Thuốc giãn phế quản

Theo các khuyến cáo trên thế giới, thuốc điều trị chính COPD là thuốc giãn phế quản. Chúng có tác dụng giảm đồng thời kháng lực đường thở và sự ứ khí phổi. Thuốc làm thay đổi trương lực cơ trơn đường dẫn khí và tăng FEV1 hoặc các trị số hô hấp khác. Chúng có thể được dùng khi có cơn khó thở

hoặc đều đặn hàng ngày để phòng ngừa hoặc làm giảm các triệu chứng ở bệnh nhân bùng phát bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính. Các thuốc giãn phế quản có thể được sử dụng đường toàn thân hoặc tại chỗ. Đường toàn thân (uống hoặc tiêm): thuốc sẽ được hấp thu vào toàn cơ thể rồi sau đó sẽ đến phế quản phát huy tác dụng. Ðường tại chỗ: thuốc được sử dụng bằng cách hít hay phun khí dung. Thuốc sẽ trực tiếp đi vào phế quản phát huy tác dụng. Hiện nay, các khuyến cáo cho thấy đường tại chỗ được khuyến khích sử dụng do an toàn hơn và ít tác dụng phụ hơn. Tuy nhiên, khi sử dụng thuốc đường hít, cách dùng thuốc và kỹ thuật hít rất quan trọng. Dạng khí dung ẩm không được khuyên dùng trong điều trị hàng ngày vì đắt tiền hơn và nguy cơ nhiễm trùng cao hơn nếu không bảo quản đúng.

Trong nghiên cứu, 5,88% bệnh nhân được điều trị chỉ dùng kích thích

β2- adrenergic. Tuy kích thích β2 dạng hít tác dụng ngắn thường là thuốc giãn phế quản được ưa dùng trong điều trị đợt kịch phát của COPD [7]. Trong đó, Ventolin là thuốc tác dụng ngắn, khởi phát tác dụng nhanh (trong vài phút) và thời gian tác dụng kéo dài 4-6 giờ, còn gọi là thuốc cấp cứu. Vì vậy, trong nghiên cứu chỉ có 8,82% bệnh nhân được sử dụng Ventolin để điều trị giãn phế quản.

Các bệnh nhân không có đáp ứng ngay lập tức với những thuốc đồng vận β2 dạng hít tác dụng ngắn nên phối hợp thêm anticholinergic mặc dù bằng chứng đề cập đến hiệu quả của sự kết hợp này vẫn còn bàn cãi. Ipratropium là

48

thuốc tác dụng ngắn, khởi phát tác dụng trong 5 đến 15 phút và thời gian tác dụng kéo dài 4-6 giờ. Đây không phải là các thuốc cấp cứu. Không nên dùng các thuốc này nếu bị dị ứng với đậu nành hoặc đậu phộng. Hiện nay, thuốc phối hợp kích thích thụ thể β2và kháng cholinergic tác dụng kéo dài là nền tảng trong điều trị COPD. Thuốc kết hợp kích thích thụ thể β2 và kháng cholinergic là Ipratropium 0,5mg và Salbutamol 2,5mg (CombiventR) được sử

dụng đến 88,24% trong mẫu nghiên cứu. Theo khuyến cáo điều trị, liều sử

dụng của loại thuốc kết hợp này dưới dạng khí dung là Salbutamol 2,5 – 5 mg 4 lần/ngày + Ipratropium bromid 250 -500 mcg 4 lần/ngày. Trong nghiên cứu, số BN được chỉ định liều 3 lần/ngày và 4 lần/ ngày chiếm tỷ lệ cao 70,21%. Liều chỉ định này là phù hợp với khuyến cáo. Đối với bệnh nhân trong đợt bùng phát COPD, bản thân đã có giảm nồng độ oxy trong máu, khi dùng các thuốc giãn phế quản nhóm xanhthine hoặc các nhóm adrenergic có thể gặp hiện tượng giảm độ bão hòa oxy trong máu nặng hơn. Điều này không xảy ra với các thuốc kháng cholinergic khí dung. Đây là lý do lựa chọn thuốc kháng cholinergic điều trị trong đợt bùng phát COPD. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy sử dụng phối hợp thuốc kết hợp kích thích thụ thể β2 và kháng cholinergic làm tăng tác dụng điều trị do chúng có tác dụng hiệp lực mà không làm tăng tác dụng phụ. Về mặt diễn tiến bệnh, COPD có đặc điểm với những đợt cấp mà tần suất và mức độ nặng phụ thuộc vào điều trị duy trì và kiểu hình của bệnh. Vì vậy trong chăm sóc điều trị bệnh COPD, một trong những mục tiêu thiết yếu là giảm tỷ lệ tử vong liên quan đến các đợt kịch phát này. Hiệu quả của sự phối hợp Ipratropium và Albuterol đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu do cải thiện được thể tích thở ra trong giây đầu tiên sau 12 tuần điều trị so với điều trịđơn độc [22]. Do các thuốc kích thích thụ thể β2 gây ra giãn cơ trơn phế quản qua việc làm tăng AMP vòng điều hòa bởi men Adenincyclase. Trong đường hô hấp các thụ thể β2 hiện diện với mức độ dày

49

dụng của acetylcholine trên các thụ thể M3. Chúng cũng giúp cho giãn các tế

bào cơ trơn phế quản do tác dụng của chúng trên thụ thể M2 qua việc làm giảm nồng độ AMPc của các thụ thể này. Trong bệnh lý COPD, sự kết hợp kích thích thụ thể β2và kháng cholinergic giúp cải thiện triệu chứng về sự tắc nghẽn phế quản như về lâm sàng (khó thở) và chức năng hô hấp (FEV1). Do các cơ trơn phế quản có đồng thời các thụ thể M2, M3 và β2 [18]. Các chất kích thích cholinergic làm giảm hiệu quả của các chất kích thích β2 [35]. Cơ

chế mà thụ thể M2 có tác dụng gây co thắt phế quản trên cơ trơn phế quản liên quan đến sự điều hòa âm tính sự giãn của các cơ trơn phế quản phụ thuộc vào AMP vòng. Cơ chế qua đó thụ thể M2 ức chế adenylatecyclase và các kênh phụ thuốc kali-canxi đã chứng minh [40].

Nhóm methylxanthine làm giãn cơ trơn đường dẫn khí và giúp cho cử động vòm hoành được tốt hơn. Các tác dụng phụ là: khó chịu vùng thượng vị, nhịp tim nhanh, rối loạn giấc ngủ và hiếu động quá mức ở trẻ em. Nồng độ

trong máu bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố (thuốc, thực phẩm, thuốc lá…) nên cần phải thử máu định kỳđể điều chỉnh liều thuốc cho phù hợp. Mặc dù được sử dụng rộng rãi, vai trò của methyxanthine trong điều trịđợt kịch phát COPD vẫn chưa thống nhất. Methylxanthine hiện đang được coi là tác nhân đường tĩnh mạch hàng thứ hai, được sử dụng khi có đáp ứng không đủ với thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn. Lợi ích có thể có về mặt chức năng phổi và lâm sàng thì vừa phải và không nhất quán, trong khi tác dụng phụ đáng kể. Do đó kết quả nghiên cứu cho thấy, không có bệnh nhân nào được chỉ định dùng đơn

độc methylxanthin trong điều trị.

Không có nghiên cứu lâm sàng nào đánh giá việc sử dụng thuốc giãn phế quản đường hít tác dụng dài (hoặc đồng vận β2 hoặc anticholinergic) có hoặc không có Methylxanthyl trong đợt kịch phát. Trong 34 bệnh nhân nghiên cứu, số bệnh nhân được điều trị kết hợp 3 nhóm thuốc giãn phế quản cũng

50

chiếm ít 11,77%; 5,88% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được điều trị bằng kích thích β-2- adrenergic và Methylxanthin.

4.2.2. Glucocorticosteroid

Glucocorticosteroid uống hoặc tĩnh mạch được đề nghị như là một điều trị thêm vào trong chế độ điều trị đợt kịch phát COPD tại bệnh viện. Trong nghiên cứu, 64,71% BN COPD được dùng với Corticoid dạng uống là Medexa 16 mg; Methyl prednisolon được dùng dạng tiêm với 3 biệt dược Lamtra 40mg, Methyl prednisolon 40 mg, Solumedrol 40mg với các tỷ lệ lần lượt là 2,94%; 26,47% và 52,94%, chỉ có 11,76% bệnh nhân được dùng Corticoid dạng hít định liều. Những nghiên cứu gần đây cũng không tìm thấy bằng chứng rằng việc điều trị dài hạn với liều cao Corticoid dạng hít làm giảm sự tiến triển của COPD thậm chí ngay cả khi dự phòng trước khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên. Corticoid dạng hít có thể làm giảm mức độ nặng của đợt cấp COPD nhưng đồng thời cũng phải tính đến các tác dụng phụ khi dùng dài ngày. Tuy nhiên, quá trình viêm trong COPD không dễ khống chế bằng Corticoid hít hoặc uống, thậm chí ở liều cao, bởi vì Corticoid làm kéo dài đời sống của bạch cầu trung tính từ đó không ngăn được quá trình viêm do tế bào này gây ra ở bệnh nhân COPD.

Liều chính xác được khuyến cáo vẫn chưa rõ, nhưng liều cao liên quan đến nguy cơ tăng tác dụng phụ. Liều 30 đến 40 mg prednisolone uống mỗi ngày trong 7 đến 10 ngày thì hiệu quả và an toàn. Điều trị kéo dài không làm tăng hiệu quả nhưng tăng tác dụng phụ (tăng đường huyết, teo cơ). Một thử

nghiệm ngẫu nhiên cho thấy cải thiện đáng kể trong thể tích thở ra gắng sức trong giây đầu tiên (FEV1) ở những bệnh nhân được điều trị corticoid. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để được điều trị bằng giả dược hoặc methylprednisolon 125 mg/ 4 lần mỗi ngày trong 3 ngày, tiếp theo là uống prednison trong 2 hoặc 8 tuần. Ở nhóm sử dụng steroid cho thấy có sự cải

51

thiện ban đầu so với nhóm dùng giả dược. Điều này cho thấy lợi ích ban đầu của việc điều trị bằng steroid. Những bệnh nhân được điều trị bằng steroid có thời gian điều trị tại bệnh viện ngắn hơn so với những người được điều trị

bằng giả dược. Lúc đầu khoảng thời gian theo dõi, ở nhóm bệnh nhân được

điều trị bằng steroid đã giảm tỷ lệ thất bại điều trị (tử vong, đặt nội khí quản, nhận trở lại, hoặc tăng cường điều trị dược lý). Có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm điều trị và nhóm giả dược sau 6 tháng. Không có sự khác biệt trong tỷ lệ tử vong giữa các nhóm trong nghiên cứu này, chỉ khác biệt lớn trong các tác dụng phụ của các nhóm điều trị là tỷ lệ cao hơn của tăng đường huyết và thời gian nằm viện lâu hơn cho các chỉ định khác ngoài COPD (đặc biệt là nhiễm trùng) trong các nhóm steroid. Nghiên cứu này cho thấy điều trị bằng steroid nhanh chóng cải thiện chức năng phổi và tránh thất bại điều trị. Nghiên cứu này cũng cho thấy các bệnh nhân được điều trị đợt cấp COPD bằng steroid trong 8 tuần có hiệu quả như được điều trị trong 2 tuần nhưng lại có tỷ lệ các tác dụng phụ cao hơn [46]. Một nghiên cứu khác đã chứng minh rằng 3 ngày điều trị cho đợt COPD với methylprednisolone 0,5 mg / kg mỗi 6 giờ là không hiệu quả như điều trị methylprednisolone cho một điều trị tổng cộng 10 ngày. Bệnh nhân trong nhóm điều trị 10 ngày đã có cải thiện đáng kể

trong các thử nghiệm chức năng phổi mục tiêu, cũng như cải thiện triệu chứng

đáng kể so với nhóm điều trị 3 ngày. Phương pháp điều trị steroid tối ưu kéo dài 10 đến 14 ngày [41]. Sử dụng mãn tính hoặc lâu dài steroid là không nên, bởi vì steroid có thể dẫn đến bệnh cơ và tổn thương liên quan đến chức năng của phổi, như cũng như nhiều tác dụng phụ khác. Tuy nhiên, những người đã phụ thuộc steroid, có thể yêu cầu một thời gian điều trị lâu hơn corticosteroid

để tránh tái phát trầm trọng hơn [39].

Về thời gian và liều lượng sử dụng, theo khuyến cáo điều trị, methylprednisolon được sử dụng trong 2 tuần với liều dùng đường tĩnh mạch 40mg/6giờ x 3 ngày, ngày thứ 4-15 dùng đường uống cụ thể như sau: từ ngày

52

thứ 4 đến ngày thứ 7 dùng 32mg/ngày, ngày thứ 8 đến ngày thứ 11 dùng 16mg/ngày và từ ngày thứ 12 đến ngày thứ 15 dùng 8mg/ngày. Trong mẫu nghiên cứu, Methylprednisolon dạng tiêm liều cao nhất là 80mg/ngày chỉ được chỉ định từ ngày thứ 3 đến ngày thứ 7. Thời gian 3 ngày đầu nhập viện BN được chỉ định chủ yếu dạng uống 16mg/ngày (58,83%) và dạng tiêm 40mg/ngày (35,29%) dạng uống 16mg 2 viên/ngày được dùng ít hơn (5,88%). Từ ngày thứ 8 trở đi dạng tiêm liều 80mg/ngày không được chỉ định. Về các liều lượng khác thì từ ngày thứ 8 đến ngày thứ 11, bệnh nhân được dùng chủ

yếu dạng viên 16mg ngày 1 viên (58,82%) và ngày 2 viên (26,47%), dạng tiêm 40mg/ngày được chỉ định ít hơn (14,71%). Từ ngày thứ 12 trở đi thì bệnh nhân không còn được chỉ định dạng tiêm mà chỉ sử dụng dạng uống 16mg với liều 1 viên chiếm tỷ lệ cao, liều 2 viên chiếm tỷ lệ thấp hơn lần lượt là 85,29% và 14,71%. Điều này được lý giải là do căn cứ tình trạng bệnh nhân lúc nhập viện, bệnh nhân được chỉ định dạng viên và tiêm liều thấp nhằm tránh tác dụng phụ và thử khả năng đáp ứng của bệnh nhân với thuốc. Tuy nhiên, tình trạng bệnh của một số bệnh nhân không được cải thiện đáng kể, không tiến triển hoặc bị nặng hơn do đó phần lớn bệnh nhân được chỉđịnh tiêm liều 80mg/ngày trong 4 ngày. Sau thời gian này tình trạng bệnh của bệnh nhân đã được cải thiện đáng kể vì vậy mà phần lớn bệnh nhân được chỉ định giảm liều xuống 40mg/ngày hoặc một số bệnh nhân có tình trạng bệnh nhẹ

hơn chuyển sang dùng dạng uống. Sau đó bệnh nhân được giảm liều dần xuống 16mg/ngày, một số ít bệnh nhân tiếp tục được chỉđịnh liều 32 mg/ngày là những bệnh nhân bị bệnh nặng hơn. Như vậy, có thể thấy việc sử dụng methylprednisolon tại Bệnh viện Giao thông vận tải Trung ương được chỉ định dựa trên tình trạng bệnh của từng bệnh nhân, liều dùng nằm trong giới hạn điều trị của khuyến cáo. Tuy nhiên, nên xem xét việc sử dụng methylprednisolon dạng tiêm liều cao trong thời gian đầu điều trị để rút ngắn

53

thời gian điều trị nhằm giảm tác dụng phụ và sớm cải thiện tình trạng bệnh của bệnh nhân.

4.2.3. Kháng sinh

Như trên đã đề cập tới, quá trình viêm trong COPD không dễ khống chế bằng Corticoid hít hoặc uống, thậm chí ở liều cao, bởi vì Corticoid làm kéo dài đời sống của bạch cầu trung tính từ đó không ngăn được quá trình viêm do tế bào này gây ra ở bệnh nhân COPD, vì vậy việc dùng phối hợp kháng sinh trong điều trị cũng cần được cân nhắc. Trong đợt cấp COPD, khoảng 50% đến 70% là do nhiễm trùng vi khuẩn. Các nguyên nhân khác bao gồm nhiễm virus và tiếp xúc với ô nhiễm không khí, khoảng một phần ba số

bệnh trở nặng không có nguyên nhân [45]. Nguyên nhân thường gặp nhất của

đợt cấp là nhiễm khuẩn hô hấp do các chủng vi khuẩn điển hình (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Enterobacteriacea hoặc Pseudomonas aeruginosa...). Các đợt cấp COPD thường có nguyên nhân nhiễm khuẩn do thông thường có tăng về số lượng và màu sắc của đờm. Tuy nhiên, cũng có trường hợp nhiễm virus, vì thế việc

điều trị bằng kháng sinh có thể không cần thiết. Một số nghiên cứu cho thấy việc sử dụng kháng sinh đem lại lợi ích không nhiều về hiệu quả và chức năng phổi. Mặc dù được sử dụng rộng rãi, các phương pháp xác định vi khuẩn trong đợt cấp COPD là cần thiết để tránh dùng kháng sinh không thích hợp. Những nghiên cứu đối chứng giả dược ngẫu nhiên về điều trị kháng sinh trong đợt kịch phát COPD cho thấy kháng sinh chỉ có lợi ích nhỏ trên chức năng phổi và một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên đã cung cấp bằng chứng cho thấy có lợi ích đáng kể của điều trị kháng sinh ở bệnh nhân COPD có cả 3 triệu chứng chính của COPD nặng lên : khó thở, tăng lượng đờm và đờm mủ. Kháng sinh cũng có thể có ích ở những bệnh nhân chỉ có hai trong ba triệu chứng này. Việc lựa chọn đúng kháng sinh trong điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là rất quan trọng, đặc biệt trước thực trạng lạm dụng

54

kháng sinh ở Việt Nam dẫn đến tình trạng vi khuẩn kháng thuốc tràn lan như

hiện nay. Hầu hết các khuyến cáo đều cho thấy, β-lactam/ β-lactamase và quinolone là những lựa chọn hàng đầu trong điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính do bội nhiễm. Nên dùng liều cao ciprofloxacin, levofloxacin hoặc các β-lactam có tác dụng tốt với Pseudomonas aeruginosa cho những trường hợp đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính có suy hô hấp hoặc các yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn này. Trong nghiên cứu, số lượng bệnh nhân có dấu hiệu nhiễm khuẩn chiếm tỉ lệ cao: sốt 41,18%, môi khô lưỡi bẩn 14,71%, 32,25% số bệnh nhân có bạch cầu > 10 x 109/l, 52,94% bệnh nhân có xuất hiện đờm mủ, một trong ba triệu chứng chính của đợt cấp COPD, có 20,59% bệnh nhân có cả 3 triệu chứng trên; 35,29% bệnh nhân có 2 triệu chứng và 20,59% bệnh nhân có 1 triệu chứng. Đây là cơ sở cho việc điều trị bằng kháng sinh. Tuy nhiên 100% các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đều được dùng kháng sinh trong phác đồ điều trị. Điều này chứng tỏ phác đồ phối hợp sử