4.2.1. Các liệu pháp điều trị đƣợc sử dụng
Trong nghiên cứu của chúng tôi phối hợp LP hóa dược + LP tâm lý được sử dụng nhiều nhất 91 trường hợp chiếm 88,35 %. Theo các nghiên cứu ngẫu nhiên đã cho thấy rằng, phối hợp LP hóa dược + LP tâm lý có hiệu quả điều trị tốt hơn so với khi dùng liệu pháp đơn, thêm vào đó tỷ lệ bỏ điều trị với bất cứ lý do gì ở liệu pháp phối hợp cũng thấp hơn so với liệu pháp đơn [32], [33]. Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của Nguyễn Thanh Tuấn Phong LP hóa dược + LP tâm lý có tỷ lệ sử dụng nhiều nhất (90,91%) [18].
Liệu pháp Sock điện có một trường hợp, đây là trường hợp bệnh nhân điều trị dài ngày (59 ngày) với LP hóa dược nhưng các triệu chứng không thuyên giảm. Do đó được chỉ định làm sock điện, tổng số lần sock là 3 lần làm trong 3 ngày liên tiếp, sau khi tiến hành xong 3 lần sock điện bệnh nhân ăn ngủ được, cảm xúc – hành vi
62
ổn định, khí sắc thì khá hơn, sau 15 ngày bệnh nhân ổn định và ra viện. Liệu pháp sock điện là một liệu pháp có hiệu quả cao hơn so với bất kỳ liệu pháp điều trị khác đối với trầm cảm nặng [38], [46], [70]. Tuy nhiên đây liệu pháp có nguy cơ cao về độ an toàn, tác dụng phụ, sự từ chối của bệnh nhân và tỷ lệ tái phát cao do đó thường được khuyến cáo sử dụng trong trường hợp nặng, kháng trị. Vì vậy việc chỉ định sock điện trong trường hợp này theo chúng tôi là đúng, tuy nhiên số lần sock điện thì có khác so với Bùi Quang Huy yêu cầu số lần sock điện là 8 – 12 lần[13].
4.2.2. Các thuốc chống trầm đƣợc sử dụng
Trong nghiên cứu của chúng tôi, amitriptylin là thuốc chông trầm cảm duy nhất được sử dụng chiếm 100.0%. Đây không phải là thuốc đầu tiên của nhóm TCAs nhưng đây là thuốc có khả năng dung nạp tốt nhất, và được kê đơn nhiều nhất trong nhóm TCAs, hiệu quả của amitriptylin tốt hơn khi dùng điều trị đợt cấp tại bệnh viện [35],[73]. Các bằng chứng cho thấy rằng không có sự khác biệt về mặt hiệu quả điều trị của amitriptylin và các thuốc trầm cảm khác (cùng nhóm và khác nhóm), tuy nhiên có nhiều bằng chứng cho rằng có sự khác biệt giữa amitriptylin và các thuốc khác về TDKMM và bỏ điều trị sớm do TDKMM của amitriptylin hơn các thuốc khác [35]. Mặt khác amitriptylin có một nhược điểm nữa là xuất hiện tác dụng chậm sau 3 – 4 tuần điều trị mới bắt đầu có tác dụng [3].
Một số nghiên cứu tại bệnh viện Bạch Mai và bệnh viện tâm thần Trung Ương cho thấy tỷ lệ sử dụng amitriptylin có xu hướng giảm dần từ năm 2006 – 2009 thay vào đó là các nhóm SSRIs và nhóm thế hệ mới như mirtazapin, …)[1],[16],[18].
Hiện nay theo các hướng dẫn điều trị của Anh, Mỹ, NICE, WFSBP thì amitriptylin không phải là lựa chọn đầu tiên trong điều trị trầm cảm, có nhiều nhóm thuốc mới ra đời có hiệu quả tương đương nhưng ít tác dụng phụ hơn được khuyên dùng (nhóm SSRIs, mirtazapin…).[23], [29], [35], [73].
63
Tuy nhiên, việc lựa chọn thuốc CTC, ngoài yếu tố chuyên môn, còn phụ thuộc rất nhiều vào sự sẵn có của thuốc, khả năng kinh tế, sự chấp nhận thuốc của bệnh nhân. Hơn nữa phần lớn bệnh nhân đều là nông dân, cư trú ở vùng nông thôn thu nhập của họ thấp hơn các đối tượng khác nên giá thành điều trị là yếu tố quan trọng, sự sẵn có của thuốc sẽ là yếu tố giúp bệnh nhân điều trị thường xuyên hơn.
4.2.3. Các thuốc phối hợp điều trị đƣợc sử dụng
Thuốc chống loạn thần:
Nhóm thuốc CLT thường được sử dụng cùng với CTC trong những trường hợp trầm cảm kháng trị, hoặc trầm cảm có loạn thần [23], [35], [73]. Các thuốc CLT thế hệ I như haloperidol, chlopromazin cũng đã được sử dụng phối hợp để điều trị trầm cảm từ lâu, tuy nhiên hiện nay nhóm thế hệ I này ít được sử dụng do thường gây ra nhiều TDKMM như: hội chứng ngoại tháp, rối loạn trương lực cơ, chứng ngồi không yên và rồi loạn vận động muộn [54] hay hiện tượng xoắn đỉnh, đột tử do tim mạch [59] và được cho là ít hiệu quả hơn các thuốc thế hệ II [68].
Một số nghiên cứu trong nước trước đây cũng cho thấy việc sử dụng CLT thế hệ I trong điều trị trầm cảm sử dụng khá phổ biến ở nước ta như: Theo Phan Thùy Anh (2007): sulpirid có tỷ lệ sử dụng nhiều nhất [1]. Tô Thanh Phương (2006): Đánh giá hiệu quả của sulpirid và levomepromazin trong điều trị phối hợp cho thấy khi phối hợp 2 thuốc CLT trong điều trị các trầm cảm nặng có loạn thần và không có loạn thần đều cho kết quả tốt [19]. Nguyễn Thanh Tuấn Phong (2006), chủ yếu sử dụng CLT thế hệ I trong điều trị phối hợp (levomepromazin có tỷ lệ dùng nhiều nhất, tiếp đến là haloperidol, và sulpirid) [18]. Tuy nhiên theo một nghiên cứu gần đây của Ngô Thị Thu Hà (2009) thì cho thấy chuyển sang sử dụng các thuốc CLT thế hệ II nhiều hơn, olanzapin và risperidon có tỷ lệ sử dụng nhiều hơn sulpirid, haloperidol, levomepromazin [16].
Theo các hướng dẫn điều trị trên thế giới chỉ khuyến cáo các thuốc CLT thế hệ II sử dụng trong phối hợp điều trị trầm cảm, NICE- 2009 các thuốc được khuyến
64
cáo sử dụng gồm (aripiprazol, olanzapine, quetiapine, risperidon) [35], theo hướng dẫn điều trị của Mỹ (2010) các thuốc được khuyến cáo gồm (aripiprazol, olanzapine, risperidon) [23].
Ngoài ra một số tài liệu khác như trong tài liệu Pharmacotherapy 2008 chỉ khuyến cáo sử dụng các thuốc CLT thế hệ II (risperidon, olanzapine) [25]
Trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ dùng các CLT thế hệ I (62,50 %) cao cao hơn thế hệ II (37,50%), có thể là do các loại thuốc CLT thế hệ I có giá thành rẻ, phù hợp với điều kiện kinh tế của bệnh nhân, hơn nữa là kinh nghiệm quen dùng thuốc của các bác sỹ.
Thuốc bình thần
Mất ngủ và lo âu là hai triệu chứng thường gặp ở các bệnh nhân RLTC, trong nghiên cứu của chúng tôi, 100% bệnh nhân có kèm triệu chứng mất ngủ, có 82 trường hợp có triệu chứng lo âu (79,61%). Tác dụng của các thuốc CTC thường xuất hiện chậm (sau 2 – 4 tuần) do đó một liệu pháp dùng nhóm bình thần (diazepam) để cải thiện sớm các triệu chứng này cho bệnh nhân trầm cảm là nên sử dụng. Trong các hướng dẫn điều trị của Anh, Mỹ, Anh, NICE cũng khuyến cáo sử dụng các thuốc bình thần trong trường hợp trầm cảm kèm lo âu, mất ngủ [23],[29],[35] hay trong tài liệu trong nước của Bùi Quang Huy cũng khuyến cáo sử dụng diazepam trong trường hợp RLTC kèm lo âu, mất ngủ [13]. Do đó tỷ lệ sử dụng diazepam cao (63,11%) trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi là hợp lý, kết quả này cũng tương tự với một số nghiên cứu trong nước có tỷ lệ cao bệnh nhân trầm cảm kèm lo âu và mất ngủ, tỷ lệ sử dụng thuốc bình thần 97,3% [16], 69,08% [18].
Thuốc chỉnh khí sắc
Theo Bùi Quan Huy thì trầm cảm mạn tính cần phối hợp thuốc CTC với CKS [13]. Tuy nhiên theo các hướng dẫn điều trị trên thế giới thì việc sử dụng nhóm này chưa có bằng chứng rõ ràng về hiệu quả điều tri nhưng lại có nguy cơ tăng
65
TDKMM và tương tác thuốc trên lâm sàng [23], [35]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ dùng thuốc CKS thấp (10,68%) cũng là phù hợp.
4.2.4. Tác dụng không mong muốn (ADR)
Thuốc CTC trong nghiên cứu của chúng tôi là amitriptylin là thuốc thuộc nhóm TCAs, nhóm này ngoài tác dụng ức chế thu hồi Noradrenalin và Serotonin về các hạt dữ trữ ở ngọn dây thần kinh để điều trị trầm cảm thì còn gây kháng hệ Cholinergic ở trung ương và ngoại vi gây ra các TDKMM như: Khô miệng, táo bón…, Trên hệ giao cảm gây hạ huyết áp thế đứng, hệ phó giao cảm gây giãn đồng tử và giảm tiết dịch. Trong nghiên cứu của chúng tôi cũng ghi nhận các ADR thường gặp trên: mạch nhanh, đánh trống ngực là ADR (8.74%), hạ huyết áp thế đứng (1,94%), táo bón (11,65%), khô miệng (14,56%), buồn nôn (9,71%), theo Nguyễn Thanh Hải cũng nghi nhân các ADR của amitriptylin tương tự [11]. Đối với các ADR do nghi ngờ do nhóm CLT gây ra thì ADR hay gặp nhất là rồi loạn ngoại tháp có 27 trường hợp (26,21%), là do trong nghiên cứu của chúng tôi chủ yếu là sử dụng nhóm thuốc CLT thế hệ I.
4.2.5. Liều dùng của các thuốc trong mẫu nghiên cứu
Amitriptylin
Amitriptylin là một thuốc thuộc nhóm TCAs thế hệ cũ, nhược điểm của nhóm này là nguy cơ TDKMM cao khi vượt quá liều, đặc biệt là những người già [3]. Ngoài ra nếu dùng liều thấp thì lại không có hiệu quả, theo kinh nghiệm trên lâm sàng thì Amitriptylin với liều thấp hơn 75mg/ngày trong điều trị nội trú thì hầu như không có hiệu quả điều trị [13]. Do đó đánh giá liều dùng của amitriptylin là rất quan trọng.
Đối với người lớn: Liều duy trì trung bình của người lớn không lớn hơn nhiều so với liều trung bình ban đầu (p> 0,05), điều đó chứng tỏ hầu hết bệnh nhân đáp ứng ngay với liều lựa chọn ban đầu. Trong 10 trường hợp dùng ngoài liều
66
khuyến cáo là do dùng thấp hơn 75mg/ngày, không có trường hợp nào vượt quá mức liều cao nhất cho phép.
Đối với người cao tuổi: Có 11 bệnh nhân cao tuổi ngoài liều khuyến cáo đều do vượt qua liều tối đa cho phép 50mg/ngày.
Các thuốc chống loạn thần
Như bàn luận trên CLT có hiệu quả điều trị trong trầm cảm nặng có loạn thần và trầm cảm kháng trị khi phối hợp với các thuốc CTC, tuy nhiên trong các hướng dẫn điều trị cũng như các tài liệu khác không đưa ra liều khuyến cáo liều dùng của các thuốc CLT khi phối hợp điều trị trầm cảm, còn theo hướng dẫn điều trị của WFSBP – 2013 thì chỉ khuyến cáo liều của các thuốc CLT trong điều trị trầm cảm thấp hơn so với liều dùng trong điều trị tâm thần phân liệt [73], chính vì vậy chúng tôi tiến hành khảo sát khoảng liều các thuốc CLT và so sánh với khoảng liều khuyến cáo khi sử dụng trong các bệnh lý về tâm thần (Phụ lục 3) để góp phần đưa ra định hướng liều dùng hợp lý cho các thuốc CLT trong điều trị trầm cảm giúp giảm TDKMM của thuốc gây ra và tăng hiệu quả điều trị.
Đối tượng người lớn hầu hết các thuốc trong liều khuyến cáo, chỉ có sulpirid có 36 trường hợp ngoài liều khuyến cáo đều do thấp hơn so với liều khuyến cáo. Còn olanzapin mặc dù là 100,0% trong liều khuyến cao, tuy nhiên liều trung bình sử dụng ở ngưỡng giới hạn cao 17,11 ± 5,06 (mg/ngày) gần với liều tối đa cho phép là 20 (mg/ngày),
Đối với người cao tuổi:
- Haloperidol có 3 trường hợp thì đều ngoài liều khuyến cáo đều do vượt quá liều cho phép.
- Risperidon có 2 trường hợp ngoài liều khuyến cáo, một trường hợp là liều 8 mg/ngày,1 trường hợp là liều 12mg/ngày trong khi đó theo khuyến cáo không dùng quá 4mg/ngày
67
Theo các tài liệu khuyến cáo khi sử dụng các thuốc CLT đối với người cao tuổi nên dùng liều thấp ban đầu (bằng 1/2 hoặc ít hơn liều người lớn) và nên được theo dõi thường xuyên [62].
Diazepam
Các thuốc BT được nhiều tác giả khuyến cáo sử dụng trong trường hợp trầm cảm kèm theo các triệu chứng lo âu, mất ngủ nhiều, tuy nhiên nếu dùng thời gian kéo dài sẽ dẫn đến nguy cơ gây nghiện thuốc. Theo NICE thì diazepam không nên dùng quá 2 tuần [35], còn theo Dược thư Việt Nam thì không nên dùng quá 15 - 20 ngày [3].
Trong nghiên cứu của chúng tôi thời gian sử dụng trung bình diazepam của người lớn là 9,69 ± 1,30 ngày và của người cao tuổi là 9,38 ± 0,65 ngày, do đó thời gian sử dụng diazepam của cả 2 nhóm đối tượng phù hợp với khuyến cáo.
Về liều dùng: các guideline cũng không đưa ra liều của diazepam dùng trong điều trị trầm cảm. Tuy nhiên xét so với liều khuyến cáo thì liều dùng của 2 nhóm đối tượng trong nghiên cứu của chúng tôi là phù hợp với khuyến cáo
4.2.6. Các phác đồ đầu tiên đƣợc lựa chọn trong điều trị
Phác đồ CTC + CLT + BT có tỷ lệ dùng cao nhất (41,75%). Do đa số bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu có các triệu chứng lo âu 82 trường hơp (79,61%), mất ngủ có 103 trường hợp (100,00%) như vậy phác đồ có BT chiếm tỷ lệ cao là phù hợp, đồng thời tỷ lệ bệnh nhân trầm cảm nặng có loạn thần trong nhóm nghiên cứu cũng chiếm tỷ lệ cao có tổng 46 trường hợp 44,66% trong đó (F32.3 có 38 trường hợp 36,89%, F33.3 có 8 trường hợp chiếm 7,77%). Như vậy phác đồ CLT chiếm tỷ lệ cao cũng phù hợp ở đây.
Các phác đồ có 2CLT: CTC + 2CLT có 15 chiếm 14,56% và CTC + 2CLT + BT (17,48%) có tỷ lệ dùng khá cao, như phân tích ở trên các CLT phối hợp với CTC để điều trị trong các trường hợp trầm cảm nặng có loạn thần và trầm cảm kháng trị, tuy nhiên chưa có một nghiên cứu nào báo cáo về tính hiệu quả của việc
68
phối hợp 2CLT trong một phác đồ lựa chọn đầu tiên. Một phân tích gộp meta gần đây về so sánh hiệu quả điều trị trầm cảm loạn thần của liệu pháp đơn (1CTC hay 1 CLT) với liệu pháp phối hợp (CTC + CLT), gồm có 7 nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng, trong cả 7 nghiên cứu này thì trong liệu pháp phối hợp cũng chỉ 1CLT + 1CTC chứ không có nghiên cứu nào có 2CLT [36]. Các guideline của Mỹ, Canada, WFSBP… đều khuyến cáo liệu pháp phối hợp (1CTC + 1CLT) và ECT trong điều trị trầm cảm loạn thần chứ không có hướng dẫn nào khuyến cáo dùng phối hợp với 2CLT [23], [49],[73].
Theo một nghiên cứu của Nguyễn Thanh Tuấn Phong (2006), khảo sát tình hình sử dụng thuốc trong điều trị trầm cảm tại Bệnh viện tâm thần trung ương cũng cho kết quả phác đồ 2CLT tỷ lệ dùng cao nhất [18]. Tuy nhiên theo một số nghiên cứu mới hơn của Phan Thùy Anh (2007) và Ngô Thị Thu Hà (2009) thì tỷ lệ dùng phác đồ phối hợp với 1CLT chiếm tỷ lệ cao và không có phác đồ nào phối hợp với 2CLT [1],[16].
Phác đồ dùng phối hợp với thuốc CKS chiếm tỷ lệ thấp chỉ gặp 5 trường hợp chiếm 4,85%. Theo tài liệu trong nước thì thuốc CKS dùng trong các trường hợp trầm cảm mạn tính kéo dài, tình trạng giảm khí sắc[13]. Tuy nhiên theo các tài liệu hướng dẫn điều trị NICE, Mỹ đều chỉ ra rằng thiếu dữ liệu để khẳng định hiệu quả của thuốc chỉnh khí sắc phối hợp điều trị trầm cảm, đồng thời nguy cơ TDKMM và tương tác thuốc cao nên các guideline này đều khuyên cáo không nên sử dụng thuốc CKS [23],[35]. Theo các nghiên cứu khảo sát và đánh giá sử dụng thuốc điều trị trầm cảm tại bệnh viện Bạch Mai và bệnh viện tâm thần Trung Ương cho thấy phác đồ có nhóm CKS cũng chỉ chiếm tỷ lệ thấp từ 6,46 % [1], 7,78% [18] và cao nhất là 16,2% [16].
4.2.7. Sự thay đổi phác đồ điều trị
Tỷ lệ bệnh nhân không phải thay đổi phác đồ chiếm 70,87 % cao hơn tỷ lệ bệnh nhân phải thay đổi phác đồ là 29,13%, điều đó chứng tỏ hầu hết bệnh nhân
69
đáp ứng tốt với phác đồ đầu tiên được lựa chọn. Điều này cũng phù hợp vì, theo thống kê ở trên phác đồ đầu tiên được lựa chọn thì đều phối hợp thêm CLT và BT, đây là kiểu phác đồ mạnh, theo các tài liệu hướng dẫn điều trị của Anh, Mỹ, NICE, WFSBP và các tài liệu khác thì chỉ sử dụng phác đồ có phối hợp CLT và BT khi các phác đồ 1CTC đã tăng liều, hoặc 2CTC thất bại mới dùng đến phác đồ có thêm CLT.
Thay đổi phác đồ trong nhóm nghiên cứu chủ yếu là tăng thêm thuốc CLT, phác đồ có thêm 2CLT thay thế cho 1CLT chiếm tỷ lệ cao nhất 21,36%, phác đồ 3CLT thay thế cho phác đồ có 2CLT chiếm 4,85%, còn phác đồ giảm từ 2CLT xuống còn 1CLT chỉ có 3 trường hợp chiếm 2,91%. Điều này cho thấy lý do thay đổi phác đồ chủ yếu là do bệnh nặng thêm, điều trị lâu ngày nhưng các triệu chứng không thuyên giảm. Việc lựa chọn thay đổi thuốc chủ yếu dựa vào kinh nghiệm