B4b - GLYCOSID TIM & DL CHUA GLYCOSID TIM (2021)

12/25/21 ĐẠI HỌC ĐÔNG Á – KHOA DƯỢC ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM Nắm định nghĩa, phân loại, chế tác dụng glycoside tim quy tắc 3R Trình bày SAR glycoside tim Trình bày phân loại phản ứng hóa học định tính glycoside tim Nguyên tắc chiết xuất, định tính, định lượng Tác dụng, công dụng Dược liệu chứa glycoside tim Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM I Là glycosid steroid có tác dụng đặc biệt tim Glycosid digitalic Liều điều trị: Mạnh Chậm Điều hòa I Liều độc: (Renforcer) (Ralentir) (Régulariser) Quy tắc 3R (Potair) Nhanh Rung tim Giảm co bóp II Ngừng tim kỳ tâm trương (đvmn), tâm thu (ếch) 12/25/21 Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM II Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM II GLYCOSID TIM K+ Na+ Ức chế dị lập thể enzym Na+K+ ATP-ase (Bơm natri) → •• Làm tăng nồng đợ natri nội bào → •• Làm tăng nồng đợ calci nội bào → •• Tăng cường co Ức chế cholinesterase → •• Tác dụng lên thần kinh phế vị → •• Giảm nhịp tim, chống loạn nhịp Trao đổi Na+-Ca++ Na+ Ca++ Na+-K+ ATPase dị lập thể enzym cung cấp lượng cho “bơm Na+ - K+” tế bào Ca++ Sợi K+ Na+ có vai trò quan trọng: đẩy Na+ trao đổi với ion K+ vào tế bào CO CƠ Ức chế > 30% ATP-ase → Tác dụng trợ tim Ức chế > 60% ATP-ase → Độc, Ca++ cao → loạn nhịp Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM II Tác dụng glycosid tim phụ thuộc vào tính nhạy cảm ATPase loại mô Trên người, tim nhạy cảm nhất, với liều điều trị, glycosid có tác dụng trước hết tim Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM II Tác dụng quan thể • Trên tim Bệnh • Cung lượng tim ↑ • Nhịp tim ↓ • Kích thước tim ↓ → Tăng hiệu tim • Mạch • Tĩnh, động mạch ngoại vi Giãn → Giảm sức cản ngoại vi • Thần kinh phế vị • Giảm dẫn truyền, giảm xung nhịp xoang nhĩ thất • Tăng trương lực đối giao cảm → Chống loạn nhịp • Thận • Giảm aldosteron → giảm giữ Na+ tăng K+ → Lợi tiểu (nếu tăng Na+ giữ nước, phù, tăng HA) Lành ↓ ↓ – co 12/25/21 Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM II Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM II Phân nhóm Chỉ định •• Suy tim mãn •• Tim cịn đủ máu cung cấp •• Cơ tim đủ số chất lượng •• Cung lượng tim thấp •• Nhịp tim nhanh •• Khơng có trở ngại đường máu •• Suy tim cấp •• Loạn nhịp tim Nhóm 1 •• Tăng sức co bóp, chậm mạnh nhịp tim •• Tác dụng chậm, kéo dài, •• Đào thải chậm → tích lũy •• Digitalin, Ac Digitalin Nhóm 3 •• Chủ yếu tăng sức co bóp tim •• Tác dụng nhanh (tiêm) •• Đào thải nhanh, tích lũy •• K-strophanthin, ouabain Chống định •• Rối loạn dẫn truyền tim •• Tăng kích thích nhĩ thất •• Yếu nút xoang, mạch chậm •• Bệnh tim có lấp (chẹn đường máu) Nhóm 2 •• Tác dụng trung gian nhóm và •• Digoxin, Ac-Digoxin, desacetyl lanatosid C Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM II Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM II Cách dùng Tác dụng của glycosid tim Tác dụng trên tim (3R) - Glycosid tim làm tâm thu ngắn và mạnh, tâm trương dài ra, nhịp tim chậm lại (Ralentir) - Giúp tim được nghỉ nhiều hơn, máu từ nhĩ vào thất ở thời kỳ tâm trương được nhiều hơn, cung lượng tim tăng và nhu cầu oxy giảm (Renforcer) - Giúp bệnh nhân bớt khó thở, nhịp hơ hấp trở lại bình thường - Glycosid tim cịn làm giảm dẫn truyền nội tại và tăng tính trợ của cơ tim nên nếu tim bị loạn nhịp, thuốc có thể làm đều nhịp trở lại (Regulaliser) •• Liều cơng: Có hiệu trị liệu, độc •• Duy trì •• Thuốc đào thải ít: có giai đoạn nghỉ •• Thuốc đào thải nhiều: dùng liên tục Độc tính •• Ngun nhân •• Q liều •• Giảm chuyển hóa •• Thiểu kali huyết •• Biểu •• Loạn nhịp tim •• Thiểu thận •• Rối loạn điện giải •• … •• Độc A 12/25/21 Phần MỘT Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM II ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM II Dược động học Hấp thu Glycosid khơng ion hố, được khuếch tán thụ động qua ống tiêu hóa (dạ dày, tá tràng, ruột non): thuốc càng tan trong lipid, càng dễ khuếch tán Các nhóm -OH genin cực ưa nước, làm hạn chế độ tan lipid thuốc: - Digitoxin có nhóm -OH tự C14, dễ tan lipid, hấp thu hoàn toàn uống - Ouabain có nhóm OH tự do, khơng hấp thu qua đường tiêu hoá, phải tiêm tĩnh mạch Hiện it dùng - Digoxin có nhóm -OH tự do, hấp thu qua đường tiêu hóa ouabain, khơng hồn tồn digitoxin Phần MỘT Dược động học Phân phối Thuốc chứa glycosid tim dễ tan lipid, dễ gắn vào protein huyết tương, khơng bền dễ dàng giải phóng dạng tự Glycosid gắn vào nhiều quan, đặc biệt quan tưới máu nhiều tim, gan, phổi, thận (có thể tạo dẫn xu ất dùng điều trị bệnh khác?), với tim, thuốc gắn vững bền liên kết cộng hoá trị Khi kali -máu cao, glycosid gắn vào tim Khi kali- máu giảm, glycosid gắn nhiều vào tim, ức chế mạnh Na+K+ATPase, dễ gây độc Digitalis qua hàng rào rau thai Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM II ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM II Dược động học Chuyển hố Digitoxin chuyển hố hồn tồn gan, digoxin 5%, cịn ouabain khơng chuyển hố Những phản ứng chuyển hoá quan trọng digitoxin digoxin: - Thuỷ phân, dần phần đường, cuối cho gennin - Hydroxyl hố genin vị trí 5-6 micrơsơm gan - Epime hố: chuyển -OH vị trí từ bêta sang alpha -Liên hợp với acid glucuronic sulfuric Thải trừ Digitoxin digoxin thải trừ qua thận qua gan, phần thuốc tái hấp thu, nên làm tăng tích lũy thể Ouabain khơng bị chuyển hố, thải trừ qua thận dạng cịn hoạt tính 15 Các tác dụng khác Trên thận: glycosid tim làm tăng thải nước muối nên làm giảm phù suy tim Cơ chế tác dụng : - glycosid tim làm tăng cung lượng tim, nên nước qua cầu thận tăng - thuốc ức chế ATPase màng tế bào ống thận làm giảm tái hấp thu natri nước Trên trơn: ở liều độc, ATPase “bơm” Na + - K+ bị ức chế, nồng độ Ca++ tế bào thành ruột tăng làm tăng co bóp trơn dày, ruột (nơn, lỏng), co thắt khí quản tử cung (có thể gây sảy thai) Trên mơ thần kinh: glycosid tim kích thích trực tiếp trung tâm nơn sàn não thất phản xạ từ xoang cảnh, quai động mạch chủ 16 12/25/21 Phần MỘT Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM II II Điều trị ngộ độc Điều trị ngộ độc Ngộ độc tích luỹ thuốc uống q liều, glycosid tim gắn chặt vào tim, ngộ độc phải dùng thuốc ức chế gắn glycosid tim vào tim (kali), tăng thải trừ calci chất hiệp đồng tác dụng với glycosid tim tim (EDTA) thuốc chữa triệu chứng loạn nhịp tim (diphenylhydantoin, thuốc phong toả bêta vv ) - KCl uống 20-80mEq/L/ngày; 40-60mEq/L truyền tĩnh mạch 2-3giờ đầu Truyền tĩnh mạch dễ kiểm tra cần ngừng Tuyệt đối không dùng suy thận - Diphenylhydantoin: làm tăng ngưỡng kích thích tim, đối kháng với tác dụng điện tim digital Tiêm tĩnh mạch 125-250mg 13phút Tác dụng nhanh giữ 4-6 Có thể truyền lidocain 2mg/ phút Nếu có nhịp chậm, thêm atropin 0,5-1,0mg tiêm tĩnh mạch Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM II - EDTA (acid etylen diamino tetraacetic) có tác dụng “gắp” calci khỏi thể Dùng kali diphenylhydantoin khơng có định Truyền tĩnh mạch 3,0g pha 200ml glucose 5% - Miễn dịch trị liệu kháng digoxin (antidigoxin immuno therapy) Hiện có thuốc giải độc đặc hiệu cho digoxin digitoxin dạng kháng thể, là phân đoạn Fab tinh khiết từ kháng huyết kháng digoxin (antidigoxin antisera) của cừu (DIGIBIND) Pha dung dịch nước muối, truyền tĩnh mạch 30 - 60 phút Liều lượng tính theo nồng độ tổng lượng digoxin có thể Chế phẩm: Digibind lọ bột đông khô chứa 38 mg Fab 75 mg sorbitol Mỗi lọ gắn khoảng 0,5 mg digoxin digitalin 17 Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM II II TÁC DỤNG DƯỢC LÝ CỦA GLYCOSID TIM Áp dụng lâm sàng Chỉ định Giãn tâm thất Nhịp nhanh loạn nhịp Suy tim tổn thương van Chống định Nhịp chậm Nhịp nhanh tâm thất, rung thất Viêm tim cấp (bạch hầu, thương hàn ) Nghẽn nhĩ thất Tương kỵ: Calci (nhất tiêm tĩnh mạch), quinidin, thuốc kích thích adrenergic (cường giao cảm), reserpine v…v gây chết đột ngột tăng độc tính digitalis Chế phẩm liều lượng Digitoxin Nồng độ điều trị huyết tương 10 - 25 ng/ mL, nồng độ độc > 35 ng/ mL Liều điều trị: 0,05- 0,2 mg/ ngày Chế phẩm: viên nén 0,05 0,1 mg Digoxin Nồng độ điều trị huyết tương 0,5 - 1,5 ng/ mL, nồng độ độc 0,2ng/ mL Liều điều trị: 0,125- 0,5 mg/ ngày Chế phẩm: viên nén 0,125- 0,25- 0,5 mg ống tiêm 0,1- 0,25 mg/ mL Thay đổi từ digitoxin sang digoxin: Trong tuần thứ nhất, sau ngừng digitoxin, dùng nửa liều trì digoxin Nếu khơng, có nguy q liều ngộ độc, digitoxin có thời gian bán thải chậm Sau tuần dùng nửa liều trì, dùng digoxin với liều trì đầy đủ hàng ngày, đầu tuần thứ hai, sau ngừng digitoxin 12/25/21 Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM II Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM III Y TẾ - SỨC KHỎE- THUỐC Nguy thiếu thuốc tiêm Digoxin SGGP Thứ Hai, 9/7/2018 03:23 Ngày 8-7, Cục Quản lý dược (Bộ Y tế) cho biết yêu cầu sở y tế địa phương, bệnh viện có giường bệnh trực thuộc Bộ Y tế Công ty cổ phần Dược phẩm Trung ương CPC1 khẩn trương cung ứng thuốc Digoxin tiêm Công ty cổ phần Dược phẩm Trung ương CPC1 sở nhập thuốc Digoxin dạng tiêm Tính đến ngày 5-7, lượng thuốc cịn tồn dư kho cơng ty 7.145 ống Trong đó, chưa có thuốc Digoxin dạng tiêm khác cấp giấy đăng ký lưu hành Việt Nam Khung steroid Aglycon cạnh Vịng lacton cạnh GT Đường thơng thường Do đó, để chủ động công tác cung ứng thuốc đáp ứng nhu cầu điều trị, cục đề nghị quan liên quan thực khẩn trương biện pháp nhập khẩu, cung ứng để đảm bảo không bị thiếu thuốc đáp ứng nhu cầu điều trị địa bàn Đường de(s)oxy Đường Cục Quản lý dược yêu cầu Công ty cổ phần Dược phẩm Trung ương CPC1 trước mắt ưu tiên cung ứng thuốc cho đơn vị có cơng văn đề nghị cung ứng Digoxin lập hồ sơ đề nghị nhập thuốc theo quy định để cung ứng kịp thời cho bệnh viện Đường 2,6 de(s)oxy Digoxin thuốc tim mạch định trường hợp: suy tim sung huyết, rung nhĩ, nhịp tim nhanh kịch phát MINH KHAN Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM III Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM III • PHẦN AGLYCON = KHUNG STEROID + LACTON Ø KHUNG STEROID (10,13-dimethyl cyclopetanoperhydrophenanthren ) • PHẦN AGLYCON = KHUNG STEROID + LACTON Ø KHUNG STEROID (LẬP THỂ) O Các vị trí lưu ý: 3, 14, 17 C19 = CH2OH, CHO, COOH 11 19 C 10 A B 12 13 14 17 D H cis C / D : cis 16 13 Lacton 12 OH 17 19 R 14 Khung Steran (gonan) 11 b 17 15 10 14 OH HO R A / B : cis Thay khung Steroid: 18 O H HO A –B – C – D cis trans cis Mất tác dụng 12/25/21 Phần MỘT Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM III ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM III • PHẦN AGLYCON = KHUNG STEROID + LACTON Một số cấu trúc aglycon thường gặp Ø VỊNG LACTON • Digitoxigenin • Digoxigenin • Gitoxigenin Vị trí? α, β? • Ouabagenin… • Gitaloxigenin • Oleandrigenin CARDENOLID Phần MỘT BUFADIENOLID ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM III O • PHẦN ĐƯỜNG O O O Ø Gắn vào OH ở C3 của aglycon OH 12 12 14 OH Digoxigenin Digitoxigenin Ouabagenin R O O O OH O CH 16 16 14 14 OH OH HO Gitoxigenin O L-rhamnose (6-desoxy) O O O ØCác đường thông thường: D-glucose, HO Cymarose Ø 40 loại monosaccharid khác nhau 14 OH HO ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM III Một số cấu trúc aglycon thường gặp HO Phần MỘT Gitaloxigenin Oleandrigenin Nhận xét về: Ø Sự khác biệt nhóm chức Ouabagenin so với aglycon lại? Ø Hệ khác biệt đó? ØĐường 2,6 desoxy: D-digitoxose, OH D-cymarose, L-oleandrose, Ø Glucose bao giờ cũng ở cuối mạch O glc (dig) 12/25/21 Phần MỘT Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM III III • PHẦN ĐƯỜNG • PHẦN ĐƯỜNG Đường 6-desoxy Đường 2,6-desoxy 6 ⚫ O O MeO b-D-Fuc lO l O l 2 OMe D-Dig D-Boi -D-The lO D-Cym OMe O ⚫ ⚫ – L-Rha O O O l l2 OMe OMe L-Ole – L-The L-Cym O Phần MỘT O ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM O III 12 digitoxin Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM IV O Structure – Activity Relationship, SAR 12 OH Từ digitoxigenin (3,14) dig dig dig digitoxin O Khung Steroid OH dig dig dig O O O O OH O Từ digoxigenin (3,12,14) digoxin dig dig digoxin Nhận xét về: dig Ø Vị trí tạo liên kết glycoside? Ø Liên kết glycoside nào? dig OH dig dig O O 3 Thay khung Steroid: Mất tác dụng A / B cis → trans: Giảm tác dụng (# 10 lần) C / D → trans : Mất tác dụng Định hướng OH C3 β: α, Giảm tác dụng nhiều Định hướng OH C14 β : α, Mất tác dụng Mất OH C14: Mất tác dụng Thêm OH C12 : Tăng tác dụng (Digoxin) Độ phân cực aglycon: Hấp thu, chuyển hóa v thải trừ 12/25/21 Phần MỘT Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM IV ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM IV Structure – Activity Relationship, SAR Structure – Activity Relationship, SAR Vịng lacton Phần đường • vịng (Bufadiennolid) > vòng (Cardenolid) Ảnh hưởng chủ yếu lên sự hấp thu, tích lũy, thải trừ • Định hướng vòng lacton (β) Gắn đường vào –OH / 19 : tác dung O O O Thay vịng Lacton O đường O Mở vòng Lacton A Bão hòa nối đôi Phần MỘT OH HO OH ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM V B Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM V • • Phổ UV Chất rắn, kết tinh, khơng màu vị đắng • Tan nước, ROH, hỗn hợp cồn - nước • Tan / CHCl3 (tan nhiều đường, • Khơng tan phân cực (hexan, ether, benz) Ø Ít dùng Ø Phân biệt 2 loại glycoside tim 215 300 4.0 đường bị alkyl hóa) • Phổ IR Cardenolid: 215 – 218 nm Bufadienolide: 300nm log e 3.0 2.0 bufadienolid 1.0 cardenolid 200 250 300 350 nm 12/25/21 Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM V Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM V 5.2.1 Phản ứng của phần đường Phản ứng dây nối glycosid – Dễ bị thuỷ phân Ø Xanthydrol → màu đỏ mận – Đường desoxy dễ bị thuỷ phân Ø Keller-Kiliani → mặt phân cách có màu đỏ/ Phản ứng phần aglycon – Phản ứng nhân steroid nâu đỏ, lớp trên có màu xanh – Phản ứng vịng lacton Ø Acid Phosphoric → màu vàng Phản ứng phần đường – Phản ứng đường 2-desoxy Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM V Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM V 5.2.1 Phản ứng của phần đường 5.2.1 Phản ứng của phần đường • Xanthydrol Đường 2-desoxy + Xanthydrol BM • Keller-Kiliani màu đỏ mận Xanthydrol + HCl + AcOH (ống nghiệm dài + nút bơng, nhúng / becher nước nóng) - 2-desoxy bị acetyl-hóa - 2-desoxy nối với glucose - 2,6-desoxy : (+) - 6-desoxy : (-) đường 2-desoxy + Keller-Kiliani FeCl3 / AcOH FeCl3 / H 2SO • H3PO4 Aceton đường 2-desoxy + H3PO4 Cách thuỷ màu vàng - Ose có –OH C5 C6 : ngăn cản phản ứng 10 12/25/21 Phần MỘT Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM 5.2.2.1 Phản ứng của phần khung steroid V • Phản ứng Liebermann – Burchard 5.2.2 Phản ứng của phần aglycon Khung steroid Glycosid tim /CHCl3 + (Ac2O) • Khơng đặc hiệu ! H2SO4 • Màu rõ tạp chất Vòng lacton 5 cạnh - Phản ứng với kiềm - Tattje - Phản ứng với dẫn chất nitro - Huỳnh quang với H3PO4 • Kedde ・Baljet • Legal ・Raymond - Marthoud Mơi trường acid H3PO4 • Phản ứng Tattje Khung steroid + FeCl3 - Liebermann – Burchard Mơi trường kiềm H2SO4 Đặc hiệu với khung steroid có OH C 16 (gitoxigenin) màu đỏ • Phản ứng Pesez - Jensens Khung steroid + H3 PO4 hydrazin hydrat huỳnh quang/UV EtOH O O - Phản ứng với khung steroid có OH C16 (gitoxigenin) OH 16 14 - Có thể dùng định lượng OH HO 29 Phần MỘT Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM 5.2.2.2 Phản ứng của vịng lacton 5 cạnh 5.2.2.2 Phản ứng của vịng lacton 5 cạnh • Phản ứng Raymond – Marthoud • Phản ứng với kiềm NO2 Tạo dẫn chất iso khơng cịn tác dụng O O HO O O HO O O ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM Glycosid tim + O NaOH tím khơng bền→ xanh dương O NO2 O OH m-dinitrobenzen 1% OH • Phản ứng Kedde OH OH OH Iso glycosid tim Glycosid tim + • Phản ứng với dẫn chất nitro (thơm) Tạo sản phẩm màu dùng để định tính Glycosid tim + nitro (thơm) OH‾ NO2 màu COOH NaOH màu đỏ tía NO2 3,5-dinitro benzoic acid 2% 11 12/25/21 Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM 5.2.2.2 Phản ứng của vòng lacton 5 cạnh Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM V • Phản ứng Baljet 5.2.3 Một số phản ứng khác NO2 Glycosid tim + NO2 OH NaOH màu cam * Phản ứng vòng bufadienolid NO2 Acid picric Bufadienolid + SbCl3 / CHCl3 Cách thuỷ màu tím • Phản ứng Legal Glycosid tim + Na2[Fe(CN)5]NO NaOH * Phản ứng khác (Cardenolid bufadienolid) màu đỏ Glycosid tim + (H2SO4 + furfurol) màu khác Natri nitroprussiat Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM VI Dược liệu Chiết CHCl3 CHCl3-EtOH 4 : 1 ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM VI Chiết xuất Chiết cồn thấp độ (EtOH 25%) Phần MỘT DC cồn lỗng 6.1.1 Định tính hóa học Loại tạp (chất béo) bằng Ether dầu hỏa hay hexan Loại tạp gôm, chất nhầy, pectin Chì acetat 15% Dịch lọc Sử dụng phản ứng màu để định tính •Thực phản ứng? •Dương tính với phản ứng kết luận có glycosid tim? Dịch chiết Cất thu hồi dung mơi Cắn glycosid tim 12 12/25/21 Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM VI Phần MỘT 2.ĐẠI ĐỊNH TÍNH SẮC KÝ CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM VIa Sắc ký lớp mỏng (si-gel) CHCl3– MeOH 6.1.1 Định tính hóa học ﹣ Các phản ứng đường desoxy • • • Xanthydrol Keller-Kiliani Acid Phosphoric ﹣ Các phản ứng vịng lacton • • • • • Baljet Kedde Legal Raymond-Marthoud SbCl3/CHCl3 ﹣ Các phản ứng nhân steroid • Phần MỘT Liebermann-Buchard ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM VI (9:1) DCM – MeOH – H2O (6:1) EtOAc – MeOH – H O 6.1.2 Định2.tính kýSẮC ĐỊNHSắc TÍNH KÝ CHCl3 – pyridin BAW (10:1:3) (80:19:1) (16:1:1) EtOAc – pyridin – H2O (5:1:4) a.• Sắc Mộtkýsốlớp hệmỏng dung(si-gel) môi thường dùng SKLM b Sắc ký giấy (9:1) CHCl DCM – MeOH – H2O (80:19:1) 3– MeOH CHCl pyridin CHCl – THF – Formamid 3– (6:1) n-BuOH bão – hòa EtOAc – MeOH H2Onước (16:1:1) B ABenz W – EA – Formamid (10:1:3) Toluen – n-BuOH nước EtOAc – pyridin – H2b.hòa O (5:1:4) màu: TT Kedde (đỏ); Raymond-Marthoud (tím xanh) b Hiện Sắc ký giấy CHCl3 – THF – Formamid n-BuOH bão hòa nước Benz – EA – Formamid Toluen – n-BuOH b.hòa nước Hiện màu: TT Kedde (đỏ); Raymond-Marthoud (tím xanh) Phần MỘT ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM VI • Phương pháp sinh vật Đơn vị mèo Liều tối thiểu của dược liệu hay của glycosid tim làm cho tim mèo ngưng đập, tính theo 1kg thể trọng Thí nghiệm tiến hành trong những điều kiện qui định Tiêm tĩnh mạch ngừng tim kỳ tâm trương Ðơn vị ếch (Ð.V.Ê) Liều tối thiểu của dược liệu hay của glycosid tim làm cho đa số ếch trong 1 lơ ếch thí nghiệm bị ngừng tim Thí nghiệm tiến hành trong những điều kiện qui định Tiêm da, ngừng tim kỳ tâm thu ĐV bồ câu (USP/NF 1995) • Phương pháp khác PP đo quang (phản ứng màu) (EP, BP) • Raymond-Marthoud (λ=540nm) • Baljet (λ=495nm) • Xanthydrol (λ=470nm) • Keller-Kiliani (λ=590nm) PP sắc ký lỏng áp suất cao (HPLC) PP miễn dịch phóng xạ, PP miễn dịch enzym, PP miễn dịch huỳnh quang 13 12/25/21 Phần HAI DƯỢC LIỆU CHỨA GLYCOSID TIM - Digitalis spp Scrophulariaceae Chi có # 28 loài Phân bố chủ yếu châu Âu - Các loài quan trọng : Digitalis lanata Ehrh Digitalis purpurea L Glycosid tim quan trọng nhất: Digitoxin Gitoxin Digoxin D purpurea Mơ tả thực vật • Cây thảo > năm • Gốc có rìa, mép cưa tròn, gân mặt r õ • Tràng : màu tía khác Nguồn gốc – trồng trọt • Mọc hoang / Châu Âu • Di thực sang Bắc Mỹ • Trồng Hà lan Đơng Âu Bộ phận dùng • Lá, thu hái năm thứ 50 14 12/25/21 Glycosid tim > 0,3% R Nativelle (1868), Kiliani (1891), Stoll (1938), Haack(1956) O Purpurea glycosid A Purpurea glycosid B Glucogitaloxin O R H OH : Digitoxigenin : Gitoxigenin O-formyl : Gitaloxigenin OH O glc (dig)3 Gitoxin Digitoxin = digitalin (kết tinh) Gitoxin digipurpuridase Gitaloxin (kém bền, - OOCH) Digitalin tan EtOH > CHCl3 > nước Gitaloxin Saponin O O R1 H HO H trans trans trans R2 ĐỊNH TÍNH R1 R2 Tigogenin H H Gitogenin OH H Digitogenin OH OH H -Saponin quan trọng nhất: Digitonin (Digitogenin+glc+glc+gal+gal+xyl), k ết tủa hòan tòan với cholesterol - Giúp glycosid tim tan tốt, tăng hấp thu Anthraquinon 1-methoxy-2-methyl anthraquinon, 3-methoxy-2-methyl anthraquinon 3-methyl alizarin, 1,4,8-trihydroxy-2-methyl anthraquinon Flavonoid -Chiết xuất - Chiết EtOH – loại tạp Pb acetat - Chiết lại chloroform -Định tính - Thuốc thử Keller-Kiliani; xanthydrol - TT vịng lacton cạnh - Phản ứng Liebermann – Burchard, PesezJensen, Tattje (OH C16) 15 12/25/21 Tác dụng Digital tía Hấp thu: Mơ tả thực vật: • Hấp thu tốt hồn tồn qua đường ruột • Có tác dụng sau uống khoảng (max: h), sau tiêm tĩnh mạch 30’ – (max : 4-12 h) Chuyển hóa: • • Gắn kết với protein huyết tương, gan, thận • Tích lũy tim Tái hấp thu qua ruột Thải trừ: • Lá hẹp dài Digital tía • Gân khơng rõ • Hoa ngắn Digital tía • Tràng hoa vàng đến vàng nâu có đốm nâu đậm • Hoa nhiều lơng Nguồn gốc: • Đơng nam Âu • Sau # 14 ngày (T1/2 = 5-7 ngày) Cơng dụng: • Trồng Hà lan, Ecuador Mỹ… Bộ phận dùng • Chiết digitoxin, trợ tim, lợi tiểu, giảm phù • Lá, hàng ngàn tấn/năm THÀNH PHẦN HĨA HỌC Glycosid tim 0.5 – % glycosid trợ tim, với genin : lanatosid A lanatosid B lanatosid C lanatosid D lanatosid E digitoxigenin** gitoxigenin digoxigenin** diginatigenin gitaloxigenin (16 –OH) (12 –OH) (12, 16 –OH) (16 –OOCH) lanatosid C Mạch đường : – digt – digt – Ac-digt – glc - Gluc, - Ac: Digitoxin, gitoxin, digoxin, diginatin, gitaloxin Saponin, anthraglycosid, flavonoid Digoxin (OH-C12) 16 12/25/21 TÁC DỤNG DƯỢC LÝ - Độc tính : gấp lần D purpurea - Tác dụng : nhanh digitoxin (digitalin) làm chậm nhịp tim digitalin lợi tiểu rõ - Thải trừ : nhanh digitalin tích lũy digitalin - Công dụng: chiết lanatosid C, digoxin, digitoxin S hispidus Các lồi Strophanthus Strophanthus spp Apocynaceae • Strophanthus gratus Baill • Strophanthus kombe Oliv • Strophanthus hispidus DC • Strophanthus divaricatus Hook Sừng dê hoa vàng • Strophanthus caudatus Kurtz Sừng dê hoa đỏ S kombe 17 12/25/21 S gratus THÀNH PHẦN HÓA HỌC O O Hoạt chất : Glycosid trợ tim / nhân hạt HO Strophanthus gratus G - strophanthin Strophanthus kombe K - strophanthin H - strophanthin Strophanthus hispidus 19 OH HO 14 Ouabain: Không tan CHCl3, ether, tan cồn, nước nóng, tan /nước lạnh OH HO • Arnaut phân lập/ Acocanthera ouabaio trước 11 • Hardy Galois phân lập Gstrophanthin 1877 OH G-strophanthin = Ouabain = Ouabagenin + Rhamnose S hispidus Strophanthus kombe K-strophanthin, hữu truyền = K-strophanthin α K-strophanthin β K-strophanthin γ glc glc O O H- strophanthin = cymarin = strophanthidin + D-cym Cymarol = strophanthidol + D-cym CHO O O O cym O O OH OH (aglycon) Strophanthidin K-Strophanthosid α = Cymarin K-Strophanthosid b OH HO OH periplo-genin OH cymarose O OH periplo-cymarin K-Strophanthosid g 18 12/25/21 Định tính phân biệt Chuyển hóa ouabain Với acid sulfuric strophanthin ouabain ® ® xanh đậm hồng ® đỏ thắm Với acid phosphoric strophanthin ouabain - Gần không hấp thu qua đường tiêu hóa - Qua chu kỳ gan mật (# 5%) - Khơng bị chuyển hóa gan ® huỳnh quang vàng ® huỳnh quang vàng cam - IV : mau có tác dụng - thải trừ Với (SbCl3 + CHCl3) strophanthin ouabain qua nước tiểu (37%, nguyên dạng) ® xanh đậm ® nâu đỏ qua phân Côngdụng Tác dụng Tác dụng lên tim theo quy tắc 3R Chủ yếu làm tăng co bóp tim Tác dụng chậm nhịp tim digitalin hấp thu đường ruột nhiều so với digitalin (25%, chuyển hóa) • Chủ yếu sử dụng – S gratus – S kombe Ouabain K-strophanthin tiêm: mau có tác dụng, Ouabain : mau chuyển hóa (hết tác dụng) độc gấp K-strophantin độc gấp 10 digitalin • S hispidus dùng • số lồi Strophanthus khác dù ng K-strophanthin : dùng Ouabain (ít độc Ouabain) Độ độc: K-strophanthin α < K-strophanthin β < K-strophanthin γ 76 19 12/25/21 TRÚCĐÀO Nerium oleander L., Nerium odorum Soland., Họ Apocynaceae 78 77 Trúc đào Mơ tả thực vật - Cây có nhựa mủ - Lá vòng 3, gân phụ song song - Hoa: tràng đơn / kép, hồng đỏ, hồng, trắng - Quả: đại - Hạt : chùm lông xám 73 74 20 12/25/21 Vi học THÀNH PHẦN HÓA HỌC Lá chứa 0,5 % glycosid trợ tim (17 chất khác nhau) Oleandrin (0.08 – 0,15 %) Các glycosid Desacetyl oleandrin Neriantin (+++) Adynerin (+) thiếu –OH / C14 Oleandrin = Neriolin = Oleandrosid = Folinerin Phòng ẩn khổng 82 75 L5 L5 OAc THÀNH PHẦN HÓA HỌC KHÁC – CHIẾT XUẤT OH Trong dịch chiết nước glycosid trợ tim cịn có: OH OH O O Oleandrose Oleandrose - Polysaccharid - Protein Oleandrin = Neriolin Desacetyl oleandrin L5 L5 • Chiết EtOH 25%, loại tạp Pb(CH3COO)2, loại Pb(CH3COO)2 thừa Na2SO4 Cô, để lạnh glycosid tim thơ Kết tinh lại cồn 70% • OH ạn 280 bar, 500C có 5% EtOH thu oleandrin O O O Glucose Diginose Neriantin Adynerin Chiết xuất lỏng siêu tới hạn: Chiết với CO2 lỏng siêu tới h (0,91%) 83 84 21 12/25/21 NGỘ ĐỘC TRÚC ĐÀO TÁC DỤNG – CƠNG DỤNG • Oleandrin: 40.000 ĐVE, 3600 – 4.000 ĐVM; Desacethyloleandrin: 6.000 ĐVE • Oleandrin có tác dụng nhanh, 20 – 30’ đến vài Làm chậm nhịp tim, kéo dài kỳ tâm trương Thải trừ nhanh, tích lũy / thể Hẹp van Dễ đổi thuốc (ngày sau) •Anvirzen TM: chế phẩm dịch chiết trúc đào có chứa polysaccharid, protein glycosid tim, làm tăng khả miễn dịch có hoạt tính cao nhiều dịng tế bào ung thư người •Oleandrin có tác dụng chống tăng sản tế bào ung thư tụy người 85 86 Thông thiên Thevetia peruviana (Pers.) K.Schum Apocynaceae 87 88 22 12/25/21 GLYCOSID TIM & DƯỢC LIỆU CHỨA GLYCOSID TIM Thông thiên TỔNG KẾT Thevetia peruviana (Pers.) K.Schum Apocynaceae • Bộ phân dùng: hạt Cơ chế tác dụng Glycosid tim? • Thành phần hố học chính: Cấu trúc hố học mối liên quan cấu trúc – • Thevetin = thevetin A + thevetin B (1:1) tác dụng (SAR)? – Thevetin A: Canogenin + thevetose + gluc + gluc Tính chất vật lý, hố học? – Thevetin B: Digitoxigenin + thevetose + gluc + gluc Định tính, định lượng? • Dễ tan nước, hấp thu nhanh, thải trừ nhanh • Ít độc ouabain digitalin Kể tên trình bày đặc điểm, tác dụng dược liệu chứa glycosid tim 23 ... Đường 6-desoxy Đường 2,6-desoxy 6 ⚫ O O MeO b-D-Fuc lO l O l 2 OMe D-Dig D-Boi -D-The lO D-Cym OMe O ⚫ ⚫ – L-Rha O O O l l2 OMe OMe L-Ole – L-The L-Cym O Phần MỘT O ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM O... cholesterol - Giúp glycosid tim tan tốt, tăng hấp thu Anthraquinon 1-methoxy-2-methyl anthraquinon, 3-methoxy-2-methyl anthraquinon 3-methyl alizarin, 1,4,8-trihydroxy-2-methyl anthraquinon Flavonoid -Chiết... Keller-Kiliani màu đỏ mận Xanthydrol + HCl + AcOH (ống nghiệm dài + nút bông, nhúng / becher nước nóng) - 2-desoxy bị acetyl-hóa - 2-desoxy nối với glucose - 2,6-desoxy : (+) - 6-desoxy : (-) đường