 0,245 31,50 ± ± 0,30 0,30 31,50 0,255 ± ± 0,016 0,016 0,255 6,51 ± ± 0,18 0,18 6,51 41,1 ± ± 0,4 0,4 41,1 6,55 ± ± 0,06 0,06 6,55 41,3 ± ± 0,4 0,4 41,3 6,56 ± ± 0,11 0,11 6,56 42,2 ± ± 0,2 0,2 42,2 6,62 ± ± 0,05 0,05 6,62 41,9 ± ± 0,3 0,3 41,9 424,32 424,32 ± ± 18,96 18,96 428,53 428,53 ± ± 21,45 21,45 427,21 427,21 ± ± 32,07 32,07 419,44 419,44 ± ± 12,16 12,16 Bảng­2.­Kết­quả­đánh­giá­một­số­đặc­tính­của­nanoemulgel­curcumin­khi­bảo­quản­ở­điều­kiện­lão­hóa­cấp­tốc Đặc tính tính Đặc Hàm lượng lượng curcumin curcumin (%) (%) Hàm KTG (nm) (nm) KTG Ban đầu đầu Ban 0,77 ± 0,01 0,77 ± 0,01 31,09 ± ± 0,26 0,26 31,09 0,77 ± ± 0,01 0,01 0,77 33,20 ± ± 0,18 0,18 33,20 0,76 ± ± 0,01 0,01 0,76 36,22 ± ± 0,27 0,27 36,22 PDI PDI pH pH 0,251 ± ± 0,032 0,032 0,251 6,51 ± 0,18 6,51 ± 0,18 0,203 ± ± 0,010 0,010 0,203 6,60 ± 0,12 6,60 ± 0,12 0,255 ± ± 0,018 0,018 0,255 6,58 ± 0,17 6,58 ± 0,17 41,1 ± ± 0,4 0,4 41,1 424,32 424,32 ± ± 18,96 18,96 40,8 ± ± 0,4 0,4 40,8 423,59 423,59 ± ± 13,60 13,60 40,6 ± ± 0,5 0,5 40,6 419,10 419,10 ± ± 6,73 6,73 Độ nhớt nhớt (Pa.s) (Pa.s) Độ Curcumin giải giải phóng phóng sau sau 88 giờ (µg/cm (µg/cm22)) Curcumin 14 Nanoemulgel Nanoemulgel curcumin, curcumin, nn = = 33 Sau 11 tháng tháng Sau 33 tháng tháng Sau Sau Sau 66 tháng tháng Sau 0,76 ± 0,01 0,76 ± 0,01 41,10 ± ± 0,15 0,15 41,10 0,250 ± ± 0,031 0,031 0,250 6,55 ± ± 0,14 0,14 6,55 40,9 ± ± 0,6 0,6 40,9 421,96 421,96 ± ± 15,36 15,36 KTG (nm) PDI 31,09 ± 0,26 Đặc tính pH Độ nhớt (Pa.s) Hàm lượng curcumin (%) 0,251 ± 0,032 Ban đầu 6,51 ± 0,18 0,77 ± 0,01 41,1 ± 0,4 31,09 ± 0,26 424,32 0,251 ± 0,032 ± 18,96 33,20 ± 0,18 36,22 ± 0,27 41,10 ± 0,15 Nanoemulgel curcumin, n = 0,203 ± 0,010 0,255 ± 0,018 0,250 ± 0,031 Sau tháng Sau tháng Sau tháng 6,60 ± 0,12 6,58 ± 0,17 6,55 ± 0,14 0,77 ± 0,01 0,76 ± 0,01 0,76 ± 0,01 40,8 ± 0,4 40,6 ± 0,5 40,9 ± 0,6 33,20 ± 0,18 0,27 41,10 ± 0,15 2020,36,22 Tập±11, Số 1+2, trang 12 -421,96 16 423,59 419,10 0,203 ± 0,010 0,255 ± 0,018 0,250 ± 0,031 ± 13,60 ± 6,73 ± 15,36 6,60 ± 0,12 6,58 ± 0,17 6,55 ± 0,14 Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc KTG (nm) Curcumin giải PDI phóng sau (µg/cm2) pH 6,51 ± 0,18 Độ nhớt (Pa.s) 41,1 ± 0,4 40,8 ± 0,4 40,6 ± 0,5 40,9 ± 0,6 424,32 ± 18,96 423,59 ± 13,60 419,10 ± 6,73 421,96 ± 15,36 Curcumin giải phóng sau (µg/cm2) khơng tăng khả giải phóng curucmin qua màng cellulose acetat 0,2 µm mà cịn làm tăng khả thấm curcumin qua da chuột nhắt Cụ thể, sau 20 giờ, lượng curcumin thấm qua da chuột từ nanoemulgel curcumin 69,68 µg/cm2, gel curcumin qui ước đạt 1,46 µg/cm2 - gấp 47,7 lần Khả­năng­lưu­giữ­curcumin­trong­da Hình­1.­KTG,­PDI­của­mẫu­nanoemulgel­curcumin ngay­sau­bào­chế­ Hình­4.­Lượng­curcumin­lưu­giữ­trong­da­chuột­nhắt sau­20­giờ­của­nanoemulgel­và­gel­bào­chế 1 Hình­2.­Đồ­thị­biểu­diễn­khả­năng­giải­curcumin­qua màng­cellulose­acetat­0,2­µm­của­gel­và­nanoemulgel curcumin­thời­điểm­ban­đầu,­n­=­3 Hình­3.­Đồ­thị­biểu­diễn­khả­năng­thấm­curcumin­của nanoemulgel­curcumin­và­gel­curcumin­qua­da­lưng chuột­nhắt,­n­=­3 Tiến hành đánh giá khả thấm curcumin qua da chuột nhắt từ hệ nanoemulgel gel bào chế mô tả phần phương pháp nghiên cứu Kết thể hình Kết đánh giá cho thấy: nanoemulgel bào chế Nhận thấy khả lưu giữ hoạt chất da nanoemulgel lớn nhiều so với gel qui ước chứa hàm lượng curcumin Các giọt nano nhũ tương bào chế có kích thước < 50 nm nên có khả khuếch tán vào kênh da kho chứa hoạt chất lưu da đồng thời kiểm soát giải phóng hoạt chất từ từ Sau 20 giờ, lượng curcumin thấm lưu giữ da từ hệ nanoemulgel curcumin 234,16 µg/cm2 cịn hệ gel curcumin 3,75 µg/cm2 - gấp 62,44 lần Bàn luận Kết nghiên cứu cho thấy việc kết hợp tá dược gel vào thành phần nano nhũ tương góp phần ổn định nanoemulgel curcumin mặt nhiệt động học Sau tháng bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc điều kiện phịng thí nghiệm, mẫu nanoemulgel curcumin ổn định KTG phân bố kích thước Độ nhớt tạo tá dược gel môi trường phân tán giúp ổn định trạng thái phân tán nhũ tương, ngăn cản trình sáp nhập làm tăng kích thước giọt Kết nghiên cứu phù hợp với nhận định đưa số nghiên cứu trước [8], [10] Rào cản lớn thuốc dùng qua da lớp sừng có bề dày 10 µm - 20 µm nằm bao phủ bề mặt da có cấu trúc cốt lipid/protein Muốn cải thiện thấm thuốc qua da trước tiên cần cải thiện thấm thuốc qua lớp sừng Đã có nhiều hướng nghiên cứu cải thiện thấm thuốc qua da thực hiện, nano nhũ tương 15 Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc 2020, Tập 11, Số 1+2, trang 12 - 16 chứng minh hiệu cải thiện thấm thuốc qua da nhờ ưu kích thước giọt cỡ nano nhờ thành phần cơng thức có khả cải thiện độ tan tính thấm dược chất chất diện hoạt đồng diện hoạt [6], [9] Điều lần chứng minh kết nghiên cứu thu được: lượng curcumin thấm lưu giữ da mẫu nanoemulgel bào chế cao hẳn so với gel curcumin qui ước Việc kết hợp nano nhũ tương với tá dược gel để tạo thành nanoemulgel tận dụng ưu điểm hệ nano nhũ tương gel: vừa kiểm sốt giải phóng dược chất trình chuyển pha dược chất từ pha nội sang pha ngoại da [10] độ nhớt lớp gel pha ngoại [4], vừa cải thiện khả thấm lưu giữ thuốc da Khi tiếp xúc với da, giọt dầu cỡ nano thâm nhập vào lớp sừng trực tiếp giải phóng dược chất [9], [10] Kết nghiên cứu cho thấy việc kết hợp tá dược gel bào chế nano nhũ tương khơng góp phần cải thiện thấm curcumin qua da mà làm tăng lượng curcumin lưu giữ da so với dạng gel qui ước có chứa hàm lượng hoạt chất Kết cho thấy triển vọng ứng dụng bào chế nanoemulgel để khai thác tác dụng chống oxy hóa, chống viêm, liền sẹo … curcumin chế phẩm chăm sóc da Kết luận Nanoemulgel curcumin bào chế có đặc tính lý hóa ổn định 06 tháng bảo quản điều kiện phịng thí nghiệm lão hóa cấp tốc KTG nanoemulgel ổn định mức < 50 nm với PDI < 0,3 Các tiêu lại hàm lượng curcumin, độ nhớt, pH, khả giải phóng hoạt chất qua màng biến đổi khơng đáng kể Ngồi ra, mẫu nanoemulgel curcumin với kích thước giọt cỡ nano cải thiện khả thấm hoạt chất qua da khả hấp thụ, lưu giữ hoạt chất da tăng 47,7 lần 62,4 lần so với gel qui ước có hàm lượng hoạt chất Tài liệU ThaM khảo Vũ Thị Thu Giang, Nguyễn Thu Hương (2020), “Nghiên cứu xây dựng cơng thức bào chế nanoemulgel curcumin”, Tạp­chí­Nghiên­cứu­dược­&­Thơng­tin­thuốc, 11 (4+5+6), tr.8-15 Vũ Thị Thu Giang, Trịnh Thị Huế (2017), “Bào chế hệ tự vi nhũ hóa curcumin”, Tạp­chí­Nghiên­cứu­dược­&­Thơng tin­thuốc, 8(3), tr.8 – 14 Alexander A., Khichariya A., Gupta S., et al (2013), "Recent expansions in an emergent novel drug delivery technology: Emulgel", Journal­of­Controlled­Release,­171(2), pp 122-132 Alves, M.P., et al (2007), “Human Skin Penetration and Distribution of Nimesulide from Hydrofilic Gels”, International­Journal­Pharmaceutics,­314(1-2), pp 215-220 Amnon C Sintov (2015), “Transdermal delivery of curcumin via microemulsion”, International­ journal­ of pharmaceutics, 481, p 97-103 Dhawan B., Aggarwal G., Harikumar S (2014), "Enhanced transdermal permeability of piroxicam through novel nanoemulgel formulation", International­journal­of­pharmaceutical­investigation,­4(2), pp 65-76 Goel A., Kunnumakkara A B., Aggarwal B B (2008), "Curcumin as “Curecumin”: from kitchen to clinic", Biochemical­pharmacology, 75(4), pp 787-809 Jeengar M K., Rompicharla S V K., Shrivastava S., et al (2016), "Emu oil based nano-emulgel for topical delivery of curcumin", International­journal­of­pharmaceutics, 506(1-2), pp 222-236 Khurana, S., N.K Jain, and P.M.S Bedi (2013), “Nanoemulsion based gel for transdermal delivery of meloxicam: Physico-chemical, mechanistic investigation”, Life­Sciences, 92(6–7), pp 383-392 10 Mou, D., et al (2008), “Hydrogel thickened nanoemulsion sistem for topical delivery of lipophilic drugs”, International­journal­of­pharmaceutiucs,­35(1), p 270 11 Rachmawati H., Budiputra D K., Mauludin R (2015), "Curcumin nanoemulsion for transdermal application: formulation and evaluation", Drug­development­and­industrial­pharmacy, 41(4), pp 560-566 12 Sharma Bhavesh R., Shah C N., "Nanoemulgel: A comprehensive review on the recent advances in topical drug delivery", Pharma­Science­Monitor, 7(2), pp 346-355 16 ... curcumin? ?thời­điểm­ban­đầu,­n­=­3 Hình? ?3.? ?Đồ­thị­biểu­diễn? ?khả? ?năng? ?thấm? ?curcumin? ?của nanoemulgel? ?curcumin? ?và? ?gel? ?curcumin? ?qua? ?da? ?lưng chuột­nhắt,­n­=­3 Tiến hành đánh giá khả thấm curcumin qua da chuột nhắt từ hệ nanoemulgel. .. KTG, PDI, pH, khả giải phóng hoạt chất Kết nghiên cứu Bào­chế? ?và? ?đánh­giá? ?độ? ?ổn? ?định? ?của? ?nanoemulgel curcumin Tiến hành bào chế nanoemulgel curcumin theo công thức xây dựng nghiên cứu trước [1]... Hình­4.­Lượng? ?curcumin? ?lưu­giữ­trong? ?da? ?chuột­nhắt sau­20­giờ? ?của? ?nanoemulgel? ?và? ?gel­bào­chế 1 Hình­2.­Đồ­thị­biểu­diễn? ?khả? ?năng? ?giải? ?curcumin? ?qua màng­cellulose­acetat­0,2­µm? ?của? ?gel? ?và? ?nanoemulgel curcumin? ?thời­điểm­ban­đầu,­n­=­3