Phương pháp mới tổng hợp khung pyrido-fused quinazolinones đi từ 2’- haloacetophenones và 2-aminopyridines trong điều kiện xúc tác tâm đồng bằng phương pháp đóng vòng nhiều giai đoạn lần đầu tiên được công bố. Quy trình này thích hợp cho tổng hợp nhiều khung pyrido-fused quinazolinone mang nhiều nhóm thế khác nhau.
Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần 20 năm 2018 Kỷ yếu khoa học PHƯƠNG PHÁP MỚI TỔNG HỢP KHUNG PYRIDO-FUSED QUINAZOLINONE ĐI TỪ 2’-HALOACETOPHENONES VÀ 2-AMINOPYRIDINES TRONG ĐIỀU KIỆN XÚC TÁC TÂM ĐỒNG BẰNG PHƯƠNG PHÁP ĐĨNG VỊNG NHIỀU GIAI ĐOẠN Vương Tú Hiền Ngân* Trường Đại học Bách Khoa – Đại học Quốc gia TP Hồ Chí Minh *Tác giả liên lạc: vuongthngan@gmail.com TĨM TẮT Phương pháp tổng hợp khung pyrido-fused quinazolinones từ 2’haloacetophenones 2-aminopyridines điều kiện xúc tác tâm đồng phương pháp đóng vịng nhiều giai đoạn lần cơng bố Quy trình thích hợp cho tổng hợp nhiều khung pyrido-fused quinazolinone mang nhiều nhóm khác Phương pháp có số ưu điểm bật thời gian phản ứng ngắn, sử dụng xúc tác rẻ tiền điều kiện phản ứng êm dịu Phương pháp hứa hẹn khắc phục nhược điểm phương pháp công bố trước, đồng thời thu hút quan tâm ngành cơng nghiệp hóa dược hóa chất Từ khóa: Ung thư, hóa chất COPPER-CATALYZED DOMINO SEQUENCES: A NEW ROUTE TO PYRIDO-FUSED QUINAZOLINONES FROM 2’-HALOACETOPHENONES AND 2-AMINOPYRIDINES Vuong Tu Hien Ngan* University of Technology – VNU Ho Chi Minh City *Corresponding Author: vuongthngan@gmail.com ABSTRACT An efficient copper-catalyzed tandem reaction has been developed from easily available 2’-haloacetophenones and 2-aminopyridines, which provides a direct approach for the domino synthesis of 11H-pyrido [2,1-b]quinazolin-11-ones A variety of 2’-haloacetophenones and 2-aminopyridines bearing different substitutions on the structure are compatible with this transformation Possessing many advantages such as short reaction time, the use of cheap and ubiquitous catalyst and mild reaction conditions, this work would be complementary to previous protocols in the synthesis of pyrido-fused quinazolinones, as well as would be interested to the pharmaceutical and chemical industries Keywords: Cancer, chemical xúc tác cho q trình ghép đơi, đóng vịng nhiều giai đoạn, phản ứng aryl hóa với nhiều tác nhân nucleophile Trong nghiên cứu này, định hướng sử dụng xúc tác tâm đồng cho phản ứng hữu tổng hợp khung sản phẩm quan trọng, có hoạt tính sinh học cao TỔNG QUAN Trong năm gần đây, nghiên cứu sử dụng tâm kim loại đồng làm xúc tác cho phản ứng hữu thay cho xúc tác kim loại đắt tiền Pd, Ru, Rh,… nhận nhiều quan tâm nhà hóa học giới Các xúc tác tâm đồng biết đến với khả 55 Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần 20 năm 2018 Kỷ yếu khoa học Hình Khung quinazolinone số dược phẩm có khung quinazolinone cấu trúc Các dẫn xuất dị vịng chứa nitrogen có yếu tố có sẵn tác chất, sử dụng hệ vai trò quan trọng hóa dược có phản ứng đơn giản, xúc tác có sẵn, mặt đa số hợp chất tự nhiên, dược rẻ tiền, phù hợp cho sản xuất lượng lớn phẩm nông dược phẩm ứng dụng cơng nghiệp Quinazolinones dẫn xuất Mục tiêu cụ thể đề tài nghiên cứu có nhiều hoạt tính Nghiên cứu ứng dụng xúc tác tâm đồng sinh học bật chống ung thư, cho phản ứng đóng vịng tổng hợp dẫn kháng khuẩn, chống co giật, kháng xuất 11H-pyrido [2,1-b]quinazolin-11viêm, chống oxy hóa, chống béo phì, one từ ngun liệu có sẵn rẻ kháng sốt rét, anti-cholinesterase tiền Khảo sát yếu tố ảnh hưởng số khả kháng nhiều bệnh đến trình để tối ưu quy trình tổng khác Do năm gần việc hợp tổng hợp phân lập dẫn xuất Góp phẩn đẩy mạnh công tác nghiên quinazolinone nhận nhiều cứu khoa học đội ngũ cán giảng ý phịng thí nghiệm dạy, học viên cao học sinh viên đại giới Trong năm gần đây, việc học lĩnh vực “hóa học xanh” Việt tổng hợp dẫn xuất quinazolinone, đặc Nam hết góp phần làm “xanh biệt dẫn xuất 11H-pyrido [2,1- hóa” phịng thí nghiệm hóa học b]quinazolin-11-one cơng bố nhiều, đa số cơng trình sử NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG dụng xúc tác có tâm Palladium làm xúc PHÁP NGHIÊN CỨU tác cho q trình chuyển hóa, sử Ngun liệu dụng tâm đồng phản ứng cần tác Hóa chất sử dụng đề tài hầu hết chất phức tạp, khơng có sẵn thương cung cấp hãng hóa mại Do đó, cần thiết phải phát triển chất uy tín Sigma-Aldrich, Merck, phương pháp tổng hợp vừa bao gồm Fisher 56 Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần 20 năm 2018 Kỷ yếu khoa học phổ HRMS phổ cộng hưởng từ 1HNMR 13C-NMR Phương pháp nghiên cứu Độ chuyển hóa tác chất hết, hiệu suất tạo thành sản phẩm, xác định dựa kết phân tích sắc ký khí (GC) tiến hành hai máy sắc ký Shimazu GC 17-A với cột phân cực SPB5 (chiều dài cột = 30 m, đường kính = 0,25 mm, bề dày lớp film = 0,25 m) Chương trình nhiệt độ: Mẫu giữ nhiệt độ 100oC phút; sau gia nhiệt từ 100oC lên 280oC với tốc độ gia nhiệt 40oC/phút giữ 4.5 phút Định danh bằng: Phân tích sắc ký khí ghép khối phổ (GC-MS) máy Hewlett Packard GC-MS 5972 với cột RTX-5MS (chiều dài cột = 30 m, đường kính = 0,25 mm, bề dày lớp film = 0,25 m) Mẫu gia nhiệt từ 60oC lên 300oC với tốc độ gia nhiệt 15oC/phút, giữ phút Cấu trúc xác định lại khối KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN Nghiên cứu sử dụng Cu(OAc)2.H2O làm xúc tác đồng thể cho phản ứng đóng vịng nhiều giai đoạn tổng hợp dẫn xuất pyrido-fused quinazolinone từ 2’-haloacetophenones 2aminopyridines phương pháp sử dụng Oxygen khơng khí làm chất oxy hóa thân thiện với mơi trường, với NaOAc đóng vai trị base cho phản ứng ghép đơi Ullmann-Goldberg xúc tác cho trình thủy phân tạo sản phẩm Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng khảo sát bao gồm: nhiệt độ phản ứng, thời gian phản ứng, hàm lượng xúc tác, loại dung mơi, nồng độ tác chất, loại chất oxy hóa lượng chất oxy hóa, loại base lượng base, ảnh hưởng nhóm khác đến phản ứng Hình Nghiên cứu ảnh hưởng yếu tố lên phản ứng Bảng Ảnh hưởng điều kiện phản ứng khác đến hiệu suất phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinazolinone từ 2’-bromoacetophenone 2aminopyridine STT Nhiệt Tỷ lệ tác Lượng Dung Base Hiệu độ chất (mol: xúc tác môi (equiv.) suấtb (oC) mol) (mol%) (%) rt 1:2 20 DMSO NaOAc (2) 80 46 100 58 120 84 140 57 120 1:1 20 DMSO NaOAc (2) 64 1:2 84 1:2.5 90 1:3 92 10 1.5:1 51 11 2:1 33 57 Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần 20 năm 2018 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 120 1:2.5 120 1:2.5 10 15 20 25 20 120 1:2.5 120 1:2.5 Kỷ yếu khoa học DMSO NaOAc (2) NaOAc (2) 20 DMSO Toluene Dioxane DMF DMSO 20 DMSO NaOAc (2) KOAc (2) K2CO3 Piperidine (2) Et3N NaOAc (0) NaOAc (1) NaOAc (2) 39 45 67 90 83 90 16 48 41 23 23 65 90 23 65 90 Điều kiện phản ứng: 2’-bromoacetophenone (0.1 mmol), dung môi (0.5 mL), xúc tác Cu(OAc)2.2H2O, Oxygen, thực 4h b Hiệu suất sản phẩm 11H-pyrido [2,1-b]quinazolin-11-one a Bảng Ảnh hưởng xúc tác đồng thể khác đến hiệu suất phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinazolinone từ 2’-bromoacetophenone 2-aminopyridine STT Xúc tác Hiệu suấtb (%) Cu(OAc)2.2H2O 90 Cu(OAc)2 79 Cu(NO3)2.2H2O 36 CuCl2.2H2O 63 Cu(NO3)2.3H2O 74 Cu(acac)2 29 CuBr2 64 CuBr 75 CuI 75 10 Cu 58 11 CuSO4 36 12 CuO 26 13 Cu2O 37 14 Fe(OAc)2 15 Ni(OAc)2.4H2O 16 Co(OAc)2.4H2O 17 Mn(OAc)2.4H2O Điều kiện phản ứng: 2’-bromoacetophenone (0.1 mmol), 2-aminopyridine (0.25 mmol), DMSO (0.5 mL), xúc tác (20%), oxygen, thực 4h b Hiệu suất sản phẩm 11H-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-one a 58 Giải thưởng Sinh viên nghiên cứu khoa học Euréka lần 20 năm 2018 Phương pháp tổng hợp khung pyrido-fused quinazolinone từ 2’haloacetophenones 2aminopyridine tác chất có sẵn thương mại thực thành công qua kết nghiên cứu, dẫn xuất quinazolinone phân lập với hiệu suất cao Phản ứng sử dụng xúc tác rẻ tiền Cu(OAc).H2O cho hoạt tính cao hẳn số xúc tác tâm đồng khác, so sánh cho thấy xúc tác tâm đồng cho hoạt tính vượt trội phản ứng so với xúc tác kim loại first-row khác sắt, cobalt, nickel hay manganese, yếu tố dung môi loại base ảnh hưởng lớn đến phản ứng, hệ NaOAc làm base dung môi DMSO cho hiệu cao Các thí Kỷ yếu khoa học nghiệm kiểm sóa t thực để làm rõ chế phản ứng KẾT LUẬN Đề tài tổng hợp pyrido-fused quinazolinone phương pháp đóng vịng nhiều giai đoạn điều kiện xúc tác tâm đồng có ưu điểm bật so với phương pháp cơng bố trước như: (1) điều kiện phản ứng êm dịu, thời gian phản ứng ngắn; (2) nguyên liệu có sẵn thị trường; (3) sử dụng xúc tác có chi phí thấp phổ biến, độc hại (4) phạm vi áp dụng rộng rãi Phương pháp khảo sát để tổng hợp khung giàu giá trị acridone, xanthone thioxanthen-9-one, hứa hẹn đem lại giá trị khoa học kinh tế TÀI LIỆU THAM KHẢO GUISÁN-CEINOS, M., V MARTÍN-HERAS, AND M TORTOSA Regio- and Stereospecific Copper-Catalyzed Substitution Reaction of Propargylic Ammonium Salts with Aryl Grignard Reagents JACS, 2017 139(25): p 8448-8451 JANG, W.J., ET AL Copper-Catalyzed Enantioselective Hydroboration of Unactivated 1,1-Disubstituted Alkenes JACS, 2017 139(39): p 1366013663 KHAN, I., ET AL Quinazolines and quinazolinones as ubiquitous structural fragments in medicinal chemistry: An update on the development of synthetic methods and pharmacological diversification Bioorg Med Chem., 2016 24(11): p 2361-81 MULLER, D.S AND I MAREK Copper mediated carbometalation reactions Chem Soc Rev., 2016 45(16): p 4552-4566 NI, J., ET AL Cu-Mediated Sulfonyl Radical-Enabled 5-exo-trig Cyclization of Alkenyl Aldehydes: Access to Sulfonylmethyl 1H-Indenes J Org Chem., 2018 83(8): p 4598-4605 59 ... KẾT LUẬN Đề tài tổng hợp pyrido-fused quinazolinone phương pháp đóng vịng nhiều giai đoạn đi? ??u kiện xúc tác tâm đồng có ưu đi? ??m bật so với phương pháp công bố trước như: (1) đi? ??u kiện phản ứng... cao Phản ứng sử dụng xúc tác rẻ tiền Cu(OAc).H2O cho hoạt tính cao hẳn số xúc tác tâm đồng khác, so sánh cho thấy xúc tác tâm đồng cho hoạt tính vượt trội phản ứng so với xúc tác kim loại first-row... Ảnh hưởng đi? ??u kiện phản ứng khác đến hiệu suất phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinazolinone từ 2’-bromoacetophenone 2aminopyridine STT Nhiệt Tỷ lệ tác Lượng Dung Base Hiệu độ chất (mol: xúc tác môi