Hợp nhất các trục nguyên lý dựa trên giả thuyết là xem một khối não là một vật thể rắn. Theo cơ học cổ điển, nếu hai vật thể rắn có cùng hình dạng và chỉ khác nhau do xoay và dịch chuyển, chúng có thể được đưa lại hợp nhất với nhau bằng cách sắp xếp lại các trục chính của chúng. Theo đó, các khối não có thể được hợp nhất với nhau theo 2 bước : trước tiên là dịch chuyển tâm của một khối vào ngay tâm của khối kia, sau đó tiến hành xoay trục chính xung quanh khối tâm đến lúc các khối não chồng lấp nhau. Các khối não cũng có thể được kết hợp theo hình thức sắp xếp các trục chính lấy từ các bề mặt hoặc từ các khối thể tích trên dữ liệu ảnh. Rusinek et al. đã ước lượng độ chính xác của kỹ thuật sử dụng cả dữ liệu bề mặt và dữ liệu thể tích toàn phần trong hợp nhất dữ liệu MR lên dữ liệu PET mô phỏng. Những hình thức hợp nhất dựa vào dữ liệu khối mang lại độ chính xác cao hơn những hình thức hợp nhất sử dụng dữ liệu trên bề mặt. Nguyên nhân là khi sử dụng một tập dữ liệu lớn hơn của một khối thể tích, thì những ảnh hưởng của nhiễu và các dữ liệu không mong muốn được giảm xuống. Kỹ thuật hợp nhất trục được áp dụng để kết hợp PET-PET, MR-CT, CT-PET, MR-MR, và MR-PET.
Ưu điểm chính của phương pháp này là nhanh và đơn giản. Khi thực nghiệm phương pháp trục chính, Alpert et al. đã nhận xét rằng kỹ thuật này đơn giản ở chỗ nó chỉ đòi hỏi việc tính toán phân tích của moment và đảo ma trận hơn là phải thao tác lập đi lập lại của các phương thức khác. Sai số hợp nhất khi dựa trên thể tích chỉ ở mức dưới mm. Moshfeghi et al. đã thực nghiệm hợp nhất dựa trên bề mặt và nhận thấy quá trình tính
toán các thông số biến dạng chỉ dưới 1 giây với sai số chỉ trên dưới 1.5 mm trong hợp nhất MR-CT.
Về phương diện toán học, tiến trình này có thể hướng tới thực hiện tốt ở cấp độ hoàn toàn tự động cho ra những dữ liệu giúp tiền xử lý các khối thể tích để loại bỏ những thông tin thừa có thể gây sai lệch cho các trục. Khảo sát của Rusinek về kỹ thuật này cũng đã chứng tỏ rằng độ chính xác sẽ tỉ lệ nghịch với sai lệch về góc độ. Ngoài ra, Maurer cũng đã tiến hành nghiên cứu và được Rusinek đúc kết lại rằng độ tin cậy của phương pháp trên các dữ liệu liên quan đến không gian lại rất nhạy với các biến dạng trong dữ liệu thu từ bệnh nhân (kết quả của quá trình phát triển khối u, cắt bỏ khối u, …). Tuy nhiên, ngoài những thiếu sót trên, vấn đề đáng quan tâm nhất là phương pháp này không có khả năng tương thích với những khối thể tích không nguyên vẹn trong một lớp cắt. Trong nhiều trường hợp, các lớp cắt ảnh PET không thể hiện một khối não hoàn chỉnh bởi vì thị trường bị giới hạn ở một trục nào đó. Khi đó, phương pháp trục chính không thể cho ra những kết quả chính xác vì giả thuyết về những cấu trúc tương đồng đã không còn được bảo đảm. Nghiên cứu về vấn đề này, Arata et al. và Dhawan et al. đã giới thiệu một phương thức biến đổi lặp, thô cho kỹ thuật này giúp giảm dần thị trường chứa dữ liệu ảnh sử dụng để tính toán biến dạng. Thử nghiệm trong hợp nhất MR-PET cho thấy hình thức này cho ra độ chính xác tốt, nhưng thời gian hợp nhất lại gia tăng đáng kể. Thêm vào đó, các tác giả lưu ý rằng chỉ với hình thức biến đổi lặp, kỹ thuật này mới đảm bảo nhạy với các lớp cắt bỏ sót ở phần đáy của bộ não.