N H O NH Cl Cl- KOH, [Bmim]PF6 N (CH2)2 N O Hình 3.13 Phản ứng tổng hợp SPTG 1-(2-(N-morpholino)ethyl)-2-methylindole.
Nhƣ đã trình bày ở phần tổng quan, quá trình tổng hợp pravadoline gồm có hai giai đoạn chính: (i) Giai đoạn thứ nhất là phản ứng giữa 2-methylindole với 1-(N- morpholino)-2-chloroethane hydrochloride với sự có mặt của một base nhƣ KOH hay NaOH để hình thành sản phẩm trung gian là 1-(2-(N-morpholino)ethyl)-2- methylindole, (ii) giai đoạn thứ hai là phản ứng acyl hóa theo Friedel-Crafts giữa SPTG với 4-methoxybenzoyl chloride để hình thành sản phẩm pravadoline. Giai đoạn thứ nhất đã đƣợc khảo sát trong luận văn của thạc sĩ Trần Đức Mỹ và sinh viên Tống Thu Phƣơng, trong đó, phản ứng đƣợc thực hiện trong chất lỏng ion [Bmim]PF6 với tỷ lệ mol 2-methylindole : 1-(N-morpholino)-2-chloroethane hydrochloride = 1.0 : 1.2, tỷ lệ mol 2-methylindole : KOH = 1.0 : 4.0 và tỷ lệ dung môi [Bmim]PF6 : 2-methylindole = 40.0: 1.0 trong thời gian 7 giờ ở nhiệt độ phòng.
Ở điều kiện phản ứng thích hợp này và dung môi trích ly sản phẩm ra khỏi chất lỏng ion là n-hexane, với quy mô phản ứng sử dụng 2 mmol tác chất 2-methylindole, hiệu suất tổng hợp SPTG đạt khoảng 70%.
Bảng 3.3 Kết quả hiệu suất tổng hợp SPTG.
Mẫu thí nghiệm (a) M31112 M1416 M1718 Khối lƣợng sản phẩm (g) 0.4737 0.4904 0.4929 Speak (SPTG) 17713120 17993149 17000429 Speak 18765498 19376540 18265901 Độ tinh khiết (b) (%) 94.39 92.86 93.07 Khối lƣợng sản phẩm thực tế (g) 0.4471 0.4554 0.4587 Khối lƣợng sản phẩm lý thuyết (g) 0.4888 Hiệu suất tổng hợp (%) 91.47 93.16 93.84
(a) Các thí nghiệm đƣợc thực hiện với 0.2677 g 2-methylindole (2 mmol), 1.128 g N-(2-chloroethyl)-morpholinium chloride (3 equiv.) và 1.088 g KOH (8 equiv.) sử dụng 22.8 g chất lỏng ion [Bmim]PF6 (20 equiv.) ở nhiệt độ phòng phản ứng trong 8 giờ. Dung môi trích ly là toluene.
(b) Độ tinh khiết đƣợc xác định bởi GC.
Dựa trên những kết quả có đƣợc, chúng tôi đã tiến hành khảo sát và thay đổi một số điều kiện để đạt hiệu suất tốt hơn trong giai đoạn 1. Cụ thể, lƣợng 1-(N- morpholino)-2-chloroethane hydrochloride và KOH tăng lên, với tỷ lệ mol so với 2- methylindole lần lƣợt là 3.0 : 1.0 và 8.0 : 1.0. Ngoài ra, dung môi trích ly đƣợc sử dụng là toluene thay vì n-hexane vì độ tan của sản phẩm trong toluene tốt hơn rất nhiều so với n-hexane. Sự thay đổi này dẫn đến một số bất lợi nhƣ bên cạnh phản ứng N-alkyl hóa để tạo SPTG nhƣ mong muốn, với dẫn xuất chloride và kiềm đƣợc sử dụng dƣ quá nhiều, phản ứng thế tạo alcohol trở nên đáng kể. Hơn nữa, dung môi
toluene có khả năng trích ly sản phẩm tốt đồng thời cũng hòa tan sản phẩm phụ dẫn đến độ tinh khiết giảm. Tuy nhiên, vấn đề này đã đƣợc khắc phục bằng cách trích ly pha hữu cơ thu đƣợc với nƣớc để tách loại sản phẩm phụ (tan trong nƣớc).
Kết quả ở Bảng 3.3 cho thấy độ tinh khiết đƣợc cải thiện rõ rệt và hiệu suất tăng lên rất nhiều so với quy trình đƣợc đề xuất trong nghiên cứu trƣớc. Với quy mô phản ứng sử dụng 2 mmol 2-methylindole, tỷ lệ mol 2-methylindole : 1-(N- morpholino)-2-chloroethane hydrochloride = 1.0 : 3:0, tỷ lệ mol 2-methylindole : KOH = 1.0 : 8.0 và tỷ lệ dung môi [Bmim]PF6 : 2-methylindole = 40.0 : 1.0 trong thời gian 8 giờ ở nhiệt độ phòng, dung môi trích ly là toluene, SPTG đƣợc tổng hợp với hiệu suất khoảng 92% và độ tinh khiết là 93%. Kết quả phân tích 1H-NMR và
13C-NMR xác nhận cấu trúc SPTG nhƣ mong muốn. Sau quá trình kết tinh lại, độ tinh khiết của sản phẩm có thể đạt trên 95% để phục vụ cho phản ứng hình thành pravadoline ở giai đoạn thứ hai.