Bệnh lý huyết khối vi mạch trên thận (renal TMA - thrombotic microangiopathy) là biến chứng nặng, hiếm gặp, và gây mất chức năng thận ghép ở bệnh nhân sau ghép thận. Việc chẩn đoán dựa chủ yếu vào hình ảnh mô bệnh học thận trên tiêu bản sinh thiết. Chẩn đoán TMA thận ở nước ta vẫn còn khá mới cho các bác sĩ thận học cũng như bác sĩ giải phẫu bệnh. Bài ciết báo cáo một ca lâm sàng nhằm minh họa thêm một lần nữa những khó khăn trong chẩn đoán bệnh lý huyết khối vi mạch trên thận ghép.
CA LÂM SÀNG MẮC BỆNH HUYẾT KHỐI VI MẠCH (TMA) Ở BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN Nguyễn Thế Cường1, Man Thị Thu Hương TÓM TẮT Bệnh lý huyết khối vi mạch thận (renal TMA - thrombotic microangiopathy) biến chứng nặng, gặp, gây chức thận ghép bệnh nhân sau ghép thận Việc chẩn đoán dựa chủ yếu vào hình ảnh mơ bệnh học thận tiêu sinh thiết Chẩn đoán TMA thận nước ta cho bác sĩ thận học bác sĩ giải phẫu bệnh Chúng báo cáo ca lâm sàng nhằm minh họa thêm lần khó khăn chẩn đốn bệnh lý huyết khối vi mạch thận ghép Việc phối hợp chặt chẽ bác sĩ lâm sàng chun gia mơ bệnh học có vai trị quan trọng để đảm bảo chẩn đốn điều trị xác Từ khóa: Huyết khối vi mạch, ghép thận ABSTRACT RENAL THROMBOTIC MICROANGIOPATHY IN KIDNEY TRANSPLANT RECIPIENT: A CASE REPORT Renal thrombotic microangiopathy (renal TMA) is one of the rare but severe complications that can cause of allograft dysfunction in kidney transplant recipients Clinical manifestrations characterized by thrombocytopenia, microangiopathic hemolytic anemia (MAHA), and allograft dysfunction The diagnosis is clinically directed and confirmed with blood test results and allograft histology Early diagnosis and prompt initiation of supportive management as well as effective specific treatment can result in good outcomes Here we report a case of renal TMA after kidney transplantation to discuss the difficulties of the issue and the importance of the close collaboration between clinicians and pathologists in diagnosis and treatment Key words: Thrombotic microangiopathy, kidney transplantation I ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh lý huyết khối vi mạch (TMA) tình trạng bệnh lý gây hình thành huyết khối bít tắc mạch máu nhỏ gồm động mạch nhỏ, tiểu động mạch, mao mạch tổn thương tế bào nội mạch nguyên nhân khác [1] Tổn thương mạch nhỏ quan quan trọng thể, phổ biến thận não TMA thận thường xảy động mạch gian tiểu thùy, tiểu động mạch mao mạch cầu thận Trước đây, người ta thường nghĩ TMA gặp gặp trường hợp TMA cấp Trong thực hành mô bệnh học thận, TMA thận thường kèm bệnh lý có biểu lâm sàng nặng tổn thương thận cấp suy thận tiến triển nhanh Chẩn đoán TMA thận giúp xác định tình trạng bệnh thận nặng cần điều trị khẩn cấp để bảo tồn chức thận cho bệnh nhân Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức 126 TMA sau ghép thận biến chứng ghi nhận y văn, thời gian xảy vài ngày sau ghép vài năm ghép thận [2,3] Nhiều nguyên nhân gây nhiễm trùng (vi khuẩn, virus), loại thuốc (ức chế calcineurin, hóa trị, clopidogrel, ticlopidine…), loại u (u mạch máu, ung thư biểu mô, bạch cầu cấp), bệnh mô liên kết (lupus đỏ hệ thống, thấp khớp, hội chứng kháng phospolipid), thai kỳ, tăng huyết áp ác tính, nguyên nhân di truyền bất thường bổ thể thiếu khiếm khuyết yếu tố ADAMTS 13 Việc chẩn đốn TMA thận nhóm bệnh nhân sau ghép bác sĩ thận học bác sĩ giải phẫu bệnh Tổn thương mô bệnh học đặc trưng TMA dày thành mao mạch tiểu động mạch; sưng bong tế bào nội mơ từ màng đáy; tích tụ chất lớp nội mạc; phình to cầu thận thiếu máu cầu thận thứ phát [2] TMA thận xác định mô bệnh học tổn thương động mạch, tiểu động mạch mao mạch cầu thận bao gồm [4]: - Hình thành huyết khối bít tắc lịng mạch: Dưới kính hiển vi quang học huyết khối gồm hồng cầu, tơ huyết thường kèm theo mảnh vỡ hồng cầu Các mảnh vỡ hồng cầu xen lẫn hồng cầu tơ huyết xâm nhập vào khoảng nội mô mao mạch, khoảng gian mạch, áo áo tiểu động mạch động mạch - Các tổn thương kèm hay gặp gồm: Hình ảnh thiếu máu quai mao mạch cầu thận, thường mao mạch co nhỏ nhăn nhúm, hình ảnh quan sát rõ tiêu nhuộm bạc periodic acid schiff (PAS) - Mất chất khoảng gian mạch thối hóa tế bào gian mạch Bệnh lý huyết khối vi mạch (TMA) phân thành giai đoạn giai đoạn sớm (cấp), giai đoạn muộn (mạn) giai đoạn mạn tính hoạt động [4] - TMA cấp (acute TMA) - giai đoạn sớm: Ít có động mạch tiểu động mạch mao mạch cầu thận bị tắc huyết khối, thường kèm theo tăng sinh biến đổi lớp áo tiểu động mạch động mạch - TMA mạn (Chronic TMA) - giai đoạn muộn: Dày xơ hóa lớp áo cho hình ảnh dạng vỏ hành tiểu động mạch động mạch - TMA mạn tính hoạt động (Chronic active TMA): Tổn thương hỗn hợp vừa có tổn thương cấp tính vừa có tổn thương mạn tính Các tiêu nhuộm miễn dịch huỳnh quang trực tiếp với kháng thể Immunoglobuline A (IgA), Immunoglobuline G (IgG), Immunoglobuline M (IgM), Fibrin, C3c C1q Chúng đánh giá vị trí, kiểu cường độ bắt huỳnh quang Chẩn đốn TMA dựa vào phối hợp kết tổn thương kính hiển vi quang học miễn dịch huỳnh quang [4] II CASE LÂM SÀNG Bệnh nhân nam, 29 tuổi, phát suy thận mạn tính khơng rõ ngun nhân 05 năm trước ghép thận Bệnh nhân điều trị bảo tồn 04 năm, sau chuyển suy thận mạn tính giai đoạn cuối, lọc máu chu kỳ buổi tuần từ tháng 3/2019 Bệnh nhân trì nước tiểu khoảng lít/ngày lọc máu Bệnh nhân tiến hành ghép 127 thận vào tháng 6/2019 từ người hiến mẹ đẻ, 51 tuổi, hoàn toàn khỏe mạnh, khơng có tiền sử bệnh lý trước Hịa hợp HLA 4/6 kháng ngun (1A, 2B, DRB1) Khơng có kháng thể kháng người hiến, đọ chéo Crossmatch âm tính Tiến hành ghép thận trái người hiến vào hố chậu phải người nhận, nước tiểu có sau mở kẹp động mạch, nhiên sau mở kẹp mạch, thận ghép có mảng tím loang lổ, sau khoảng 30 phút thận ghép hồng Những ngày đầu, nước tiểu khoảng 200ml/h nhiên creatinine máu không giảm Thuốc ức chế miễn dịch dùng gồm Basiliximab dẫn nhập thuốc trì Tacrolimus, Mycophenolate mofetil (MMF), steroids Ngày thứ sau ghép, lượng nước tiểu sụt giảm nhiều, khoảng 2000ml/ngày Siêu âm thận ghép có tăng âm, Vmax 15-17cm/s, sóng tâm thu nhọn đỉnh Cơng thức máu, tiểu cầu bình thường 170 G/l, thiếu máu nhẹ Hb 111g/l Chúng tiến hành sinh thiết thận ghép, bác sĩ giải phẫu bệnh sơ đánh giá có thải ghép cấp qua trung gian tế bào, định bolus Solumedrol liều 1000mg/ngày, nhiên bệnh nhân không đáp ứng, lượng nước tiểu creatinine máu khơng giảm Hình 1: Hình ảnh sinh thiết thận ghép: nhuộm H&E; Nhuộm hóa mơ miễn dịch anti - C4d 128 Trao đổi lại với bác sĩ giải phẫu bệnh, tiến hành đọc lại tiêu bản, nhận thấy mảnh sinh thiết thận ghép có huyết khối gây tắc tiểu động mạch viêm mao mạch quanh ống thận C4d âm tính Nghi ngờ có tổn thương huyết khối mạch nhỏ Cùng lúc đó, chúng tơi tiến hành làm xét nghiệm đánh giá kháng thể tự miễn, kháng thể kháng người hiến DSA, kết cho thấy khơng có kháng thể kháng người hiến (DSA âm tính), kháng thể kháng nhân ANA dương tính 2,7 (bình thường < 0.8), dsDNA dương tính 29,6 (bình thường < 20), pANCA dương tính 21,2 (bình thường < 12), cANCA dương tính 17,7 (bình thường < 12), kháng thể kháng phospholipid IgM âm tính, IgG dương tính 29,59 (bình thường < 10) Như lâm sàng kết giải phẫu bệnh, nghi ngờ bệnh lý viêm huyết khối mạch nhỏ, tiến hành thay huyết tương albumin ngày thứ 10 sau ghép kết hợp với truyền Cyclophosphamide 500mg Chúng thay huyết tương cách ngày, tổng cộng 09 lần thay huyết tương Kết cải thiện rõ, creatinine máu giảm dần, bệnh nhân không cần phải lọc máu ngắt quãng, lượng nước tiểu tăng dần (biểu đồ 1) 700 600 500 400 300 200 100 741.7 754 705.71 672.75 665.94 655.68 609 Methylprednis olon pulse 800 665 466 15.3 11.4 11.313.7611.1 8.1 14.8 6.5 508 427 453 365 478 443.88 443.94425 408 399 384366.66 334.3 347 Cyclophosphamide + PEX 5.1 4.1 7.6 4.6 4.6 6.9 6.1 5.7 5.7 5.9 6.9 20 -J u 21 n-2 -J 01 u 22 n-2 -J 01 u 23 n-2 -J 01 u 24 n-2 -J 01 u 25 n-2 -J u 19 26 n-2 -J 01 u 27 n-2 -J 01 u 28 n-2 -J 01 u 29 n-2 -J 01 u 30 n-2 -J un 19 1- 201 Ju l2- 201 Ju l3- 201 Ju l4- 201 Ju l5- 201 Ju l6- 201 Ju l7- 201 Ju l8- 201 Ju l9- 201 Ju 10 l-20 19 -J u 11 l-20 19 -J u 12 l-20 -J ul -2 01 Biểu đồ 1: Creatinin nồng độ Tac nằm viện nội trú sau ghép thận Creatinin máu bệnh nhân viện 347 umol/l (ngày thứ 24 sau ghép) Bệnh nhân theo dõi định kỳ sau hàng tuần, hàng tháng, creatinine máu tiếp tục giảm, creatinine máu trì 210 umol/l (biểu đồ 2) 129 500 450 400 350 300 250 490 478 466 453.87 453 443.88 443.94 427 425 408 399 384 370.99 366.66 365 359 347 345.03 334.3 319.19 295.32 281 270 264.15 259 245.91 245.43 239.85 245.16 240.99 233.78 237.25 222 224.22 200 192.68 200.99 6.5 219.72 214.9 150 100 50 15.3 14.8 13.76 11.4 11.3 11.1 11 8.797.1 85.9 8.1 7.8 7.6 6.9 6.9 6.9 7.3 7.9 7.1 6.4 6.5 6.5 65.9 64.6 5.7 5.7 5.1 56.1 4.6 4.1 4.2 3.5 7.2 8.9 5.8 7.3 6.1 7.1 20 -Ju n -2 01 20 -Ju l-2 01 20 -A ug -2 01 20 -S ep -2 01 20 -O ct -2 01 20 -N ov -2 01 20 -D ec -2 01 20 -Ja n20 20 20 -F eb -2 02 20 -M ar -2 02 20 -A pr -2 02 20 -M ay -2 02 20 -Ju n20 20 20 -Ju l-2 02 20 -A ug -2 02 0 Biểu đồ 2: Chức thận nồng độ thuốc thải ghép theo dõi ngoại trú III BÀN LUẬN Bệnh lý huyết khối vi mạch tổn thương bệnh học dẫn đến hình thành huyết khối mao mạch tiểu động mạch tổn thương nội mô mạch máu Kiểu tổn thương sau ghép thận nhiều nguyên nhân (1) thiếu máu cục bộ; (2) thải ghép qua trung gian kháng thể (AMR); (3) sử dụng thuốc ức chế calcineurin (tacrolimus, cyclosporin), ức chế m-TOR đơn lẻ kết hợp; (4) tình trạng nhiễm trùng hội: virus CMV, influenza A, viêm gan C, Parovirus, BK virus; (5) bất thường di truyền dòng bổ thể; (6) chuyển đổi kiểu hình bệnh cầu thận C3 gây suy thận giai đoạn cuối; (7) bỏ sót chẩn đoán TMA thận nguyên phát, nguyên nhân gây suy thận giai đoạn cuối (TMA tái phát) [2,5,6] Cho dù nguyên nhân từ bệnh lý nào, TMA có hình ảnh mơ học giống nhau, nhiên hình ảnh thay đổi theo thời gian Ở giai đoạn sớm ta gặp TMA cấp Khi bệnh diễn tiến đến giai đoạn muộn, TMA thành mạn tính Các trường hợp bệnh tái diễn, thấy vừa có tổn thương tắc cấp tính, vừa có tổn thương mạn tính thường gọi TMA mạn tính hoạt động TMA xuất thời gian sau ghép thận, nhiên y văn giới ghi nhận chủ yếu xuất 3-6 tháng sau ghép Đây khoảng thời gian nồng độ Co CNI tương đối cao [5,6] Ca bệnh báo cáo lại xảy sớm sau ghép (ngày thứ 3), nồng độ tacrolimus trì khoảng 12 ng/ml Trên mảnh sinh thiết thận, khơng có biểu thải ghép Bệnh nhân khơng có biểu thiếu máu, tiểu cầu giới hạn bình thường Cho nên khó khăn để định điều trị 130 Biểu lâm sàng TMA thay đổi, từ dạng khu trú thận biểu toàn thân Dạng TMA toàn thân bao gồm ba kinh điển giảm tiểu cầu; thiếu máu tan máu vi thể (biểu tăng acid lactic dehydrogenase- LDH, giảm huyết sắc tố giảm haptoglobin với tế bào mô đểm lam máu ngoại vi) tổn thương thận cấp tính Ở bệnh nhân ghép thận, có rối loạn chức thận sinh thiết không cho thấy chứng thải ghép cấp tính nào, cần nghĩ đến hai khả năng: (1) TMA (2) Hẹp động mạch thận ghép Các thay đổi mô bệnh học khơng đặc hiệu, mà thay đổi từ cấp tính sang trạng thái mạn tính, nên tiến hành sinh thiết sau điều trị trường hợp ca bệnh để đánh giá tổn thương [6,7] Trường hợp bệnh nhân mà báo cáo, dựa vào kết siêu âm thận ghép thăm khám lâm sàng, loại trừ khả hẹp động mạch thận ghép, nghĩ đến viêm huyết khối mạch nhỏ có pANCA cANCA dương tính, định thay huyết tương kết hợp với truyền tĩnh mạch Endoxan liều 500mg Rất may, bệnh nhân có đáp ứng với thay huyết tương Endoxan, chức thận cải thiện rõ ràng Khi nghi ngờ chẩn đoán TMA, cần điều tra lại nguyên nhân gây suy thận giai đoạn cuối bệnh nhân Ở trường hợp khơng có biểu tồn thân, chẩn đốn không rõ, bệnh nhân không làm sinh thiết thận chẩn đốn ngun nhân trước đó, nên chẩn đoán nhầm tổn thương thận tăng huyết áp Những trường hợp khuyến cáo nên làm đột biến gen để phát tình trạng rối loạn điều hịa bổ thể tiềm ẩn, tránh bỏ sót chẩn đốn TMA tái phát sau ghép Bởi TMA xuất sau ghép lựa chọn điều trị hạn chế TMA tái phát sau ghép sử dụng kháng thể đơn dòng Eculizumab – thuốc điều trị hiệu ngăn ngừa tái phát [8,9] Tiên lượng TMA xuất sau ghép tồi tuổi thọ bệnh nhân mảnh ghép Một nửa số bệnh nhân chức thận ghép vòng năm đầu sau chẩn đoán Reynolds cộng báo cáo tỷ lệ tử vong năm đầu sau chẩn đoán 50% [5] Schwimmer cộng (2003) báo cáo có tới 54% bệnh nhân TMA biểu toàn thân gây tổn thương thận cấp cần phải lọc máu 38% chức thận ghép [9] Trong TMA khu trú lại không gặp bệnh nhân phải lọc máu chức thận ghép sớm liên quan đến TMA Tuy nhiên loại TMA làm giảm tuổi thọ mảnh ghép lâu dài Điều trị TMA nên cá nhân hóa cho bệnh nhân tùy thuộc vào nguyên nhân gây De novo TMA Một số điều trị đưa sau: (1) Thay đổi thuốc ức chế miễn dịch biết đến gây TMA (CNI mTORi): giảm liều thuốc CNI; chuyển từ loại CNI sang loại CNI khác nghĩa dùng Tacolimus chuyển sang Cyclosporin A ngược lại; chuyển sang mTORi (2) Thay huyết tương sử dụng IVIG (intravenous immunoglobulins) có 02 lợi ích đưa loại bỏ yếu tố kết tập tiểu cầu (ví dụ thromboxan A2) bổ sung yếu tố thiếu hụt (ví dụ yếu tố kích thích PGI2) Thay huyết tương (PE) giúp loại bỏ protein đột biến bất thường cung cấp thành phần bổ sung hoạt động bình thường 131 (3) Belatacept chất đồng kích thích ức chế phân tử bề mặt tế bào T, thuốc thay CNI nghi ngờ tác nhân gây TMA (4) Ức chế bổ thể: kháng thể đơn dòng Eculizumab, bước đột phá việc điều trị dự phòng tái phát TMA [7,8] Điều trị TMA tái phát khó khăn chưa có thống Một số khuyến nghị đưa (1) Sàng lọc gen di truyền tối thiểu CFH, CFI, CFHR, CFB, MCP C3 (2) Khảo sát tất bệnh nhân thành phần bổ thể protein liên quan (3) Bệnh nhân có đột biến liên quan đến MCP đơn độc tiến hành hiến thận Chiến lược dự phòng TMA: (1) tránh chấn thương vào lớp nội mạc mạch máu tổn thương thiếu máu cục bộ, nhiễm virus, thuốc ức chế miễn dịch (2) tránh tái phát TMA khơng nên sử dùng liệu pháp thay huyết tương đơn độc Sử dụng kháng thể đơn dòng Eculizumab cho kết tốt để tránh tái phát IV KẾT LUẬN Chẩn đoán bệnh lý huyết khối vi mạch (TMA) sau ghép thận bác sĩ thận học bác sĩ giải phẫu bệnh, đòi hỏi phải phối kết hợp chặt chẽ hai chuyên khoa sở ghép thận để chẩn đốn xác, tiên lượng bệnh tuổi thọ tạng ghép Các xét nghiệm gen bổ thể cịn khó khăn tính xác chi phí cao điều kiện nước ta Do chủ yếu dựa vào dấu hiệu lâm sàng tiến hành sinh thiết thận ghép, tổn thương thường phát muộn, có hội bảo tồn chức thận ghép lâu dài TÀI LIỆU THAM KHẢO A Verbiest, J Pirenne, and D Dierickx (2014) De novo thrombotic microangiopathy after non-renal solid organ transplantation,” Blood Reviews, vol 28, no 6, pp 269–279 C.Ponticelli and G.Banfi (2006) Thrombotic microangiopathy after kidney transplantation Transplant International, vol 19, no 10, pp 789–794 A A Satoskar, R Pelletier, P Adams et al (2010) De novo thrombotic microangiopathy in renal allograft biopsies—role of antibody-mediated rejection American Journal of Transplantation, vol 10, no 8, pp 1804–1811 V Brocklebank, K M Wood, and D Kavanagh (2017) Thrombotic microangiopathy and the kidney Clinical Journal of the American Society of Nephrology Reynolds JC, Agodoa LY, Yuan CM, Abbott KC (2003) Thrombotic microangiopathy after renal transplantation in the United States Am J Kidney Dis, 42:1058–1068 Garg N, Rennke HG, Pavlakis M, Zandi-Nejad K (2018) De novo thrombotic microangiopathy after kidney transplantation Transplant Rev (Orlando) ;32:58– 68 132 Zhang PL, Prichard JW, Lin F, Shultz MF, Malek SK, Shaw JH, Hartle JE (2006) Chronic active thrombotic microangiopathy in native and transplanted kidneys Ann Clin Lab Sci, 36(3):319-25 Caires RA, Marques ID, Repizo LP, et al (2012) De novo thrombotic microangiopathy after kidney transplantation: clinical features, treatment, and longterm patient and graft survival Transplant Proc, 44(8):2388-90 Schwimmer J, Nadasdy TA, Spitalnik PF, Kaplan KL, Zand MS (2003) De novo thrombotic microangiopathy in renal transplant recipients: a comparison of hemolytic uremic syndrome with localized renal thrombotic microangiopathy Am J Kidney Dis, 41:471–479 133 ... Chẩn đoán bệnh lý huyết khối vi mạch (TMA) sau ghép thận bác sĩ thận học bác sĩ giải phẫu bệnh, đòi hỏi phải phối kết hợp chặt chẽ hai chuyên khoa sở ghép thận để chẩn đốn xác, tiên lượng bệnh tuổi... Chức thận nồng độ thuốc thải ghép theo dõi ngoại trú III BÀN LUẬN Bệnh lý huyết khối vi mạch tổn thương bệnh học dẫn đến hình thành huyết khối mao mạch tiểu động mạch tổn thương nội mô mạch máu... đến vi? ?m huyết khối mạch nhỏ có pANCA cANCA dương tính, định thay huyết tương kết hợp với truyền tĩnh mạch Endoxan liều 500mg Rất may, bệnh nhân có đáp ứng với thay huyết tương Endoxan, chức thận