BENZALKONIUM CHLORIDE và ỨNG DỤNG TRONG dược PHẨM(1)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC NÔNG LÂM TP.HCM KHOA CƠNG NGHỆ HĨA HỌC VÀ THỰC PHẨM - - BÁO CÁO TIỂU LUẬN HOẠT CHẤT BỀ MẶT Đề tài: BENZALKONIUM CHLORIDE VÀ ỨNG DỤNG TRONG DƯỢC PHẨM GVHD: TS PHAN NGUYỄN QUỲNH ANH SVTH: NGUYỄN THỊ THẢO NGOAN LỚP: DH18HD MSSV: 18139114 TP.HCM, ngày 20 tháng năm 2022 NHẬN XÉT (Của giảng viên hướng dẫn) ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… Ngày…… tháng……năm…… (ký tên) i | Nguyễn Thị Thảo Ngoan - 18139114 Benzalkonium chloride ứng dụng thực phẩm LỜI MỞ ĐẦU Trong thời đại công nghệ đại, nhu cầu sống người ngày tăng cao với phát triển nhiều sản phẩm tiêu dùng Vì lẽ đó, ngày có nhiều lựa chọn dành cho người tiêu dùng, nhiều hội để tìm cho sản phẩm phù hợp giá phải Cùng với xu hướng đó, thị trường ngày cạnh tranh phát triển để tạo sản phẩm phù hợp với thời buổi đại Các chất hoạt động bề mặt từ mà tìm hiểu phát triển loại hợp chất thiếu sống ngày người Chất hoạt động bề mặt dạng hợp chất hóa học có phân tử tự liên kết với để tạo nên bong bóng khí kín Chất có cơng dụng làm giảm sức căng bề mặt hai chất khí chất lỏng, chất khí chất rắn để tăng tác dụng tẩy rửa với bọt khí sản sinh trình sử dụng Trong nhiều loại chất hoạt động bề mặt, chất hoạt động bề mặt cation sử dụng phổ biến ứng dụng mang lại nhiều lợi ích ni dưỡng da thể Những chất hoạt động bề mặt thường sử dụng nhiều cơng thức mà khơng cần tạo độ pha lỗng, chẳng hạn chất dưỡng Trong đó, bật Benzalkonium Chloride, hợp chất amino bậc thường sử dụng nhiều lĩnh vực Qua nhiều nghiên cứu, kể từ phát năm 1953, Benzalkonium Chloride trở thành hợp chất nhiều nhà nghiên cứu sử dụng từ lĩnh vực mỹ phẩm đến đời sống tiêu dùng ngày Đặc biệt, Benzalkonium Chloride biết đến chất hoạt động kháng khuẩn tốt, dùng phổ biến lĩnh vực dược phẩm ứng dụng liên quan sức khỏe Vì tác dụng tuyệt vời đó, em định lựa chọn đề tài “Benzalkonium Chloride ứng dụng dược phẩm” để tìm hiểu sâu Dựa vào kiến thức học từ số liệu thực tế tạp chí hiểu biết thân Benzalkonium Chloride, báo cáo này, em tiến hành tìm hiểu tổng quan Benzalkonium Chloride, tính chất xung quanh chúng từ lịch sử, phân loại, cách thức sản xuất ứng dụng dược phẩm ứng dụng liên quan sức khỏe ii | Nguyễn Thị Thảo Ngoan - 18139114 Benzalkonium chloride ứng dụng thực phẩm Trong trình tìm hiểu báo cáo hồn thành, kiến thức thân hạn chế, thời gian kinh nghiệm có hạn, lần tiếp xúc với kiến thức chuyên ngành dược, nên làm em cịn có nhiều thiếu sót việc trình bày, đánh giá đề xuất ý kiến Em mong nhận thơng cảm đóng góp ý kiến cô Em xin chân thành cảm ơn cô iii | Nguyễn Thị Thảo Ngoan - 18139114 Benzalkonium chloride ứng dụng thực phẩm MỤC LỤC NHẬN XÉT i LỜI MỞ ĐẦU ii MỤC LỤC iv DANH MỤC HÌNH VẼ vi DANH MỤC BẢNG BIỂU vii CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN VỀ BENZALKONIUM CLORIDE 1.1 Lịch sử 1.2 Tên gọi 1.3 Cấu trúc phương pháp sản xuất 1.4 Vai trò chức 1.4.1 Chất hoạt động bề mặt 1.4.2 Chất chuyển pha 1.4.3 Chất diệt khuẩn 1.5 Độc tính 1.6 Quy định sử dụng CHƯƠNG 2: TÍNH CHẤT BENZALKONIUM CLORIDE 10 2.1 Tính chất vật lý 10 2.2 Tính tan 10 2.3 Tính thấm 11 2.4 Tính tương thích 11 2.5 HLB 12 CHƯƠNG 3: ỨNG DỤNG TRONG DƯỢC PHẨM 13 3.1 Thuốc nhỏ mắt 13 3.2 Thuốc nhỏ mũi tai 15 iv | Nguyễn Thị Thảo Ngoan - 18139114 Benzalkonium chloride ứng dụng thực phẩm 3.3 Thuốc sát trùng 15 3.4 Viên ngậm họng 16 3.5 Thuốc tránh thai 17 3.6 Các ứng dụng liên quan sức khỏe 18 3.6.1 Nước rửa tay sát khuẩn 18 3.6.2 Nước súc miệng 20 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN 22 TÀI LIỆU THAM KHẢO 23 v | Nguyễn Thị Thảo Ngoan - 18139114 Benzalkonium chloride ứng dụng thực phẩm DANH MỤC HÌNH VẼ Hình Cấu trúc Benzalkonium Chloride Hình Phân loại chất hoạt động bề mặt Hình Benzalkonium cloride 11 Hình Thuốc nhỏ mắt có chứa Benzalkonium cloride 15 Hình Thuốc xịt mũi có chứa benzalkonium chloride 15 Hình Thuốc tránh thai có chứa benzalkonium cloride 17 Hình Gel rửa tay chứa thành phần benzalkonium cloride 20 vi | Nguyễn Thị Thảo Ngoan - 18139114 Benzalkonium chloride ứng dụng thực phẩm DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng Các số quốc tế định danh Benzalkonium Chloride Bảng Các liệu độc tính benzalkonium chloride Bảng Nồng độ benzalkonium chloride (BAC) tìm thấy cho phép sản phẩm thương mại, môi trường chất mà vi sinh vật có khả kháng chịu gây tác động độc hại [14] Bảng Công thức sản xuất gel thuốc tra mắt pilocarbin hydroclorid 14 vii | Nguyễn Thị Thảo Ngoan - 18139114 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN VỀ BENZALKONIUM CLORIDE 1.1 Lịch sử Benzalkonium chloride báo cáo lần vào năm 1935 Gerhard Domagk (người đoạt giải Nobel đến từ Đức), thị trường gọi clorua zephiran, tiếp thị chất khử trùng chất khử trùng có triển vọng vượt trội [1] Năm 1947, sản phẩm có chứa benzalkonium chloride đăng ký với Cơ quan Bảo vệ Môi trường (EPA) Hoa Kỳ [2] Kể từ đó, chúng sử dụng nhiều loại sản phẩm, kê đơn không kê đơn Trong khảo sát Mỹ cho thấy chúng sử dụng khoảng phần bảy số bệnh viện để khử trùng tay nửa số bệnh viện để chuẩn bị cho trường vào hoạt động Chúng thành viên biết đến nhiều sử dụng rộng rãi nhóm hợp chất amoni bậc bốn phát triển nhanh chóng Ngược lại với xà phòng chất anion khác, chúng chất tẩy rửa cation có tác dụng tiêu sừng làm mềm da [1] 1.2 Tên gọi Benzalkonium chloride (BZK, BKC, BAK, BAC), gọi alkyldimethylbenzylammonium chloride (ADBAC), muối hữu phân loại hợp chất amoni bậc bốn(theo Dược điển Anh, Nhật Bản, châu Âu, Mỹ) [1] Tên thương mại: Zephiran 1.3 Cấu trúc phương pháp sản xuất Theo Dược điển Mỹ USP32- NF 27 mô tả Benzalkonium Chloride hỗn hợp alkylbenzyldimethylammonium chlorides với công thức chung [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl, với R gồm hỗn hợp alkyl bao gồm nhóm n-C8H17 mạch cao n-C12H25, n-C14H29, n-C16H33 Chúng thường thương mại hóa dạng hỗn hợp hợp chất có độ dài khác chuỗi alkyl, từ C8 đến C18 , với hoạt tính diệt khuẩn cao dẫn xuất C12 C14 [3] Bảng Các số quốc tế định danh Benzalkonium Chloride (Nguồn: https://en.wikipedia.org/wiki/Benzalkonium_chloride) | Nguyễn Thị Thảo Ngoan - 18139114 Benzalkonium chloride ứng dụng thực phẩm Số CAS 8001-54-5 ChEBI  CHEBI: 3020 ChEMBL  ChEMBL502109 Số EC  264-151-6 KEGG  D00857 Số RTECS  BO3150000 UNII  F5UM2KM3W7 Benzalkonium Chloride tạo thành nhờ phản ứng dung dịch alkyl-Nmethylbenzamine với methyl chloride dung mơi hữu có thích hợp để tạo ngưng tụ hợp chất bậc chúng tạo thành Hình Cấu trúc Benzalkonium Chloride (Nguồn: https://nhathuocngocanh.com/hoat-chat/benzalkonium-chloride/) | Nguyễn Thị Thảo Ngoan - 18139114 Benzalkonium chloride ứng dụng thực phẩm Hình Benzalkonium cloride (Nguồn: https://caodangyduochcm.vn/kien-thuc-y-duoc/tim-hieu-lieu-dung-thuocbenzalkonium-chloride-dieu-tri-benh-c50777.html) 2.3 Tính thấm Benzalkonium cloride bật với tính thấm chúng, chúng ứng dụng sản phẩm đặc trưng hoạt động kháng khuẩn Chúng có khả thấm vào màng tế bào vi khuẩn dễ dàng tiêu diệt chúng [6] 2.4 Tính tương thích Benzalkonium Chloride khơng tương hợp với nhôm, chất diện hoạt anion, muối citrat, cotton, fluorescein, hydrogen peroxide, hypromellose, iodides, kaolin, lanolin, nitrates, chất diện hoạt khơng ion hóa nồng độ cao, muối permanganate, protein, salicylates, muối bạc, xà phòng, sulfonamide, tartrates, kẽm oxid, kẽm sulfat sulfate, hỗn hợp cao su nhựa Benzalkonium Chloride phát có khả hấp phụ lên màng lọc từ nguyên liệu khác đặc biệt sơ nước nhiều anion 11 | Nguyễn Thị Thảo Ngoan - 18139114 Benzalkonium chloride ứng dụng thực phẩm 2.5 HLB HLB (hydrophilic-lipophilic balance) gọi số cân dầu-nước, từ đến 40 HLB cao hóa chất dễ hịa tan nước, HLB thấp hóa chất dễ hịa tan dung mơi thân dầu Phương pháp chuẩn độ đưa mối quan hệ số nước/HLB không tuyến tính sử dụng chất hoạt động bề mặt cation, khác với mối quan hệ chất hoạt động bề mặt anion không ion Trong số nghiên cứu, người ta tính dodecylpyridinium chloride HLB ước tính 16,4, nhóm Davies Rideal pyridinium chloride có HLB 15,1 Và từ đó, người ta ước tính benzalkonium cloride có giá trị HLB tương tự khoảng 15 đến 17 [15] 12 | Nguyễn Thị Thảo Ngoan - 18139114 Benzalkonium chloride ứng dụng thực phẩm CHƯƠNG 3: ỨNG DỤNG TRONG DƯỢC PHẨM 3.1 Thuốc nhỏ mắt Bệnh tăng nhãn áp số bệnh mắt gây ảnh hưởng nhiều đến sức khỏe đời sống sinh hoạt ngày người Thuốc chống tăng nhãn áp chỗ phương pháp điều trị phổ biến bệnh tăng nhãn áp Benzalkonium clorid thường dùng phối hợp với dinatri edetat có tác dụng loại ion Ca++, Mg++ khỏi màng tế bào vi khuẩn, làm tăng khả thấm benzalkonium clorid vào tế bào vi khuẩn, làm tăng hiệu diệt khuẩn benzalkonium clorid Do đó, chúng thường sử dụng loại thuốc nhỏ mắt điều trị tăng nhãn áp Benzalkonium clorid có tính hoạt động bề mặt nên vừa có tác dụng sát khuẩn vừa có tác động làm tăng tính thấm giác mạc dược chất thuốc nhỏ mắt, tăng khả hấp thu chất qua giác mạc Benzalkonium clorid thường dùng làm chất sát khuẩn thuốc nhỏ mắt với nồng độ 0,01–0,02% (có khoảng 60% thuốc nhỏ mắt lưu hành thị trường có chất sát khuẩn này) Thơng thường, sử dụng phối hợp với tá dược bảo quản chất hiệp đồng dinatri edetate với nồng độ 0,1% (khối lượng/ thể tích) để tăng cường khả ức chế phát triển chủng Pseudomonas Ngày nay, thuốc chống viêm không steroid (Nsaids) sử dụng phổ biến điều trị triệu chứng viêm mắt Các thuốc có thường có độ tan nước có tính axit yếu Chúng tương tác với hợp chất chứa amoni bậc bốn cation benzalkonium clorua- loại sử dụng phổ biến làm chất bảo quản công thức nhãn khoa, để tạo phức hợp khơng hịa tan Để khắc phục tình trạng này, chất làm tăng độ tan polysorbate 80 (tween 80), muối lysine, tocopheryl polyethylene glycol succinate sử dụng, v.v Việc phối hợp gây triệu chứng khó chịu ảnh hưởng đến tồn vẹn giác mạc người sử dụng Do đó, người ta thực nghiên cứu tương tác natri diclofenac ibuprofen với benzalkonium chloride tối ưu hóa cách sử dụng thiết kế thí nghiệm tổng hợp trung tâm để pha chế hỗn dịch nano phương pháp kết tụ Từ cho đời loại thuốc nhỏ mắt có độ ổn định cao mặt vật lý an toàn mặt vi sinh với 13 | Nguyễn Thị Thảo Ngoan - 18139114 Benzalkonium chloride ứng dụng thực phẩm khả thấm qua giác mạc nhiều so với dạng bào chế dung dịch thông thường [16] Bảng Công thức sản xuất gel thuốc tra mắt pilocarbin hydroclorid (Nguồn: https://nhathuocngocanh.com/hoat-chat/benzalkonium-chloride/) Liều lượng Tên thành phần Pilocarpin hydroclorid 4,0 g Benzalkonium clorid 0.008 g Dinatri edetat 0.02 g Carbomer 940 0.5 g Dung dịch natri hydroxyd 10% vừa đủ Nước tinh khiết vừa đủ 100g Tuy nhiên, Benzalkonium clorid bền vững giới hạn pH rộng hiệu lực sát khuẩn giảm dung dịch có pH < Benzalkonium clorid cation nên tương kỵ với dược chất anion salicylat, nitrat, natri fluorescein, natri sulfacetamid natri sulfamethoxypiridazin, tạo phức hợp tan kết tủa dung dịch Do đó, cần quan tâm đến loại dược chất phối hợp với chúng để tạo sản phẩm thuốc nhỏ mắt hiệu tối ưu 14 | Nguyễn Thị Thảo Ngoan - 18139114 Benzalkonium chloride ứng dụng thực phẩm Hình Thuốc nhỏ mắt có chứa Benzalkonium cloride (Nguồn: https://shopee.vn/thu%E1%BB%91c-nh%E1%BB%8F-m%E1%BA%AFtESKAR-gi%C3%A1-r%E1%BA%BB-i.53524971.3035961502) 3.2 Thuốc nhỏ mũi tai Tương tự thuốc nhỏ mắt, benzalkonium chloride sử dụng chất bảo quản loại thuốc nhỏ mũi tai với tác dụng kháng viêm hiệp đồng hỗ trợ điều trị bệnh viêm mũi tai Trong công thức thuốc mũi tai, nồng độ sử dụng benzalkonium chloride từ 0.002 đến 0.02% (khối lượng/thể tích), đơi phối hợp thêm với thimerosal với nồng độ 0.002 đến 0.005% benzalkonium chloride 0.01% (khối lượng/ thể tích) sử dụng làm chất bảo quản sản phẩm thuốc tiêm thể tích nhỏ Hình Thuốc xịt mũi có chứa benzalkonium chloride (Nguồn: https://cholacxoong.vn/products/thuoc-nzj30) 3.3 Thuốc sát trùng Như giới thiệu, benzalkonium chloride có tính sát khuẩn tốt nên ứng dụng thuốc nhỏ mắt, chúng thường sử dụng việc sát trùng vết 15 | Nguyễn Thị Thảo Ngoan - 18139114 Benzalkonium chloride ứng dụng thực phẩm thương, chỗ viêm Khi hòa trộn thành phần thuốc sát trùng, chúng thực chức kháng khuẩn bảo vệ vết thương Những nghiên cứu đề để khảo sát khả kháng khuẩn benzalkonium chloride Thời gian, nhiệt độ nồng độ phát yếu tố định hấp phụ benzalkonium (Zephiran) cloride vật thể ngâm dung dịch Khuyến cáo đặc điểm gốc dung dịch pha loãng bậc bốn sử dụng phải tạo đủ lớn (1: 750) để tạo điều kiện cho phép hấp phụ sản phẩm ngâm để hoạt động diệt khuẩn tiếp tục dung dịch cịn lại Độ pha lỗng cao 1: 5000, tiêu diệt tất tế bào sinh dưỡng biết ngoại trừ trực khuẩn lao vòng 10 phút, khuyến nghị độ pha lỗng cịn lại hạn chế [17] 3.4 Viên ngậm họng Một ứng dụng bật, benzalkonium chloride sử dụng sản xuất viên ngậm trị đau họng, thường dùng liều lượng 0,5–1 mg/viên bổ sung số tá dược phù hợp Thuốc sử dụng cho trẻ em người lớn, dùng trường hợp điều trị nhiễm khuẩn đường miệng, họng Một số loại thuốc nghiên cứu để thể vai trò quan trọng benzalkonium chloride việc điều trị bệnh viêm họng cấp Ví dụ, nghiên cứu thực đối tượng bệnh nhân ≥18 tuổi bị viêm họng cấp, tức viêm họng không liên cầu đau vừa đến nặng (cường độ NRS ≥ 7; VAS ≥ 50) định dùng thuốc (n = 160) giả dược phù hợp (n = 161) Điều tra viên đánh giá hiệu sau liều ban đầu (pid), ngày sau Điểm cuối hiệu giải triệt để chứng đau họng khó nuốt lần khám (3 ngày sau) Tính an tồn khả dung nạp chỗ đánh giá Các kết thu sau: 42 (pid), 44,6% bệnh nhân dùng thuốc nghiên cứu giải hoàn toàn đau họng khó nuốt so với 27,2% bệnh nhân dùng giả dược (khác biệt 17,4% (CI [5,8%; 29,7%]; cải thiện 64%) [GEE, P = 0,0022]) Cho đến sau giờ, giảm triệu chứng tốt với thuốc nghiên cứu ( P 0,05) Bảy trường hợp nhóm BZK (5,8%) phàn nàn triệu chứng xuất huyết kích ứng âm đạo (ngứa rát) tháng, 16 trường hợp nhóm N-9 (13,3%) có phàn nàn tương tự (p