Đặc điểm dựa vào cường độ thứ 2 dùng để hợp nhất khối ảnh là các thông tin tương hỗ. Thông tin tương hỗ là một khái niệm xuất phát từ lý thuyết thông tin liên lạc. Khái niệm thông tin tương hỗ dùng để xác định sự phụ thuộc trên số liệu thống kê hoặc sự chồng lấp thông tin giữa hai tập ảnh trong khi đo “Entropi” (đại lượng đặc trưng cho mức độ ổn định của các tổ chức). Studholme et al. đề nghị sử dụng Entropi liên kết làm không gian đặc điểm. Nếu hai ảnh trùng nhau, entropi liên kết được xác định bằng cách sử dụng hàm phân bố xác suất liên kết trong vùng trùng nhau. Khi giảm Entropi liên kết, các cấu trúc bên trong vùng trùng nhau này được hợp lại với nhau. Tuy nhiên, hiệu quả của hình thức này phụ thuộc vào vùng chồng lấp. Việc hợp nhất sai xuất phát từ nguyên nhân là vùng chồng lấn có Entropi liên kết thấp hơn so với phần chồng lấn được hợp nhất. Thông tin tương hỗ là những vùng thông tin không sử dụng trong entropi liên kết bao gồm những entropi tiềm ẩn trong hai ảnh. Để tăng lượng thông tin tương hỗ, những entropi tiềm ẩn này phải được gia tăng trong khi entropi liên kết được giảm xuống. Để làm được điều này, các cấu trúc tiếp tục được sắp xếp thông qua entropi liên kết tối thiểu trong khi duy trì vùng chồng lấn tối ưu.
Hợp nhất dựa vào hình thức cực đại lượng thông tin tương hỗ đã được độc lập đề xuất từ Maes et al. [11] và Well et al. [20]. Hai dự án này khác nhau ở khâu tính toán của hàm phân bố xác suất liên kết. Nhóm của Maes sử dụng phương pháp hộp cường độ để tạo ra một biểu đồ cường độ liên kết. Họ sử dụng phương pháp nội suy thể tích từng phần để cải thiện kết quả bằng phép nội suy tuyến tính bậc 3 và giải thuật vùng lân cận (nearest). Hệ thống có độ chính xác ở mức subvoxel và rất mạnh về tính năng. Nhóm của Well sử dụng hình thức tính toán mật độ cửa sổ Parzen để tạo ra một hàm định lượng entropi liên kết. Thevanaz et al. [17] đề xuất điều chỉnh cửa sổ Parzen theo từng mức của
lược đồ tối ưu dạng tháp trong phép biến đổi affine của họ. Gần đây, họ đã thực nghiệm sử dụng những cửa sổ Parzen khác nhau trong giải thuật tối ưu của Marquardt-Levenberg [16]. Studholme et al. [15] cũng thực nghiệm sử dụng phép đo MI để tạo ra một hàm biến đổi affine thay cho một hàm biến đổi thô. Kết quả là độ chính xác của phép hợp nhất đã được cải thiện không phụ thuộc vào độ mạnh yếu của hệ thống dù cho thời gian của tiến trình có gia tăng. Họ cũng đề nghị bổ sung vào giải thuật MI một khâu đánh dấu vùng nhằm làm bật lên giải pháp tối ưu [32]. Hill et al. sử dụng MI để chỉnh sai số tỉ lệ với 9 bậc tự do. Meyer et al. [13] ứng dụng thuật toán MI trên nhiều tập ảnh của nhiều mô hình máy bao gồm ảnh PET-MR thô không hoàn chỉnh của não, ảnh PET-CT tuyến ức và ảnh SPECT-CT bụng. Tác dụng của ảnh ảo giúp tạo ra được cấp độ chính xác subvoxel và các tập dữ liệu không hoàn thỉnh cũng được thể nghiệm tốt. Bảng so sánh giữa 5 phương pháp khác nhau để đo tương đồng cường độ do Studholme et al. [21] trình bày đã cho thấy rằng phép đo thông tin tương hổ là công cụ mạnh nhất.