Ung thư bàng quang là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất trên thế giới. Khoảng 70–80% bệnh nhân ung thư bàng quang mới được chẩn đoán có biểu hiện ung thư bàng quang không xâm lấn cơ. Nguồn gốc chính xác của ung thư bàng quang hiện nay vẫn chưa rõ, tuy nhiên, một số con đường sinh ung đã được tìm thấy như FGFR3/RAS, PIK3/AKT/MTOR, và TP53/RB1.
Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 SINH HỌC PHÂN TỬ CỦA BỆNH LÝ UNG THƯ BÀNG QUANG Phạm Quốc Thắng1, Bùi Thị Thanh Tâm1, Nguyễn Thanh Tú1, Phạm Thị Như Diễm1, Lưu Đức Tùng1, Ngơ Quốc Đạt1 TĨM TẮT Ung thư bàng quang bệnh ung thư phổ biến giới Khoảng 70–80% bệnh nhân ung thư bàng quang chẩn đốn có biểu ung thư bàng quang không xâm lấn Nguồn gốc xác ung thư bàng quang chưa rõ, nhiên, số đường sinh ung tìm thấy FGFR3/RAS, PIK3/AKT/MTOR, TP53/RB1 Hiện nay, Hiệp hội phân tử ung thư bàng quang đề xuất bảng phân loại kiểu hình phân tử ung thư bàng quang, chia thành nhóm: lịng ống – nhú, lịng ống – khơng đặc biệt, lịng ống – bất ổn định, giàu mô đệm, dạng gai/đáy dạng thần kinh nội tiết Việc phân nhóm ung thư bàng quang theo kiểu hình phân tử giúp bổ sung tái phân loại mô bệnh học ung thư bàng quang, liên quan với đặc điểm lâm sàng, tiên lượng sống điều trị Từ khóa: ung thư bàng quang, kiểu hình phân tử ABSTRACT MOLECULAR PATHOLOGY OF BLADDER CANCER Pham Quoc Thang, Bui Thi Thanh Tam, Nguyen Thanh Tu, Pham Thi Nhu Diem, Luu Duc Tung, Ngo Quoc Dat * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 25 – No - 2021: 84 - 91 Bladder cancer is one of the most prevalent cancers globally Approximately 70–80% patients with newly diagnosed bladder cancer present with a form of non-muscle-invasive bladder cancer The exact origin of bladder cancer remains uncertain; however, some pathways of tumorigenesis have been recognized such as FGFR3/RAS, PIK3/AKT/MTOR, and TP53/RB1 Currently, Bladder Cancer Molecular Taxonomy Group proposes a molecular phenotype classification of bladder cancer, divided into subtypes: luminal papillary, luminal nonspecified, luminal unstable, stroma-rich, basal/squamous, and neuroendocrine-like, which helps to the addition and reclassification histopathology of bladder cancer, as well as relates to clinical features, survival prognosis, and treatment Key words: bladder cancer, molecular subtypes ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư bàng quang (BQ) bệnh ung thư phổ biến giới, với khoảng 400.000 trường hợp chẩn đoán năm(1) Tỷ lệ mắc nam giới cao gấp lần so với nữ giới Bệnh nhân thường chẩn đoán độ tuổi 65-70 Yếu tố nguy ung thư BQ tiếp xúc với môi trường nghề nghiệp có chất sinh ung, khói thuốc xác định tác nhân có khả gây bệnh cao nhất(1,2) Khoảng 70–80% bệnh nhân ung thư BQ chẩn đốn có biểu ung thư BQ không xâm lấn (NMIBC), chẳng hạn u nhú không xâm lấn (pTa), carcinôm chỗ (CIS; pTis), khối u xâm lấn sớm (không xâm lấn cơ; pT1) Đặc trưng khối u tái phát 50-70% trường hợp, có khoảng 10-20% trường hợp tiến triển thành ung thư BQ xâm lấn (MIBC) Các nghiên cứu cho thấy ung thư BQ đại diện cho nhóm bệnh khơng đồng phân tử lâm sàng Sự hiểu biết ngày tăng bệnh lý phân tử ung thư BQ giúp xác định phân nhóm phân tử cụ thể(3) Bộ môn Mô phôi - Giải phẫu bệnh, Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS Phạm Quốc Thắng ĐT: 0783332527 Email: phamquocthang@ump.edu.vn 84 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 Các nghiên cứu đặc điểm lâm sàng hình thái mơ bệnh học gần chứng minh ung thư BQ tạo nhú khơng tạo nhú có nguồn gốc sinh ung tổn thương tiền ung thư khác Hơn 80% ung thư BQ có dạng nhú, đại thể dạng sùi cải bề mặt niêm mạc xuất nguồn từ tổn thương tiền ung thư chỗ “thâm nhiễm” (Tân sinh biểu mô độ thấp - LGIN hay loạn sản biểu mô niệu mạc) thường tái phát sau cắt đốt chỗ, nhiên loại ung thư không xâm lấn thành BQ hay di xa Ngược lại, ung thư BQ xâm lấn (chiếm khoảng 20%) thường xuất phát từ tổn thương tiền ung thư chỗ “dạng phẳng” (Tân sinh biểu mô độ cao - HGIN hay carcinôm niệu mạc chỗ), có khuynh hướng xâm lấn thành BQ di xa Khoảng 10-15% trường hợp u BQ dạng nhú độ ác thấp tiến triển thành carcinôm xâm lấn độ cao dựa phát triển carcinôm BQ chỗ bên cấu trúc nhú biểu mô niệu mạc kế cận(4) ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC PHÂN TỬ CỦA UNG THƯ BQ Hai đường sinh ung tạo nhú không tạo nhú ung thư BQ củng cố thêm dựa Tổng Quan nghiên cứu sinh học phân tử mơ hình động vật Trên mơ hình động vật, kích hoạt đột biến gen Ras gây loạn sản biểu mô niệu mạc (nếu số lượng copy thấp) ung thư BQ dạng nhú độ ác thấp (nếu số lượng copy cao)(4) Ngược lại, biểu kháng thể T lớn SV40 (the SV40 large T antigen) làm bất hoạt p53 Retinoblastoma (RB1) gây nên ung thư BQ chỗ tiến triển dần thành ung thư xâm lấn Tuy nhiên, trường hợp có đột biến gen Ras bất hoạt p53, tạo thành u dạng nhú bề mặt, khơng đủ để kích hoạt q trình xâm lấn, điều gợi ý để tạo nên kiểu hình xâm nhập cần phải có thêm biến đổi gen khác phức tạp hơn(5) Hơn 40% ung thư BQ có hoạt hóa đường PI3K/AKT/mTOR (phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B (hay AKT)/mechanistic target of rapamycin) làm bất hoạt đoạn đột biến gen ức chế u PTEN (phosphatase and tensin homolog) Mất biểu PTEN có mối liên quan rõ rệt với ung thư không tạo nhú, xâm lấn, độ cao, điều gợi ý đường PI3K/AKT/mTOR góp phần vào trình thúc đẩy kiểu hình xâm lấn u(6) Hình Hai đường sinh ung tạo nhú không tạo nhú ung thư BQ Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 85 Tổng Quan Nguồn gốc xác ung thư BQ chưa rõ, nhiên, phân tích mơ bệnh học sinh học phân tử gần cung cấp thêm nhiều liệu quan trọng Dựa mức độ biệt hóa, biểu mô niệu mạc chia thành loại tế bào chính: tế bào đáy, tế bào trung gian tế bào lòng ống (bề mặt) Tế bào đáy nằm cạnh màng đáy, tế bào biệt hóa nhất, biểu cytokeratin (CK) đáy (CK5/6 CK14), thụ thể acid hyaluronic (CD44) phân tử kết dính bề mặt (như β4-integrins, laminin), không biểu dấu ấn CK18 CK20 (đặc trưng lớp tế bào trung gian biểu mô niệu mạc) Tế bào đáy xem tế bào gốc hay tế bào mầm có khả tự tái tạo(4) Tế bào trung gian nằm lớp đáy lớp lịng ống, biệt hóa trung bình biểu CK18, CD44 CK5/6 so với lớp đáy(7) Tế bào lòng ống bề mặt biệt hóa thành tế bào vợt (tế bào dù) biểu Uroplakins, CK20 Nhiều nghiên cứu ghi nhận tế bào mầm hay tế bào gốc biểu mô niệu mạc nguồn gốc sinh ung ung thư BQ(8) Phổ đột biến Dữ liệu mạng lưới nghiên cứu TCGA chứng minh ung thư BQ xâm lấn có thấy tỷ lệ đột biến tổng thể cao (trung bình 8,2 trung bình 5,8 megabase), tương tự melanôm ung thư phổi không tế bào nhỏ; hầu hết đột biến dường đột biến passenger mà khơng có hậu chức nào(9) Số lượng đột biến somatic cao bị chi phối chuyển đổi C:G→T:A bối cảnh dinucleotide TpC, đặc trưng đột biến gây họ cytidine deaminases APOBEC(10) Thay đổi di truyền thường gặp bao gồm đột biến gen TP53, FGFR3, PIK3CA RB1(9) Ung thư BQ thường chứa đột biến somatic vùng promoter gen TERT, xảy sớm trình tạo ung thư BQ(11) Do telomere rút ngắn hoạt động đồng hồ phân bào, việc kích hoạt telomerase, kéo dài telomere cuối nhiễm sắc thể quan trọng cho phát triển liên tục tế bào ung thư(12) Nghiên cứu TCGA nhóm ung thư BQ xâm lấn chứng minh 86 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 loại trừ lẫn thay đổi cặp gen CDKN2A TP53, CDKN2A RB1, TP53 MDM2 FGFR3 RB1 Các phân tích tương tự cho thấy đồng xuất đột biến gen TP53 RB1 gen FGFR3 CDKN2A(9) Con đường FGFR3/RAS Con đường FGFR3/RAS trải qua kích hoạt khối u bàng quang giai đoạn chủ yếu hoạt động ung thư BQ không xâm lấn độ thấp Có tới 80% ung thư BQ khơng xâm lấn chứa đột biến điểm kích hoạt FGFR3, có liên quan đến nguy tái phát cao ung thư BQ dạng nhú không xâm lấn kết lâm sàng thuận lợi khối u pT1(13) Đột biến FGFR3 xác định 10-20% trường hợp ung thư BQ xâm lấn Đột biến FGFR3 kích hoạt đường RAS-MAPK, dẫn đến tăng sinh tế bào Khoảng 10% trường hợp ung thư BQ chứa đột biến gen RAS, chẳng hạn HRAS, KRAS NRAS, không xảy với đột biến FGFR3(3) Nghiên cứu gần ghi nhận số trường hợp ung thư BQ có tái tổ hợp gen FGFR3-TACC3(14) Con đường PIK3/AKT/MTOR Con đường PIK3/AKT/MTOR điều chỉnh bước quan trọng trình tạo khối u tiến triển khối u Con đường kích hoạt thụ thể tyrosine kinase bao gồm ERBB2, ERBB3 FGFR3 Đột biến PIK3CA, xác định 22% trường hợp ung thư BQ xâm lấn Những bệnh nhân phẫu thuật cắt u triệt để có mang đột biến PIK3CA dường có liên quan đến kết thuận lợi (15) Trình tự kích hoạt đường ngược dịng ERBB2 khuếch đại, đột biến mức số trường hợp ung thư BQ xâm lấn cơ(2) Đột biến ERBB2 (12% trường hợp ung thư BQ xâm lấn cơ) thường tìm thấy vùng ngoại bào Việc xóa giảm biểu PTEN, phản ứng điều hòa ngược dòng đường PIK3/AKT/MTOR quan sát thấy Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 Tổng Quan nhiều trường hợp ung thư BQ xâm lấn cơ, AKT1 TSC1 không thường xuyên bị đột biến dù hai điều chỉnh đường này(3) (8%), lòng ống – bất ổn định (15%), giàu mô đệm (15%), dạng gai/đáy (35%) dạng thần kinh nội tiết (3%)(19) Con đường TP53/RB1 Nghiên cứu tác giả Kardos R ghi nhận bệnh nhân nhóm lịng ống – xâm nhiễm thường đáp ứng với liệu pháp miễn dịch nhóm đáy lại thường đáp ứng hóa trị tốt hơn(20) Một nghiên cứu từ MD Anderson 60 bệnh nhân ung thư BQ xâm lấn hóa trị tân hỗ trợ với Methotrexate + Vinblastine + Doxorubicin + Cisplatin (M-VAC) Bevacizumab ghi nhận kiểu hình dạng đáy thường có đáp ứng hồn tồn mơ bệnh học, thời gian sống cịn lâu so với kiểu hình lịng ống hay dạng p53 với tỉ lệ sống sau năm cho bệnh nhân nhóm đáy, lịng ống, dạng p53 91%, 73% 36% Đặc biệt, trường hợp ung thư di xương xảy bệnh nhân có kiểu hình phân tử dạng p53 Ngồi ra, nhóm tác giả ghi nhận tần suất phát nhóm dạng p53 mẫu cắt BQ toàn phần nhiều so với mẫu cắt đốt nội soi (TUR), đặc biệt nhóm lịng ống, điều gợi ý kiểu hình phân tử u bị thay đổi sau hóa trị tân hỗ trợ (21) Một nghiên cứu khác tác giả Font cộng đánh giá đáp ứng hóa trị tân hỗ trợ chia bệnh nhân ung thư BQ thành nhóm: carcinơm tế bào gai dạng đáy (FOXA1/GATA3 thấp; KRT5/6/14 cao), dạng lòng ống (FOXA1/GATA3 cao; KRT5/6/14 thấp) hỗn hợp (FOXA1/GATA3 cao; KRT5/6 cao; KRT14 thấp) ghi nhận nhóm bệnh nhân ung thư BQ dạng gai/đáy đáp ứng hóa trị tân hỗ trợ tốt hơn(22) Con đường TP53/RB1 đóng vai trị quan trọng việc điều chỉnh tiến trình chu kỳ tế bào Đột biến xóa TP53 quan sát chủ yếu trường hợp carcinôm chỗ ung thư BQ xâm lấn cơ(3) Bất hoạt RB1 quan sát chủ yếu ung thư BQ xâm lấn cơ, thường có đột biến TP53 đồng thời(16) Theo liệu TCGA, 89% ung thư BQ xâm lấn có lộ trình chu kỳ tế bào TP53 bất hoạt, với đột biến TP53 mức 48%, khuếch đại gen MDM2 6% biểu mức gen MDM2 19% trường hợp Mặt khác, 17% trường hợp ung thư BQ xâm lấn chứa đột biến RB1 CDKN2A (p16), có chức phản hồi tiêu cực đường RB1, tìm thấy đột biến (7%) bị xóa (22%)(9) PHÂN NHĨM KIỂU HÌNH PHÂN TỬ CỦA UNG THƯ BÀNG QUANG Hiện nay, nhiều nhóm nghiên cứu giới đề xuất bảng phân nhóm kiểu hình phân tử khác ung thư BQ Dựa số liệu phân tích 308 trường hợp ung thư BQ (có khơng có xâm lấn cơ), nhóm nghiên cứu Đại học Lund chia ung thư BQ thành nhóm kiểu hình: Đáy A, đáy B, bất ổn định gen, xâm nhiễm dạng carcinơm tế bào gai, đó, nhóm đáy A đáy B biểu dấu ấn tìm thấy biểu mơ niệu mạc bình thường keratin (KRT5), keratin (KRT6), keratin 14 (KRT14) đặc hiệu cho biệt hóa hướng gai(17) Nhóm nghiên cứu từ đại học North Carolina (UNC) bổ sung thêm biến thể dạng sarcôm nhóm đáy biểu mạnh EGFR, ngược lại nhóm lịng ống bộc lộ dấu ấn biểu mơ (E-cadherin/CDH1 miR-200), biến đổi FGFR3(18) Gần đây, Hiệp hội phân tử ung thư BQ (BCMTG) đề xuất bảng phân loại dựa đánh giá thông tin phiên mã 1750 trường hợp ung thư, chia thành nhóm: lịng ống – nhú (24%), lịng ống – khơng đặc biệt Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Việc phân nhóm ung thư BQ theo kiểu hình phân tử giúp bổ sung tái phân loại mơ bệnh học ung thư BQ nhiều trường hợp biệt hóa hướng gai dễ bị bỏ sót vi thể Theo phân loại BCMTG dựa đánh giá thông tin phiên mã 1750 trường hợp ung thư, có 42% trường hợp kiểu hình dạng gai/đáy có đặc điểm tế bào gai vi thể Ngồi ra, tính khơng đồng phiên mã, gen mô bệnh học ung thư BQ có ý nghĩa quan trọng mặt lâm sàng(23) Nghiên cứu tác giả Warrick JL ghi 87 Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 nhận vùng khác u có kiểu hình phân tử biến thể mô học không đồng Gần 40% u biểu tính khơng đồng mặt phân tử hình thái mơ bệnh học khác nhau, đặc biệt 78% trường hợp kiểu hình gai/đáy xuất với kiểu hình dạng niệu mạc u bất ổn định gen(24) Do đó, việc cắt lọc nhiều vùng khác khối u điều quan trọng nhằm đảm bảo đánh giá tồn diện kiểu hình phân tử, tránh bỏ sót hình thái mơ học u Bảng Tóm tắt đặc điểm phân nhóm phân tử ung thư BQ Tên phân nhóm Biệt hóa Cơ chế sinh ung Đột biến Lịng ống Lịng ống bất ổn khơng đặc hiệu định Biểu mơ niệu/Lịng ống PPARG + FGFR3 + E2F3 +, ERBB2+ PPARG + PPARG + Bất ổn định gen CDKN2A Chu kì tế bào + TP53 (76%) FGFR3 (40%) ELF3 (35%) ERCC2 (22%) KDM6A (38%) TMB +, APOBEC + Lòng ống - nhú Thấm nhập thành phần mô đệm Thấm nhập tế bào miễn dịch Dạng nhú (59%) Biến thể vi nhú (36%) Lâm sàng Giai đoạn T2 Bệnh nhân lớn tuổi (>80 tuổi) OS (năm) 1,8 Đáy Dạng thần kinh nội tiết Thần kinh nội tiết EGFR + TP53 -, RB1-, Chu kì tế bào + TP53 (61%) RB1 (25%) TP53 (94%) RB1 (39%) Biệt hóa gai (42%) 2,9 Phân nhóm kiểu hình phân tử dựa việc phân tích phiên mã, đột biến gen phức tạp, cần đào tạo chun sâu đa số khơng sẵn có nhiều đơn vị y tế không phù hợp để áp dụng thực hành chẩn đoán Tuy nhiên, đa số trường hợp ung thư BQ (80%) phân nhóm kiểu hình phân tử cách đơn giản dựa biểu dấu ấn HMMD Trong đó, dấu ấn liên quan kiểu hình đáy KRT5/6, KRT14, p63, CDH3, CD44 kiểu hình lòng ống KRT20, GATA3, FOXA1, XBP1, CD24, HER2, Uroplakin chấp thuận để phân nhóm dựa HMMD Với dấu ấn HMMD (FGFR3, CK5, cyclin-B1, HER2, p53), tác giả Makboul cộng ghi nhận 90% trường hợp ung thư BQ phân nhóm u mà không chồng lấp Đặc biệt, với dấu ấn HMMD GATA3 KRT5/6 phân biệt kiểu hình đáy lịng ống với độ tin cậy đến 91%(25) 88 Dạng gai/đáy Cơ trơn Nguyên bào sợi Nguyên bào sợi Nguyên bào sợi Nguyên bào sợi cơ Tế bào lymphô Tế bào lymphô T B CD8 tế bào NK Nguyên bào sợi Mô học Giàu mô đệm 3,8 Phụ nữ Giai đoạn T3/T4 1,2 Biệt hóa thần kinh nội tiết (72%) Phân nhóm lịng ống Phân nhóm lịng ống gồm có lịng ống – nhú (LumP), lịng ống khơng đặc hiệu (LumNS) lịng ống bất ổn định (LumU) Nhóm lịng ống – nhú đặc trưng ung thư BQ không xâm lấn giai đoạn Ta có mối liên quan rõ rệt với hoạt hóa yếu tố phiên mã FGFR3, đồng biểu gen FGFR3 Ngược lại, nhóm lịng ống khơng đặc hiệu thường có đặc điểm tăng sinh mơ đệm, thường ngun bào sợi Nhóm lịng ống bất ổn định có hoạt động phân bào cao so với phân nhóm lịng ống khác(23) Phân nhóm lịng ống thường biểu mức tín hiệu biệt hóa hướng niệu mạc có liên quan đến điều hòa gen PPARG GATA3 Hoạt động điều hòa gen FGFR3 đặc trưng cho phân nhóm lịng ống – nhú(23) Các khối u lòng ống – nhú giàu đột biến FGFR3, với 33% khối u khối u lòng ống – nhú Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 giàu có đột biến gen FGFR3 nhóm nghiên cứu TCGA tăng lên đến 40% cách thêm liệu giải trình tự đột biến nhắm trúng đích FGFR3 (n=255) từ nghiên cứu bổ sung Các khối u lòng ống – nhú thường chứa đột biến gen KDM6A (38%) Khuếch đại đầu dò phụ thuộc vào chế đa hợp CDKN2A (MLPA) từ 102 khối u liệu CNA cho 502 khối u ghi nhận 33% khối u LumP có tượng đoạn CDKN2A đồng hợp tử, cao đáng kể so với phân nhóm khác Sự đoạn phù hợp với tăng sinh khối u lòng ống – nhú nhóm nghiên cứu ung thư TCGA iCluster C7: Mixed (Chr9 del), đặc trưng đoạn nhiễm sắc thể 9(23) Nhóm lịng ống khơng đặc hiệu đặc trưng phong phú đột biến ELF3 (35%), yếu tố điều hịa biệt hóa niệu mạc giai đoạn sớm kích hoạt PPARG Khoảng 76% khối u lịng ống khơng đặc hiệu có khuếch đại hợp gen PPARG(23) Các khối u lòng ống bất ổn định thường biến đổi gen PPARG (89%) khuếch đại mức cao vùng 6p22,3 có chứa gen E2F3 SOX4 (76%) Sự khuếch đại gen ERBB2 mức gặp 39% khối u lòng ống bất ổn định Ngược lại với phân nhóm lịng ống khác, khối u lịng ống bất ổn định có liên quan đến đột biến gen TP53 (76%) gen ERCC2 mã hóa cho thành phần sửa chữa loại bỏ nucleotide lõi (22%) Nhìn chung, phân nhóm lịng ống bất ổn định có biến đổi gen nhiều nhất, hiển thị số lượng CNA cao tải lượng đột biến soma cao bao gồm nhiều đột biến APOBEC gây phân nhóm khác Những đặc điểm gen bất ổn định mối liên quan với khuếch đại ERBB2 phù hợp với tăng sinh khối u lòng ống bất ổn định phân nhóm ung thư TCGA C2: BRCA (HER2 amp) (khối u vú thường đặc trưng khuếch đại ERBB2) C13: Mixed (Chr8 del) (biểu khối u dị bội độ cao)(23) Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Tổng Quan Phân nhóm dạng đáy Phân nhóm dạng đáy (Ba/Sq) có mối liên quan chặt chẽ với hoạt động điều hịa gen STAT3 Ngồi ra, phân tích điều hịa cho thấy mối liên quan điều hòa hoạt động gen HIF1A với phân nhóm dạng đáy, cho thấy phân nhóm có liên quan đến vi môi trường nghèo oxy Hoạt động điều hịa gen EGFR có liên quan đặc biệt với phân nhóm dạng đáy(23) Phân nhóm dạng đáy, dựa liệu exome TCGA, gen đột biến thường gặp TP53 (61%) RB1 (25%) Dữ liệu đột biến tổng hợp, bao gồm liệu giải trình tự nhắm trúng đích từ nghiên cứu khác, ghi nhận tỉ lệ phân nhóm dạng đáy chứa đột biến gen TP53 RB1 58% 20% Phân nhóm dang đáy có liên quan chặt chẽ với đoạn 3p14.2, xảy 49% trường hợp(23) Phân nhóm dạng đáy giàu tế bào lymphơ gây độc tế bào tế bào tiêu diệt tự nhiên, khối u giàu mô đệm biểu mức tế bào T tế bào B Phân nhóm lịng ống khơng đặc hiệu phân nhóm có liên quan đến tín hiệu thấm nhập miễn dịch; chủ yếu tế bào lympho B T(23) Phân nhóm giàu mơ đệm Phân nhóm giàu mơ đệm biểu biệt hóa niệu mạc mức độ trung bình Phân nhóm đặc trưng thâm nhiễm mơ đệm tóm tắt thang điểm mô đệm ESTIMATE(26), với biểu mức tín hiệu gen trơn, nội mơ, ngun bào sợi, nguyên bào sợi cơ(23) Phân nhóm dạng thần kinh nội tiết Phân nhóm dạng thần kinh nội tiết có mối liên quan chặt chẽ với biến thể mô học thần kinh nội tiết, với 72% trường hợp u dạng thần kinh nội tiết có biệt hóa hướng thần kinh nội tiết(23) 89 Tổng Quan Mối liên quan kiểu hình phân tử với đặc điểm lâm sàng, tiên lượng sống điều trị Phân nhóm dang đáy thường gặp nữ giai đoạn lâm sàng cao Các phân nhóm lịng ống – nhú lịng ống bất ổn định thường có u giai đoạn T2 so với giai đoạn T3–4 Các khối u lòng ống – nhú thường xuất bệnh nhân trẻ (80 tuổi)(23) Bệnh nhân có khối u thuộc phân nhóm giàu mơ đệm có kết tương tự bệnh nhân có khối u thuộc phân nhóm lịng ống – nhú Phân nhóm lịng ống bất ổn định có liên quan đến tiên lượng bệnh nhân xấu hơn, khác biệt khơng đáng kể Phân nhóm lịng ống – nhú dự đốn có đáp phản ứng với hóa trị tân hỗ trợ Đối với phân nhóm này, thuốc ức chế FGFR phẫu thuật sớm mà khơng cần hóa trị tân hỗ trợ đề xuất(23) Phân nhóm dạng thần kinh nội tiết, etoposide cộng với liệu pháp dựa cisplatin đề xuất(23) Phân nhóm dạng đáy có tiên lượng xấu Cuối cùng, khối u dạng thần kinh nội tiết có liên quan đến tiên lượng xấu Bệnh nhân có phân nhóm dạng đáy lịng ống khơng đặc hiệu hưởng lợi ích từ hóa trị tân hỗ trợ, bệnh nhân có khối u giàu mơ đệm lại khơng đáp ứng hóa trị tân hỗ trợ Nghiên cứu cho thấy có gia tăng đáp ứng với atezolizumab (PD-L1 inhibitor) bệnh nhân có khối u lịng ống khơng đặc hiệu, lịng ống bất ổn định khối u dạng thần kinh nội tiết Đặc biệt, nghiên cứu gần ghi nhân phân nhóm dạng thần kinh nội tiết đáp ứng với chất ức chế trình miễn dịch(23) KẾT LUẬN Ung thư BQ bệnh lý không đồng phân tử lâm sàng Phân nhóm ung thư BQ theo kiểu hình phân tử giúp bổ sung tái phân loại mô bệnh học ung thư BQ, liên quan với đặc điểm lâm sàng, tiên lượng sống điều trị 90 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 TÀI LIỆU ĐỌC THÊM 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Antoni S, Ferlay J, Soerjomataram I, et al (2017) "Bladder Cancer Incidence and Mortality: A Global Overview and Recent Trends" Eur Urol, 71(1):96-108 Sanli O, Dobruch J, Knowles MA, et al (2017) "Bladder cancer" Nat Rev Dis Primers, 3:17022 Inamura K (2018) "Bladder Cancer: New Insights into Its Molecular Pathology" Cancers (Basel), 10(4):100 Guo CC, Czerniak B (2019) "Bladder Cancer in the Genomic Era" Arch Pathol Lab Med, 143(6):695-704 Cheng J, Huang H, Pak J, et al (2003)., "Allelic loss of p53 gene is associated with genesis and maintenance, but not invasion, of mouse carcinoma in situ of the bladder" Cancer Res, 63(1):179-85 Puzio-Kuter AM, Castillo-Martin M, Kinkade CW, et al (2009) "Inactivation of p53 and Pten promotes invasive bladder cancer" Genes Dev, 23(6):675-80 Brandt WD, Matsui W, Rosenberg JE, et al (2009) "Urothelial carcinoma: stem cells on the edge" Cancer Metastasis Rev, 28(34):291-304 Chan KS, Espinosa I, Chao M, et al (2009) "Identification, molecular characterization, clinical prognosis, and therapeutic targeting of human bladder tumor-initiating cells" Proc Natl Acad Sci USA, 106(33):14016-21 Robertson AG, Kim J, Al-Ahmadie H, et al (2018) "Comprehensive Molecular Characterization of MuscleInvasive Bladder Cancer" Cell, 174(4):1033 Lawrence MS, Stojanov P, Polak P, et al (2013), "Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancerassociated genes" Nature, 499(7457):214-218 Allory Y, Beukers W, Sagrera A, et al (2014) "Telomerase reverse transcriptase promoter mutations in bladder cancer: high frequency across stages, detection in urine, and lack of association with outcome" Eur Urol, 65(2):360-6 Günes C, Rudolph KL (2013) "The role of telomeres in stem cells and cancer" Cell, 152(3):390-3 Knowles MA, Hurst CD (2015) "Molecular biology of bladder cancer: new insights into pathogenesis and clinical diversity" Nat Rev Cancer, 15(1):25-41 Williams SV, Hurst CD, Knowles MA (2013) "Oncogenic FGFR3 gene fusions in bladder cancer" Hum Mol Genet, 22(4):795-803 Kim PH, Cha EK, Sfakianos JP, et al (2015), "Genomic predictors of survival in patients with high-grade urothelial carcinoma of the bladder" Eur Urol, 67(2):198-201 Kim J, Akbani R, Creighton CJ, et al (2015) "Invasive Bladder Cancer: Genomic Insights and Therapeutic Promise" Clin Cancer Res, 21(20):4514-24 Sjödahl G, Lauss M, Lövgren K, et al (2012) "A molecular taxonomy for urothelial carcinoma" Clin Cancer Res, 18(12):3377-86 Choi W, Porten S, Kim S, et al (2014) "Identification of distinct basal and luminal subtypes of muscle-invasive bladder cancer with different sensitivities to frontline chemotherapy" Cancer Cell, 25(2): 152-65 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 19 20 21 22 Zhu S, Yu W, Yang X, Wu C, Cheng F (2020), "Traditional Classification and Novel Subtyping Systems for Bladder Cancer" Front Oncol, 10:102 Seiler R, Ashab HAD, Erho N, et al (2017) "Impact of Molecular Subtypes in Muscle-invasive Bladder Cancer on Predicting Response and Survival after Neoadjuvant Chemotherapy" Eur Urol, 72(4):544-554 McConkey DJ, Choi W, Shen Y, et al (2016) "A Prognostic Gene Expression Signature in the Molecular Classification of Chemotherapy-naïve Urothelial Cancer is Predictive of Clinical Outcomes from Neoadjuvant Chemotherapy: A Phase Trial of Dose-dense Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicin, and Cisplatin with Bevacizumab in Urothelial Cancer" Eur Urol, 69(5):855-62 Font A, Domènech M, Benítez R, et al (2020), "Immunohistochemistry-Based Taxonomical Classification of Bladder Cancer Predicts Response to Neoadjuvant Chemotherapy" Cancers (Basel), 12(7): Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Tổng Quan 23 24 25 26 Kamoun A, de Reyniès A, Allory Y, et al (2020), "A Consensus Molecular Classification of Muscle-invasive Bladder Cancer" Eur Urol, 77(4):420-433 Warrick JI, Sjödahl G, Kaag M, et al (2019) "Intratumoral Heterogeneity of Bladder Cancer by Molecular Subtypes and Histologic Variants" Eur Urol, 75(1):18-22 Makboul R, Hassan HM, Refaiy A, et al (2019) "A Simple Immunohistochemical Panel Could Predict and Correlate to Clinicopathologic and Molecular Subgroups of Urinary Bladder Urothelial Carcinoma" Clin Genitourin Cancer, 17(3):e712-e719 Yoshihara K, Shahmoradgoli M, Martínez E, et al (2013), "Inferring tumour purity and stromal and immune cell admixture from expression data" Nature Communications, 4(1):2612 Ngày nhận báo: 10/10/2021 Ngày báo đăng: 08/12/2021 91 ... trình miễn dịch(23) KẾT LUẬN Ung thư BQ bệnh lý không đồng phân tử lâm sàng Phân nhóm ung thư BQ theo kiểu hình phân tử giúp bổ sung tái phân loại mô bệnh học ung thư BQ, liên quan với đặc điểm... niệu mạc kế cận(4) ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC PHÂN TỬ CỦA UNG THƯ BQ Hai đường sinh ung tạo nhú không tạo nhú ung thư BQ củng cố thêm dựa Tổng Quan nghiên cứu sinh học phân tử mơ hình động vật Trên mơ... Giải Phẫu Bệnh Việc phân nhóm ung thư BQ theo kiểu hình phân tử giúp bổ sung tái phân loại mô bệnh học ung thư BQ nhiều trường hợp biệt hóa hướng gai dễ bị bỏ sót vi thể Theo phân loại BCMTG dựa