Bài viết Sinh học phân tử của bệnh lý ung thư tuyến giáp tóm tắt những thay đổi phân tử của ung thư tuyến giáp có nguồn gốc nang tuyến và trình bày ứng dụng dấu ấn sinh học trong quản lý lâm sàng của ung thư tuyến giáp.
HỘI THẢO KHOA HỌC GIẢI PHẪU BỆNH – TẾ BÀO BỆNH HỌC VIỆT NAM LẦN THỨ 10 SINH HỌC PHÂN TỬ CỦA BỆNH LÝ UNG THƯ TUYẾN GIÁP Phạm Quốc Thắng1, Đặng Minh Xuân1, Lê Ngọc Quỳnh Thơ2, Bùi Thị Thanh Tâm1, Ngơ Quốc Đạt1 TĨM TẮT 60 Ung thư tuyến giáp với nhiều thể lâm sàng mô học, chiếm tỷ lệ ngày tăng vài thập kỷ gần Ung thư tuyến giáp có nguồn gốc nang tuyến chiếm 95% ung thư tuyến giáp, bao gồm carcinôm tuyến giáp dạng nhú, carcinoma tuyến giáp dạng nang, carcinơm tuyến giáp biệt hóa carcinơm tuyến giáp khơng biệt hố (thối sản) Cùng với nghiên cứu sinh học phân tử, hiểu biết đặc tính phân tử ung thư tuyến giáp có nguồn gốc nang tuyến phát triển trội, cho thấy nhiều đích điều trị hứa hẹn Trong tổng quan này, chúng tơi tóm tắt thay đổi phân tử ung thư tuyến giáp có nguồn gốc nang tuyến trình bày ứng dụng dấu ấn sinh học quản lý lâm sàng ung thư tuyến giáp Từ khóa: ung thư tuyến giáp, sinh học phân tử SUMMARY MOLECULAR BIOLOGY OF THYROID CANCER The incidence of thyroid cancer, which encompasses various clinical and histological entities, has increased significantly during the Bộ môn Mô Phôi – Giải phẫu bệnh, Đại học Y Dược TP.HCM Khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM Chịu trách nhiệm chính: Phạm Quốc Thắng Email: phamquocthang@ump.edu.vn Ngày nhận bài: 05.10.2022 Ngày phản biện: 05.10.2022 Ngày duyệt bài: 24.10.2022 416 past few decades The majority (95%) of thyroid malignancies are follicular cell-derived thyroid cancers, including papillary thyroid carcinoma, follicular thyroid carcinoma, poorly differentiated thyroid carcinoma, and undifferentiated (anaplastic) thyroid carcinoma With the publication of genomic studies, the understanding of the molecular landscape of follicular cell-derived thyroid cancers has vastly improved, opening up promising new therapeutic targets In this review, the molecular alterations will be described along with the effects of molecular markers on the monitoring and management of thyroid cancers Keywords: thyroid cancer, molecular biology I ĐẠI CƯƠNG Ung thư tuyến giáp có nguồn gốc từ tế bào nang tuyến, chiếm 95% tất khối u ác tính tuyến giáp, gồm carcinôm tuyến giáp dạng nhú (papillary thyroid carcinoma PTC), carcinôm tuyến giáp dạng nang (follicular thyroid carcinoma - FTC), carcinôm tuyến giáp biệt hóa carcinơm tuyến giáp khơng biệt hoá (thoái sản) Thực thể phổ biến PTC (8085%), FTC (10-15%), gặp carcinôm tuyến giáp biệt hóa carcinơm tuyến giáp khơng biệt hoá (1 cm Sự chuyển đổi kích thước biến thể kèm với thay đổi hồ sơ phân tử u: tỷ lệ đột biến gen mã hóa protein serine / threonine kinase BRAF PTC cổ điển GTPase RAS biến thể nang PTC cao hơn1 Nguyên nhân thay đổi chưa làm sáng tỏ hoàn toàn Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong liên quan đến bệnh carcinơm tuyến giáp có nguồn gốc từ tế bào nang không thay đổi Sự chuyển đổi tồn cảnh ung thư tuyến giáp địi hỏi phải sửa đổi tiêu chuẩn quản lý để điều trị cá thể hoá cho bệnh nhân, tránh điều trị mức điều trị không đủ2,3 II ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC PHÂN TỬ CỦA UNG THƯ TUYẾN GIÁP Các đột biến gen khởi đầu (driver gene mutations) Nhiều đột biến khởi đầu sớm ung thư tuyến giáp ảnh hưởng đến đường MAPK (mitogen-activated protein kinase), cho quan trọng sinh ung ung thư tuyến giáp Các gen đột biến kích thích đường mã hóa thụ thể màng tế bào tyrosine kinase, chẳng hạn RET NTRK (neurotrophic tyrosine kinase receptor), thụ thể tín hiệu nội bào BRAF RAS Những đột biến đột biến “sinh ung” phổ biến tìm thấy PTC Sự phát triển FTC thường liên quan đến đường PPARγ (proliferator-activated receptor‐γ) Tiến triển ung thư tuyến giáp hồi biệt hoá cần thêm số đột biến ảnh hưởng đến PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase) đường tín hiệu khác Đột biến gen quan trọng ung thư tuyến giáp gồm hai chế phân tử riêng biệt: đột biến điểm tái xếp nhiễm sắc thể Đột biến điểm kết đa hình đơn nucleotide chuỗi DNA, tái xếp nhiễm sắc thể đại diện cho bất thường di truyền quy mô lớn với vỡ hợp phận nhiều nhiễm sắc thể khác Trong PTC, khoảng 75% đột biến đột biến điểm 15% lại tái xếp nhiễm sắc thể1,2,5 Thay đổi gen BRAF Đột biến BRAF đột biến khởi đầu phổ biến ung thư tuyến giáp BRAF “protein kinase serine/threonine” kích hoạt liên kết RAS Phosphoryl hoá BRAF dẫn đến việc kích hoạt MEK chế dịng khác đường tín hiệu MAPK Trong ung thư tuyến giáp, BRAF kích hoạt đột biến điểm, xóa chèn khung nhỏ tái xếp nhiễm sắc thể Cơ chế kích hoạt phổ biến đột biến điểm thay thymine adenine nucleotide 1799, dẫn đến thay valine thành glutamate axít amin 600 (p.V600E) Đột biến BRAF V600E xảy 40-45% PTC tìm thấy carcinơm biệt hóa carcinoma thối sản phát sinh từ PTC5 Các chế kích hoạt 417 HỘI THẢO KHOA HỌC GIẢI PHẪU BỆNH – TẾ BÀO BỆNH HỌC VIỆT NAM LẦN THỨ 10 BRAF khác, gặp bao gồm đột biến điểm K601E chèn xóa nhỏ xung quanh codon 600, tái xếp nhiễm sắc thể AKAP9- BRAF2,5 Thay đổi gen RAS Đột biến điểm gen RAS tìm thấy loại u tuyến giáp khác HRAS, KRAS NRAS người mã hóa protein G có liên quan cao, truyền tín hiệu phát sinh từ màng tế bào thụ thể kết hợp protein G dọc theo MAPK, PI3K đường tín hiệu khác Đột biến điểm kích hoạt thường ảnh hưởng đến codon 12, 13 61 gen RAS Trong carcinôm tuyến giáp có nguồn gốc từ tế bào nang tuyến, đột biến NRAS codon 61 HRAS codon 61 phổ biến đột biến KRAS codon 61, 12 13 Đột biến RAS tìm thấy 15-20% PTC, 30-40% FTC 2040% carcinôm biệt hóa thối sản Trong PTC, tất u mang đột biến RAS có mơ học biến thể nang Đột biến RAS xảy 20-30% u tuyến nang lành tính, làm tăng khả u túi tuyến đóng vai trị tổn thương tiền thân cho carcinơm tuyến giáp có kiểu hình dạng nang2,5 Thay đổi gen RET Tái xếp nhiễm sắc thể liên quan đến gen RET, gọi RET-PTC, tìm thấy PTC Việc tái xếp tạo thành hợp đầu 3’ gen RET đầu 5’ gen khác Sự liên hợp bảo tồn vị trí mã hố tyrosine kinase RET, điều hồ hoạt hố gen khác dẫn đến biểu phân tách khơng phụ thuộc phối tử RET-PTC, kích thích liên tục đường tín hiệu MAPK RET– PTC1 RET–PTC3, hai loại tái tổ hợp thường gặp nhất, đảo ngược cận tâm động nhiễm sắc thể số 10, RET 418 gen liên hợp tương ứng CCDC6 (hoặc H4) NCOA4 (hoặc ELE1), vị trí nhánh dài (q) nhiễm sắc thể RET–PTC2 10 loại tái tổ hợp RET– PTC gặp khác tái tổ hợp liên sắc thể (interchromosomal rearrangements) RET–PTC tìm thấy 5-10% PTCs tự phát người lớn xảy với tỷ lệ mắc cao nhiều bệnh nhân có tiền sử phơi nhiễm phóng xạ PTC từ trẻ em thiếu niên2,5 Thay đổi gen NTRK Tái xếp nhiễm sắc thể liên quan đến gen tyrosine kinase thụ thể NTRK1 NTRK3 xảy PTCs NTRK1 nằm nhiễm sắc thể 1q22 hợp với ba gen khác nằm trên nhiễm sắc thể khác Tái tổ hợp NTRK1 tìm thấy