Ung thư tuyến tiền liệt là một trong những ung thư thường gặp nhất ở nam giới. Ung thư tuyến tiền liệt là một bệnh không đồng nhất, biểu hiện bằng phổ các bất thường phân tử và diễn tiến lâm sàng thay đổi. Phần lớn các bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt được chữa khỏi bằng điều trị tại chỗ, tuy nhiên một số ít bệnh nhân có biểu hiện bệnh xâm lấn hơn hoặc tái phát/tiến triển sau điều trị ban đầu.
Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 SINH HỌC PHÂN TỬ CỦA BỆNH LÝ UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT Phạm Quốc Thắng1, Bùi Thị Thanh Tâm1, Nguyễn Thảo Quyên1, Vũ Tuấn Dũng1, Lê Trọng Hiếu1, Ngơ Quốc Đạt1 TĨM TẮT Ung thư tuyến tiền liệt ung thư thường gặp nam giới Ung thư tuyến tiền liệt bệnh không đồng nhất, biểu phổ bất thường phân tử diễn tiến lâm sàng thay đổi Phần lớn bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt chữa khỏi điều trị chỗ, nhiên số bệnh nhân có biểu bệnh xâm lấn tái phát/tiến triển sau điều trị ban đầu Mạng lưới nghiên cứu The Cancer Genome Atlas (TCGA) nhiều nghiên cứu chế bệnh sinh ung thư tuyến tiền liệt tiến hành nghiên cứu toàn diện đặc điểm phân tử ung thư tuyến tiền liệt nguyên phát phân chia thành phân nhóm phân tử đặc trưng dấu ấn sinh học phân tử cho phép thực điều trị cá thể hóa quản lý bệnh nhân tốt Từ khóa: ung thư tuyến tiền liệt, TCGA, phân nhóm phân tử, dấu ấn sinh học phân tử ABSTRACT MOLECULAR PATHOLOGY OF PROSTATE CANCER Pham Quoc Thang, Bui Thi Thanh Tam, Nguyen Thao Quyen, Vu Tuan Dung, Le Trong Hieu, Ngo Quoc Dat * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 25 – No - 2021: 92 – 100 Prostate cancer is one of the most common cancer in men Prostate cancer is a heterogeneous disease with the spectrum of molecular aberrations and the variable clinical course Although most of the patients with indolent tumors are essentially cured by local therapy, subsets of patients present with aggressive or recurrence disease The Cancer Genome Atlas (TCGA) research network and many research on the pathogenesis of prostate have comprehensively explored the molecular characteristics of primary prostate cancer as well as their division into specific molecular subtypes These characterizations and molecular biomarkers allow the implementation of personalized therapies and better patient management Key words: prostate cancer, TCGA, molecular subtypes, molecular biomarkers bệnh nh}n ung thư TTL diễn tiến nhanh ĐẶT VẤN ĐỀ (aggressive cancer) dẫn đến di v| tử vong, Ung thư tuyến tiền liệt (TTL) loại ung thư nhiều bệnh nh}n ung thư TTL diễn phổ biến thứ hai nam giới loại u phổ biến tiến chậm (indolent cancers) chữa thứ tư to|n giới(1) Các yếu tố góp phần khỏi liệu ph{p điều trị ban đầu có tăng tỷ lệ mắc ung thư TTL bao gồm yếu tố di thể theo dõi an toàn Nhiều hệ thống phân truyền nhân trắc học (tuổi tác, tiền sử gia tầng nguy phát triển dựa kết đình, tính nhạy cảm di truyền chủng tộc)(2) hợp thông số lâm sàng bệnh lý có Gần 90% ung thư TTL khơng có biểu lâm (như điểm Gleason, nồng độ PSA, giai đoạn lâm sàng (clinically localized) thời điểm chẩn sàng giai đoạn bệnh lý); nhiên, công đo{n sàng lọc kh{ng nguyên đặc hiệu cụ không dự đo{n đầy đủ tiên lượng TTL (PSA)(3) Diễn tiến lâm sàng ung thư TTL BN(4-6) Phân tầng nguy cách sử dụng khơng có biểu triệu chứng lâm sàng đặc điểm phân tử có khả giúp ph}n biệt (localized prostate cancer) khác - số ung thư TTL diễn tiến chậm (indolent cancers) Bộ môn Mô phôi - Giải phẫu bệnh, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS Phạm Quốc Thắng ĐT: 0783332527 Email: phamquocthang@ump.edu.vn 92 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 với ung thư TTL diễn tiến nhanh Hồ sơ thông tin phân tử di truyền (Molecular and genetic profiles) v| ng|y c|ng sử dụng nhiều để ph}n nhóm ung thư thuộc tất loại ung thư v| hướng dẫn lựa chọn can thiệp điều trị nhắm trúng đích x{c PHÂN NHĨM PHÂN TỬ UNG THƯ TTL - NGHIÊN CỨU TCGA Mạng lưới nghiên cứu TCGA tiến hành nghiên cứu toàn diện đặc điểm phân tử 333 bệnh ung thư TLL nguyên ph{t, bao gồm liệu đột biến somatic, gen tổ hợp, SCNAs, gene expression (biểu gen) methyl hóa DNA(7) Khoảng 75% ung thư TTL nguyên ph{t n|y, phân loại thành bảy phân nhóm, x{c định tái tổ hợp gen gen c{c th|nh viên gia đình phiên mã ETS (ERG, ETV1, ETV4 FLI1) đột biến gen (SPOP, FOXA1 IDH1) Ung thư TTL có t{i tổ hợp gen ETS, chiếm 59% tất c{c trường hợp, v| thường gặp PTEN không hoạt động (PTEN deletions) Ung thư TTL đột biến gen SPOP, chiếm 11% trường hợp, chứa kiểu hình SCNA riêng biệt Tổng Quan (bao gồm xóa gen CHD1, đoạn NST 6q 2q)(8) Ung thư TTL đột biến gen SPOP/bất hoạt gen CHD1 có c{c đặc điểm phân tử riêng biệt, bao gồm mức độ methyl hóa DNA cao, biểu gen đồng v| thường xuyên tăng biểu mRNA SPINK1 Ung thư TTL đột biến gen SPOP FOXA1 chia sẻ cấu hình methyl hóa mRNA, SCNA v| DNA tương tự Nghiên cứu ph{t ph}n nhóm ung thư TTL riêng biệt với đột biến gen IDH1 Các nhóm mRNA có mối tương quan chặt chẽ với tái tổ hợp gen ETS: nhóm mRNA bao gồm ung thư TTL khơng có t{i tổ hợp gen ETS, nhóm mRNA v| chứa ung thư TTL có tái tổ hợp gen ETS Kết phân tích vi RNA cho thấy mơ hình tương tự, cho thấy khác biệt chung c{c ung thư TTL có v| khơng có tái tổ hợp gen ETS Dựa phân nhóm protein biểu phân nhóm ung TTL thành ba phân nhóm riêng biệt, với phân nhóm protein thể tăng hoạt động PIK3/AKT, MAP kinase thụ thể tyrosine kinase(9) Hình 1: Thay đổi di truyền ung thư TTL Các đột biến thường gặp ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn bệnh khác CIS: carcinoma in situ; PIN: prostatic intraepithelial neoplasia Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 93 Tổng Quan Gia đình gen ETS Năm 2005, tái tổ hợp gen điều hòa androgen với thành viên gia đình yếu tố phiên mã ETS x{c định 50% số trường hợp ung thư TT(7,10) Sự tái tổ hợp gen phổ biến biểu dạng tái tổ hợp vùng khơng phiên mã 5′ gen TMPRSS2 điều hịa androgen với vùng gen mã hóa ERG, chiếm 90% tái tổ hợp gia đình gen ETS(11) Các thành viên khác gia đình ETS bao gồm ETV1, ETV4, ETV5 FLI1 Tái tổ hợp gen ETS phát HGPIN v| dường biến đổi sớm ung thư TTL(12) Tái tổ hợp gen ETS bệnh ung thư thường liên quan đến thay đổi gen số đường tín hiệu, bao gồm bất hoạt gen PTEN, thay đổi gen TP53, thay đổi đường PIK3 khuếch đại đoạn NST 3p(13) Tăng biểu ERG l|m tăng tốc độ g}y ung thư TLL kết hợp với bất hoạt gen PTEN Bất hoạt PTEN có liên quan đến bệnh di căn, GP cao hơn, nguy tiến triển cao hơn, t{i ph{t sau điều trị tử vong bệnh tật Tái tổ hợp gen TMPRSS2-ERG l|m tăng khả di xương ung thư TTL(14) Mặc dù ý nghĩa tiên lượng việc tái tổ hợp gen ETS chưa rõ r|ng, chứng gần đ}y cho thấy tái tổ hợp gen TMPRSS2-ERG có liên quan đến bệnh nhân trẻ v| ung thư TTL độ thấp(15) Đột biến gen SPOP Đột biến gen SPOP l| đột biến điểm phổ biến (6%–15%) tất bệnh ung thư TTL(8) Gen SPOP mã hóa thành phần nhận dạng chất Cullin3-based E3-ubiquitin ligase; đột biến sai nghĩa tìm thấy nhiều khe liên kết chất SPOP, điều cho thấy đột biến n|y l|m thay đổi liên kết chất Đột biến gen SPOP tái tổ hợp gen ETS loại trừ lẫn Đột biến gen SPOP phát vùng t}n sinh thương mô TTL độ cao (HGPIN) liền kề với ung thư, đột biến gen SPOP có khả l| kiện sớm ung thư TLL Về mặt chức năng, đột biến gen SPOP thúc đẩy trình sinh ung cách 94 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 ngăn cản thối hóa yếu tố sinh ung bao gồm ERG AR(16) Ung thư TTL có độ biến gen SPOP thường khơng có c{c thay đổi di truyền liên quan đến đường PIK3 có mơ hình thay đổi gen khác biệt, bao gồm CHD1 5q21, 2q 6q (8) CHD1 enzyme tái tạo chromatin phụ thuộc ATP (ATPdependent chromatin-remodeling enzyme), có locus gen bị 5% -10% tất bệnh ung thư TTL(17) Một nghiên cứu gần đ}y chứng minh CHD1 gen tổng hợp thiết yếu ung thư TTL biểu gen PTEN giảm biểu gen CHD1 làm giảm tăng sinh tế b|o ung thư TTL biểu gen PTEN (18) Biểu mức SPINK1 Biểu mức gen SPINK1 thường gặp ung thư TTL đột biến gen SPOP ung thư TTL khơng có tái tổ hợp gen ERG Biểu mức gen SPINK1 gặp khoảng 10% ung thư TTL v| biểu mức gen SPINK1 tái tổ hợp gen ERG dường l| loại trừ lẫn Biểu mức gen SPINK1 có liên quan đến tăng nguy t{i phát sinh học (biochemical recurrence)(19) Gen SPINK1 thể phần tác dụng tân sinh thơng qua tương t{c với EGFR, thuốc ức chế EGFR liệu pháp nhắm trúng đích tiềm cho bệnh ung thư TTL biểu mức gen SPINK1(20) Đột biến gen FOXA1 FOXA1 yếu tố phiên mã AR thúc đẩy trình sinh ung tiến triển ung thư TTL chủ yếu c{ch tăng hoạt động phiên mã AR Ung thư TTL đột biến gen FOXA1 có chung đặc điểm phân tử với ung thư TTL đột biến gen SPOP Cả nhóm n|y có liên quan đến mức độ hoạt động phiên mã cao AR(21) Một nghiên cứu gần đ}y cho thấy NONOG, yếu tố phiên mã đa tiềm năng, lập trình lại tế bào ung thư TTL đề kháng với điều trị cắt tinh hoàn (castration resistant) cách kìm nén động (dynamically repressing) tham gia vào trục tín hiệu AR/FOXA1 Một nghiên cứu khác cho Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 thấy biến thể AR phụ thuộc v|o FOXA1 để trì tín hiệu thuốc nhắm đích FOXA1 lựa chọn điều trị cho bệnh nh}n ung thư TTL đề kháng với điều trị cắt tinh hồn(22) Đột biến gen IDH1 Gen IDH1, mã hóa enzyme trao đổi chất, l| gen thường đột biến ung thư TTL, dẫn đến kiểu hình methyl hóa(21) Sự diện đột biến gen IDH1 thường gặp ung thư TTL khởi phát sớm, với tương đối SCNAs DNA methyl hóa mức độ cao Bệnh nhân ung thư TTL đột biến gen IDH1 ứng cử tiềm để điều trị liệu ph{p đặc hiệu IDH1 phát triển(23) DẤU ẤN SINH HỌC PHÂN TỬ TRONG QUẢN LÝ LÂM SÀNG CỦA UNG THƯ TTL Tầm soát ung thư TTL Nồng độ PSA huyết (total PSA) dấu ấn sinh học ung thư TTL thường sử dụng phổ biến quản lý lâm sàng ung thư TTL Tuy nhiên cịn có nhiều tranh luận vai trò nồng độ PSA huyết c{c chương trình tầm sốt sớm ung thư TTL Gần đ}y, c{c dấu ấn sinh học protein dựa huyết bổ sung, bao gồm nồng độ PSA tự (serum free PSA), intact PSA, [-2]proPSA hK2, phát triển để cải thiện khả ph{t ung thư TTL v| ph}n tầng nguy ung thư TTL(24) Sự gia tăng nồng độ PSA tự do, intact PSA, [2]proPSA v| hK2 có mối liên quan độc lập với nguy cao ung thư TTL nam giới khơng có triệu chứng lâm sàng(25) Ngồi dấu ấn sinh học protein dựa huyết thanh, số dấu ấn sinh học RNA dựa nước tiểu phát triển cho chương trình phát sớm ung thư TTL, bao gồm phân tử đặc hiệu cho ung thư TTL RNA không mã hóa chuỗi dài (long noncoding RNA (lncRNA)) PCA3 phiên mã tái tổ hợp gen TMPRSS2-ERG PCA3 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Tổng Quan nước tiểu, đ{nh gi{ xét nghiệm Progensa PCA3 Xét nghiệm Progensa PCA3 Cục Quản lý Thực phẩm v| Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để đ{nh gi{ nguy ung thư TTL bệnh nhân có sinh thiết lõi TTL }m tính trước xem xét sinh thiết lại; nhóm bệnh nhân này, điểm PCA3 cao cho thấy nguy cao ung thư TTL biểu l}m s|ng (v| đó, cần sinh thiết lại), điểm PCA3 thấp biểu thị nguy thấp ung thư TTL (có thể trì hỗn sinh thiết lại) Tương tự PCA3 nước tiểu, TMPRSS2:ERG nước tiểu cho thấy độ đặc hiệu cao ung thư TTL, nhiên việc sử dụng xét nghiệm độc lập bị hạn chế thiếu độ nhạy tái tổ hợp gen TMPRSS2:ERG x{c định khoảng 40-50% ung thư TTL(10) Một tổ hợp xét nghiệm (Mi- Điểm TTL [MiPS]) bao gồm nồng độ PSA huyết thanh, PCA3 nước tiểu TMPRSS2: ERG nước tiểu, tăng khả ph{t ung thư TTL bệnh nhân có nồng độ PSA huyết